作用于血液与造血系统的药物（药理学课件）

抗凝血药、抗血小板药及纤维蛋白溶解药强化敬佑生命、救死扶伤的意识，实现基础与临床有机融合，初步形成临床思维。掌握肝素、华法林的药理作用、作用特点、临床应用及不良反应，了解其他抗血栓药的临床应用。能够与患者及家属进行有效沟通，为基层血栓栓塞性疾病患者进行用药指导和健康宣教。学习目标010203目录抗凝血药抗血小板药纤维蛋白溶解药王某，女，54岁。反复心前区闷痛3年余，近期加重，伴气促、冷汗。2小时前无明显诱因出现乏力、胸闷、胸痛、气急、冷汗，伴恶心、呕吐。体检：脉搏92次/min，呼吸24次/min，心音低钝。辅助检查：Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高，宽而深的Q波，T波倒置；WBC计数6.2×109/L，N70%；ESR25mm/h，CK-MB及AST升高。诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性下壁心肌梗死、心功能Ⅳ级。治疗：尿激酶100万～150万IU静脉滴注溶栓，肠溶阿司匹林片300mg口服，溶栓后配合依诺肝素40mg皮下注射1次/12小时。三个问题321尿激酶、阿司匹林和依诺肝素分别属于哪一类药物？依诺肝素与普通肝素有何区别？为何尿激酶可以溶栓，使用时应注意什么？尿激酶、阿司匹林和依诺肝素分别属于哪一类药物？1血栓栓塞性疾病血栓致脑中风深静脉血栓致下肢浅静脉曲张临床常用于血栓栓塞性疾病的药物抗凝血药：肝素、低分子量肝素、华法林等；抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定等；纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿替普酶、组织型纤溶酶原激活剂等。依诺肝素与普通肝素有何区别？2一、抗凝血药抗凝血药的生理学基础常用抗凝血药：

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肝素及LWMH

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香豆素类抗凝药

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其他：枸橼酸钠、硫酸皮肤素组织损伤抗凝血酶Ⅲ蛋白C系统TFPI组织损伤（一）肝素（heparin）来源：猪、牛、羊肠粘膜或肝、肺中提取。特点：带大量负电荷、呈强酸性，制剂分子量平均12kDa。存在部位：广泛存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。肝素分子结构示意图体内过程口服不吸收，肌注局部刺激，静脉给药10min起效。不能透过胸、腹膜和胎盘，不渗入乳汁。主要在肝脏代谢，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少以原形随尿排出。生物t1/2随给药剂量而异，个体差异较大，肝肾功能不全者显著延长。

药理作用及作用机制体内外强大的抗凝作用

1.与ATⅢ结合，增强ATⅢ与凝血因子的亲和力；

2.高浓度与HCⅡ结合，加强其抗凝活性；

3.促进血管内皮细胞释放t-PA、TFPI。其他作用：降血脂作用、抗血小板聚集、抗炎、抑制血管内膜增生等。肝素AT-Ⅲ+肝素-ATⅢ-Ⅱa/Xa复合物+Ⅱa或Xa灭活IIa和Xa（也用同样机制灭活IXa,XIa,XIIa,激肽释放酶等）肝素AT-Ⅲ防治血栓栓塞性疾病：心肌梗死、脑梗死、及外周静脉术后血栓形成等。用于弥散性血管内凝血（DIC）早期。体外抗凝：心导管检查、心血管手术、体外循环及血液透析等。临床应用弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation

，DIC）

激活凝血系统自发性出血：监测APTT，静注硫酸鱼精蛋白（1mg中和100U肝素）。短暂性血小板减少症：多发生在用药7-10d。其他：过敏反应、骨质疏松和骨折，孕妇致早产和死胎。禁忌症：出血倾向、严重高血压及肝肾疾病、细菌性心内膜炎、肝素过敏及孕妇等禁用。不良反应及禁忌症分子量低于6.5kDa，普通肝素分离或降解后分离而来，如依诺肝素(enoxaparin)、弗希肝素等。优点：1.选择性拮抗凝血因子Ⅹ的活性，出血危险减少，t1/2长；2.分子量小，较少

引起PF4释放，不易引起血小板

减少。

【附】低分子量肝素

（lowmolecularweightheparin,LMWH）依诺肝素即维生素K拮抗药，又称口服抗凝药。常用药物：华法林（warfarin）、双香豆素（dicoumarol）、醋硝香豆素（acen-coumarol）等。（二）香豆素类（coumarins）

体内过程

双香豆素口服吸收慢且不规则，华法林吸收快而完全，血浆蛋白结合率99%，经肝药酶羟基化失活、随尿排出。醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。

药理作用和作用机制药理作用：体内抗凝。

特点：缓慢而持久，体外无效。作用机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性。*注：对已经合成的上述凝血因子无效，只能待其耗竭后才能发挥作用，所以12-24h才能起效，1-3d作用达高峰，停药后作用尚可维持3-4d。

临床应用

1.防治血栓栓塞性疾病。

2.预防术后静脉血栓形成。

*注：①此类药物作用缓慢，剂量不易控制，一般先与肝素合用，1-3d后再停用肝素。

②此类药物无体外抗凝活性，不能用于心血管手术、血液透析等。不良反应：

1.自发性出血：用药期间应检测凝血酶原时间（PT），出血后立即停药并给予维生素K

10mg静脉注射或输注新鲜血液。

2.其他：华法林诱导的皮肤坏死（用药后2-7d）；胆汁淤积性肝损害；致畸胎。禁忌症：同肝素。

不良反应及禁忌症（三）其他抗凝血药体外抗凝药：枸橼酸钠（sodiumcitrate），可与血浆中的Ca2+形成络合物，使血液不易凝固。仅用于体外血液保存。主要依赖肝素辅因子Ⅱ（HCⅡ）的抗凝药：硫酸皮肤素（dermatansulfate），刺激HCⅡ通路灭活凝血酶，临床适用于血栓性疾病的治疗。

*请思考：

肝素和华法林的作用有何共同点和不同点？附表：肝素与香豆素类药物作用的比较肝素华法林作用部位体内外体内作用效果静脉给药，迅速而强大口服，缓慢而持久抗凝机制与ATⅢ结合，增强ATⅢ与凝血酶的亲和力，灭活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa等竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性抗凝半衰期与剂量有关（零级）与剂量无关（一级）临床应用防治血栓栓塞性疾病；DIC早期；体外抗凝防治血栓栓塞性疾病出血的解救硫酸鱼精蛋白新鲜血液或维生素K药物分类：抑制血小板代谢的药物阻碍ADP介导的血小板活化的药物凝血酶抑制药GPⅡb/Ⅲa受体阻断药*作用：抑制血小板粘附、聚集和释放等，用于防治血栓栓塞性疾病等。二、抗血小板药

1.环氧化酶抑制药：阿司匹林（aspirin）

2.TXA2合成酶及TXA2受体阻断药:利多格雷（ridogrel）

3.磷酸二酯酶抑制药:双嘧达莫（dipyridamde，潘生丁）

4.前列腺素类药物：依前列醇（PGI2，epopprostanol）*注：双嘧达莫可以引起“冠脉窃流”，冠心病患者慎用（一）抑制血小板代谢的药物（二）阻碍ADP介导血小板活化的药物噻氯匹定（ticlopidine）：

抑制ADP诱导的α-颗粒分泌及血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物与纤溶酶原结合位点的暴露,提高血小板内腺苷酸环化酶活性。氯吡格雷（dopidogrel）:作用同噻氯匹定，不良反应轻。应用：预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病复发，疗效优于阿司匹林。（三）凝血酶抑制药阿加曲班（argatroban）水蛭素（hirudin）和基因重组水蛭素（lepirudin）

作用机制：抑制凝血酶的水解，阻碍纤维蛋白原转化成纤维蛋白，抑制凝血酶诱导的血小板聚集。（四）血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药ADP、凝血酶和TXA2都通过暴露GPⅡb/Ⅲa受体致血小板粘附与聚集。阿昔单抗（abciximab,阿伯西马）：是较早的GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体，抑制血小板作用明显，对血栓形成、血管再闭塞有明显的治疗作用。此类药物还有拉米非班、替罗非班等。为何尿激酶可以溶栓，使用时应注意什么？3

作用机制：促纤溶酶原转变为纤溶酶，降解纤维蛋白和纤维蛋白原，又称溶栓药。常用药物：第一代：尿激酶（UK，urokinase）、链激酶等第二代：组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、阿尼普酶（APSCA）、西替普酶等第三代：雷特普酶（reteplase）、重组葡激酶等三、纤维蛋白溶解药链激酶（streptokinase

）天然第一代溶栓药，β溶血性链球菌培养液中提取。与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶→迅速水解血栓中纤维蛋白→血栓溶解临床应用：主要用于治疗血栓栓塞性疾病，需要在血栓形成6h内应用。不良反应：出血（用氨甲苯酸对抗）、过敏反应。尿激酶(urokinase)是人尿或肾细胞组织培养液中提取的第一代天然溶栓药。药理作用和应用同链激酶。无抗原性，不引起过敏反应，

出血较链激酶轻。游离状态的t-PA与纤溶酶原亲和力低，只有在t-PA与纤溶酶原、纤维蛋白三者形成复合体后才能有效使纤溶酶原裂解为纤溶酶，故较少引起出血倾向。不引起过敏反应，溶栓速度快，是目前较理想的溶栓药。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）用基因重组技术改良天然溶栓药的结构，多为t-PA的突变体。提高溶栓疗效，延长t1/2，减少剂量和不良反应。雷特普酶（reteplase，瑞替普酶）：1996年由德国保灵曼公司研制，溶栓疗效高（血栓溶解快，防止血栓再形成，提高血流量），耐受性好，成本低，给药方法简单，不需按体重调整。用于急性心梗，常见不良反应为出血。其他：重组葡激酶（SAK）、兰诺普酶（n-PA）等。第三代溶栓药肝素的主要抗凝机制及临床应用有哪些？过量后如何处理？简述香豆素类的抗凝机制、临床应用及过量的处理。总结与思考促凝血药强化敬佑生命、救死扶伤的意识，实现基础与临床有机融合，初步形成临床思维。掌握维生素K的药理作用和临床应用，了解其他促凝血药的临床应用。能够与患者及家属进行有效沟通，为基层出血性疾病患者进行用药指导和健康宣教。学习目标01040203目录促凝血物质生成药抗纤维蛋白溶解药增强血小板功能药作用于血管的抗凝血药维生素K(vitaminK)基本特点：基本结构为甲萘醌，K1和K2为脂溶性，K3和K4水溶性高。来源：K1来自绿叶植物或谷物，K2来自肠道细菌的合成，K3和K4由人工合成。一、促凝血物质生成药药理作用：作为γ-羧化酶的辅酶，参与肝合成并激活因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促进血液凝固。

临床应用：

1.维生素K缺乏引起的出血：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产或新生儿及长期用广谱抗生素等引起的出血。

2.凝血酶原过低导致的出血：如长期用香豆素类、水杨酸类药物。

3.其他：K1、K3肌肉注射可缓解胆绞痛；大剂量用于抗凝血药类灭鼠药中毒抢救。不良反应：

1.口服引起胃肠道反应；

2.大剂量致新生儿及早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸；

3.G-6-PD缺乏者可诱发急性溶血性贫血；

4.维生素K1注射过快可引起面部潮红、呼吸困难、虚脱等。氨甲苯酸（PAMBA，对羧基苄胺）竞争性抑制纤溶酶原激活因子，抑制纤溶酶原结合转化为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解。用于治疗纤溶系统亢进引起的各种出血（如外伤或术后出血等）。二、抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸（AMCHA，凝血酸）作用与临床应用同氨甲苯酸，但效果和不良反应都较强。凝血酶（thrombin）猪、牛血中提取，使纤溶酶原转变为纤维蛋白而发挥止血作用，用于结扎止血困难小血管及实质脏器出血等。酚磺乙胺（etamsylate，止血敏）能增强血小板粘附和聚集性，促进释放凝血活性物质，缩短凝血时间。作用迅速，维持时间长，毒性低。适用于手术前后出血过多、各种内脏出血和皮肤出血、血小板减少性紫癜及过敏性紫癜等。三、增强血小板功能药垂体后叶素（pituitrin）由加压素和缩宫素组成。加压素可以促进小血管收缩，起到止血作用。适用于肺咯血及门脉高压引起的上消化道出血。静脉注射过快可引起面色苍白、血压升高、心悸等。四、作用于血管的促凝血药抗贫血药、促白细胞生成药与血容量扩充药强化敬佑生命、救死扶伤的意识，实现基础与临床有机融合，初步形成临床思维。熟悉抗贫血药的药理作用和临床应用，了解促白细胞生成药、血容量扩充药的临床应用。能够与患者及家属进行有效沟通，为基层贫血病患者进行用药指导和健康宣教。学习目标010203目录抗贫血药促白细胞生成药血容量扩充药一、抗贫血药贫血病缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血溶血性贫血再生障碍性性贫血（一）铁制剂铁元素生理作用：铁（iron）是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素系统、电子传递链、过氧化物酶及过氧化氢酶的重要组成部分，缺乏时可导致贫血。体内铁来源：①食物：动物肉，血，肝脏，木耳，紫菜，香菇；②内源性铁：来自衰老和破坏的红细胞内铁的再利用。（素食者易发生贫血。）体内过程：药理作用：是合成红细胞血红蛋白必不可少的物质，在有核红细胞线粒体内，与原卟啉结合为血红素、再与珠蛋白结生成血红蛋白。常用药物：硫酸亚铁（ferrorssulfate）、富马酸亚铁（ferrousfumarate）等。常用铁制剂特点：硫酸亚铁和富马酸亚铁吸收良好，胃肠刺激小，铁利用率高；枸橼酸铁铵为三价铁，吸收差，但作用温和，易溶于水，可制成糖浆；右旋糖酐铁供注射应用，毒性较大，仅限于少数贫血又不能口服铁剂的患者。临床应用：治疗缺铁性贫血，其中包括

1.慢性失血：月经过多、钩虫病、消化性溃疡、子宫肌瘤等；

2.铁需求或供给不足：营养不良、妊娠及哺乳期妇女、儿童发育期等。

3.铁吸收障碍：萎缩性胃炎、慢性腹泻等。

*注：治疗缺铁性贫血，一般4-5d改善症状，7-10d网织红细胞达到高峰，4-10w血红蛋白恢复正常。不良反应：胃肠道刺激、与肠道硫化氢结合致便秘、过量时急性中毒【用碳酸盐或磷酸盐洗胃后，用解毒剂去铁胺(deferoxamine)解救】。（二）叶酸（folicacid）

叶酸来源：水溶性B族维生素，广泛存在于动植物食品中，绿色蔬菜中含量最多，但食物烹调后可损失50%以上。动物细胞自身不能合成叶酸，只能从食物中摄取（每日需50ug～100ug）。食物或药物中的叶酸叶酸药理作用示意图

药理作用：临床应用：各种巨幼红细胞贫血，包括1.营养性巨幼红细胞贫血：营养不良、婴儿期、妊娠期对叶酸需要增加所致（与维生素B12合用效果更好）。2.药物性巨幼红细胞贫血：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等抑制叶酸代谢的药物所致（用亚叶酸钙治疗）。3.其他：恶性贫血辅助治疗；孕期补充预防胎儿神经管缺陷。（三）维生素B12（vitaminB12

）含钴的维生素，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。人体本身不能合成，完全依赖于从食物摄取。代谢特点：必须与胃黏膜细胞分泌的“内因子”（缺乏可引起恶性贫血）结合才能吸收。药理作用：参与体内多种代谢过程，是细胞发育成熟和维持神经髓鞘完整性的必需物质。临床应用：

1.治疗恶性贫血和巨幼红细胞性贫血。

（注：治疗恶性贫血时叶酸必须与之合用）

2.用于神经系统疾病