肿瘤节律化疗研究进展

肿瘤节律化疗研究进展郑州大学第一附属医院李醒亚最大耐受剂量（MTD）最大耐受剂量（MTD），原则是用尽大剂量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细胞，避免其毒性危及患者生命。每两个周期间有2~3周的间歇以供机体恢复。MTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨髓抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。节律化疗的提出小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长的间歇期，称为“节律化疗”(MetronomicCT)。优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果，并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。一些大剂量化疗合并自体骨髓干细胞移植并未能象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗一种全新的观点：“频率越高越好”及“剂量越小越好”。“剂量密度”化疗“剂量密度”（dose-dense）化疗:每2周一种或多种药物化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的Ⅲ期临床试验中显示出良好效果，用药总量与MTD基本相当。节律化疗可以看作是“剂量密度”化疗的另一种方式--单次小剂量的“剂量密度”化疗。那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？每周一次应用紫杉醇类、CPT-11等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态，疗效略优于每3周一次。节律化疗不需要生长因子支持，抗癌效果（至少在延长生存期方面）比传统的MTD方案要好得多。化疗药物和分子靶向药物口服表1最大耐受剂量与节律化疗比较最大耐受剂量化疗节律化疗治疗靶点增殖的肿瘤细胞肿瘤血管活化的内皮细胞抗癌效果易发生耐药MTD耐药者仍有效用药住院，短期门诊，长期累积给药剂量大大大减少延长生存期一般好的多医疗费用高，极高较低毒副反应严重很轻止呕、注射集落刺激因子常规使用很少需要，无促进CPEs之虞与抗血管生成、分子靶向药物或瘤苗合用优势未能得以显现提高疗效节律化疗的抗血管生成效应一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的，但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分（特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗药物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用，近年来才引起人们注意。肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时间为5天左右，而正常组织内皮细胞1,000天（3～4年）。内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的10～10,000倍，每次化疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而发挥抗肿瘤作用。血管靶向治疗的优势在于与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势：血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有部分弥散到血管外的瘤细胞；细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到1:100（正常组织1:1～2），通过破坏血供去抑制肿瘤可做到事半功倍；内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变；血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤都有效。血管生成拟态CD31-Cy3免疫组化，×200节律化疗阻断受损管内皮的修复节律化疗作用机制的设想模式图间接作用直接作用节律化疗持续抑制内皮前体细胞动员抑制肿瘤血管活化内皮细胞生长和/或促其凋亡↑血管反应素1抑制肿瘤新生血管CD36阳性内皮细胞生长和/或促其凋亡持续抑制内皮前体细胞动员TumorAngiogenesisbyVascularSprouting1Ang-2Ang-22346875VEGFVEGFsVeikkolaT,etal.SeminCancerBiol.2001;20:1223-1231.Normalizationhypothesis.a|Thenormalvasculatureismaintainedbypro-andanti-angiogenicsignals.b|However,intumours,excessiveamountsofpro-angiogenicfactors,suchasvascularendothelialgrowthfactor(VEGF)areproducedthatresultinadisruptedandchaoticvasculature.c|InhibitingVEGFseemstonormalizethevasculatureandenableabetterbloodsupplytobetransientlyestablished,producingawindowwheretheaccessandefficacyofchemotherapeuticdrugswillbeincreased.d|However,thiswindowoftencloses,possiblyasaresultofover-inhibitionofVEGFresultinginreducedbloodsupplyandaccessbychemotherapeuticdrugs.Alternatively,otherangiogenicgrowthfactorsaresecretedandresultinabnormalgrowthofthevasculatureandresistancetoVEGF-basedtherapies.Hypothesisusedtoexplainhowanti-angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics:(a)Anti-angiogenicdrugsmightinduceanormalizationofotherwisedeficientcancervessels,provokingabetterdeliveryofchemotherapeutics.PartoftheremodelingprocesswouldlikelycauseasheddingofapoptoticCECsandpotentiallyofothervessel-relatedcells.Hypothesisusedtoexplainhowanti-angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics:(b)Anti-angiogenicdrugsmightreducevessel-driventumorrepopulationduringfreebreakperiodsofchemotherapy.Hypothesisusedtoexplainhowanti-angiogenicdrugsmaystopcancergrowthandsynergizewithchemotherapeutics:(c)Anti-angiogenicdrugsmighttargetproliferatingtumor-relatedECsandBM-derivedCEPs注意：EPO，G-CSF、、、Epo和G-CSF可促进骨髓前体细胞动员进入外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细胞，但同时也加速CEPs的动员，CEPs反过来又刺激血管生成，导致肿瘤生长。这一点可以解释为什么在一些临床试验中标准化疗后应用Epo的病人反而有更坏的结果，特别是在生存期方面。节律化疗的其他抗肿瘤作用肿瘤血管密度节律化疗对照组化疗的对肿瘤细胞的直接杀伤作用化疗的对肿瘤间质的破坏间接发挥抗肿瘤作用多种器官和组织中有较高比例的的骨髓来源细胞浸润的炎症细胞巨噬细胞T细胞：B细胞对照组,400×

CTX节律组,400×

各组小鼠Lewis肺癌组织CXCR4的表达对照组CTX节律组瘤组织MMP-9表达（SP，400×）

节律化疗抗肿瘤转移作用转移是恶性肿瘤有别下良性疾病的重要特征之一，也是治疗失败的主要原因和目前肿瘤治疗所面临的重大挑战。近来在我们的实验中发现，使用一定强度的节律化疗在适当的时机可以明显阻断小鼠肿瘤的远处转移，但不能控制原发灶肿瘤的生长。对探索肿瘤转移的机制也将会提供有价值的观察和干预的方法。节律化疗的临床应用儿童恶性肿瘤的长期维持化疗急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂量的MTX及每天一次6-巯嘌呤持续3年以上。神经母细胞瘤等病人，每天一次给予CTX联合每周一次长春花碱类（如VCR或VLB）有效，每周一次给予长春花碱类药物在Wilms瘤及横纹肌肉瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤维瘤病也可能被低剂量的VLB和MTX所控制。节律化疗的临床试验节律化疗临床试验举例（1）64名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚期乳腺癌，每天一次低剂量CTX口服，每周两次MTX口服，RR32%，2例CR，10例PR，12例病SD长达6个月以上49。没有出现严重毒副反应。（ColleoniM，2002）32例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。每天口服CTX50mg/d，地塞米松（报道有一定的抗血管生成作用）1mg/d。68%病人血清PSA水平下降50%以上，小于50%的占6%，26%的人SD。（GlodeLM，2003）。节律化疗临床试验举例（2）114例老年乳腺癌，T2-4N0-1，试验组CTX50mg/d+来曲唑2.5mg/d共6个月；对照组：来曲唑。试验组OR87.7%，对照组OR71.9%。（BottniAD，2006）复发性难治性NHL，口服CTX50mg/d,塞莱昔布400mgbid，37%CR+PR,22%SD。（Buckstein，R2006）节律化疗临床试验举例（3）45例曾经化疗过的进展期或复发性结肠癌，S-180mg/m(2)/d，每连续口服5天休2天，CPT-1160mg/㎡d1,8,15，每28天重复的节律化疗。1例CR，21例PR，RR48.9%(95%CI,33.7%-64.2%)，中位PFS为7.6个月，3级以上毒性4.4%-8.9%。作者认为生存期与传统化疗相当，并且更为安全。（Y.Ogata,2008）75例曾接受过≥2个方案化疗的淋巴瘤，每天强的松20mg，CTX50mg，VP-1650mg和丙卡巴肼50mg。根据患者耐受情况，或隔天用药或间段用药（如每周用药5天）。总有效率69%，其中CR36%，PR33%。中位治疗时间17个月。患者对化疗耐受良好。组织学为惰性的淋巴瘤要比侵袭性的疗效好。22个被反复化疗过的复发的套细胞淋巴瘤，CR46%，PR36%。（ColemanM,2008）节律化疗临床试验举例（4）未来的方向节律化疗不仅是用药方式上的改变，也是肿瘤治疗策略的转变和药物治疗靶点的重新认定。化疗除了能直接杀伤肿瘤细胞外，也具有对抗肿瘤新生血管、控制肿瘤转移等方面的作用，特别是低剂量、高频度的节律化疗，因能持续抑制肿瘤血管内皮而实现更好地发挥化疗的抗血管作用。充分发挥化疗对肿瘤及其新生血管的双重靶向作用，将有效地提高其治疗的潜能。挑战一：最佳剂量和最佳给药程序要充分发挥其节律化疗治疗的潜能，最关键的问题时确定化疗药物的最佳剂量和最佳给药程序。许多分子靶向药物没有剂量限制性毒性，治疗的价值主要体现在生存的延长而不在瘤体的退缩，希望能通过检测分子或功能性标记物来指导剂量调整和疗效的评价。节律化疗也是如此，可通过监测血清或血浆中循环TSP1、CEPs或循环内皮细胞（CECs）水平的变化评价疗效并指导治疗，并有助于确定药物的最适剂量。挑战二：迟发毒性反应其他有待解决的问题进一步明确哪些药物更适合于节律化疗，怎样联合或序贯应用以及长期应用时出现耐药的机制。确定哪些肿瘤最适合这种治疗。已有证据表明，乳腺癌和中枢神经系统