表观遗传学完整版本

表观遗传学

（

Epigenetics

）1.现象的出现1930年，著名的果蝇遗传学家H.J.Muller描述了“位置效应花斑”（positioneffectvariegation,PEV）所有染色质剂量正常，只是排列异常，表型大不相同H.J.Muller2.概念演化1939，Waddington在对基因型决定表型过程中的偶然性机制研究中最先使用了这一名词表观遗传现象：非DNA突变引起的可继承的表型变化原则：开关型和可继承定义：不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，DNA序列不变的前提下，全基因组的基因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因表达调控（DNA甲基化，组蛋白修饰、干扰RNA等)3.研究对象研究与经典孟德尔定律不相符的许多遗传现象过程中逐步发展起来的研究的一个重要问题：等位基因的选择性调控“人绝不仅仅是基因的简单累加”“你可以继承DNA序列之外的一些东西，这正是现在遗传学中让我们激动的地方”4.表观遗传学的界定表观遗传学的共同线索：DNA不是“裸露的”DNA与组蛋白构成一个动态的多聚体—染色质通过调整染色质的状态来实现基因转录调节某一个体不变的DNA序列染色质的总体构成，会随着细胞类型的不同而变化，以及对其收到的内外界信号发生反应染色质的变化可随细胞类型的变化而不同，也可对外界信号发生反应outline第一章：染色质修饰及其作用机理第二章：染色体重塑与组蛋白变体第三章：DNA甲基化第四章：RNA干扰和异染色质组装第五章：哺乳动物基因组印记第六章：哺乳动物X染色体失活第七章：表观遗传学和人类疾病第一章：染色质修饰及其作用机理1.核小体和染色质高级结构染色质：DNA+组蛋白组蛋白（Histone）：小分子强碱性蛋白。由球状结构域和可变的（相对无结构域的）从核小体表面伸出的“组蛋白尾部”组成，组蛋白序列相当保守核小体（Nucleosome）：染色质重复单位，由核心组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）组成的一个蛋白八聚体和一段147bp包绕在外周的DNA组成核小体结构（左）核小体模型（右）组蛋白核心八聚体被DNA盘绕结构图2.组蛋白翻译后修饰（HPTM）分类：（1）小分子化学集团修饰：乙酰化，磷酸化和甲

基化；（2）肽类修饰：泛素化和sumo化模型1：染色质结构改变模型1提出染色质结构的改变是由组蛋白乙酰化或磷酸化等顺式共价修饰所介导模型2描述了某种组蛋白翻译后修饰对一个染色质结合因子的抑制作用模型3中，一个组蛋白翻译后修饰可以为一个染色质结合因子提供特异性结合3.组蛋白翻译后修饰类型

3.1乙酰化（acetylation）与去乙酰化实验证据：转录活跃区或准备转录的染色质区域倾向于开放构想，可被核酸酶降解；实验发现鸡红细胞中活跃球蛋白基因处核酸酶高敏位点和组蛋白高乙酰化位点有高度的相关性酿酒酵母中，转录沉默区域有降低的转录水平基因表达过程中重要的调控方式组蛋白的高乙酰化是转录活跃的标志，低乙酰化则与转录抑制有关多发生在H3和H4的赖氨酸上组蛋白乙酰化水平是组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同调控的过程乙酰化酶：GNAT—以H3为主要底物MYST--以H4为主要底物CBP/p300去乙酰化酶：分为3类，期中第Ⅲ类为需要NAD作为辅酶基因激活因子招募组蛋白乙酰化酶模型一：乙酰化中和了带正电的赖氨酸，降低了组蛋白与带负电DNA的结合，开放了DNA结合位点，使得转录因子易于与DNA结合而促进转录模型三：提供转录因子给某些染色质结合蛋白3.2磷酸化（Phosphorylation）最著名的翻译后修饰，组蛋白是最早被发现具有磷酸化的蛋白之一转录中的作用：激活转录1991年，Mahadeevan研究发现，促进细胞周期的基因表达的上升与组蛋白H3磷酸化具有相关性，四膜虫的研究也证实了连接组蛋白H1的磷酸化也可能影响转录调控磷酸化重要位点：H3第十位丝氨酸（H3S10）

精确机理：所知甚少！有证据支持3个经典模型模型一：四膜虫中，连接组蛋白H1和若干相邻残疾的磷酸化影响组蛋白与DNA结合的亲和性，增加周围染色质的转录潜力

模型二：引起HP-1蛋白与DNA结合的亲和性下降

模型三：14-3-3接头蛋白可识别基因启动子处磷酸化集团3.3甲基化（Methylation）最复杂的修饰可以发生在赖氨酸或精氨酸上；每个甲基化状态多样性（单甲基化或多甲基化）目前已知24个甲基化位点转录中的作用：激活或抑制3.3.1赖氨酸的甲基化赖氨酸可以被单（me1）、双（me2）或三（me3）甲基化6个甲基化位点较清楚：H3上的K4，K9，K27，K36，K79；H4上的K20H3K4，H3K36，H3K79与转录激活相关，其余的与转录抑制相关组蛋白赖氨酸甲基化酶:除Dot1，都含有SET结构域甲基化的赖氨酸可被含有Chromo、tudor和PHD重复结构域识别H3K4富集于常染色体质，H3K4me3出现于活跃的转录过程中与其他修饰有交流信息：H3K4与H3S10同时发生，H3K9无法进行，以阻断H3K9对转录活跃的抑制在人体中，SMYD3催化的甲基化还与细胞增殖的诱导相关H3K9目前为止研究最多的甲基化，SUV39H1是最早发现的组蛋白赖氨酸甲基化酶与着丝粒和端粒周围异染色质形成有关

通过chromo结构域与HP1因子结合介导异染色质形成与DNA甲基化协同存在H3K9与DNA甲基化互相依赖，缺失DNA甲基化酶的哺乳动物癌细胞中H3K9甲基化水平下降在常染色质基因抑制中也有功能3.3.2赖氨酸去甲基化2004年，去甲基化酶LSD1的发现提供了细胞内可发生去甲基化的证据LSD1特异性去除H3K4甲基化，参与抑制作用2005年以后，另有4种新的去甲基化酶被发现：JHDM1（H3K36me1）、JHDM2A（H3K9me1和me2）、JHDM3A和JMJD2A（H3K36me3和H3K9me3）、JMJD2C3.3.3.精氨酸甲基化1999年，精氨酸甲基化酶CARM被鉴定出来后才认识到精氨酸甲基化在转录调控中的重要性单甲基化和双甲基化参与转录正负调控PRMT1，PRMT4和CARM1促进转录，PRMT5抑制转录去精氨酸化具有很大的可能性?D.泛素化/去泛素化及sumo化同属于大的多肽类修饰泛素是一类广泛表达的低分子量蛋白质，标记需要水解的蛋白质泛素化：酶促的翻译后蛋白修饰泛素化与甲基化类似，可以引起转录的激活或抑制H2B的泛素化和去泛素化的顺序发生是建立适当水平的H3K4和H3K36所必须的Sumo是一类广泛存在与真核生物中且高度保守的蛋白质家族，哺乳动物中有sumo-1，sumo-2，sumo-3和sumo-4,Sumo化：发生在赖氨酸残基上，防止激活性组蛋白翻译后修饰的发生两种机制：封闭可以乙酰化的赖氨酸位点；sumo化的组蛋白与DNA抑制因子结合，招募去乙酰化酶4.修饰中的旋律4.1组蛋白密码假说一：存在一种密码把特定的修饰与各种生命进程相联系假说二：不存在一种严格的针对特定进程的组蛋白密码，而是通过众多蛋白结合模块对HPTM进行识别和结合4.2修饰模式顺式模式：同一组蛋白尾巴上（H3S10ph和H3K14ac：乙酰化酶与事先磷酸化的H3末端有更高的亲和性）反式模式：不同组蛋白尾巴上（H2BK123泛素化和H3K4甲基化：泛素化改变染色质结构，有利于甲基化酶的结合）第二章染色体重塑与组蛋白变体1.染色体重塑（chromatinremodeling）染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的，一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程指染色质位置和结构的变化，主要涉及核小体的置换或重新排列，改变了核小体在基因启动序列区域的排列，增加了基因转录装置和启动序列的可接近性组蛋白修饰因子和染色体重塑因子染色体重塑时的修饰酶：ISWI家族和SWI家族染色体重塑机制（共价修饰与ATP依赖）2.组蛋白变体和表观遗传学因为巨大的DNA长度，演化出结构性蛋白进行包装染色质因为组蛋白变体的装入和置换而多样化组蛋白变体在基因表达、染色体分离、DNA修复和真核生物中其它基本的染色体有关进程中起着多种作用2.1组蛋白变体：相对于染色体中常规的组蛋白而言，特殊状态的染色体所需要的组蛋白类型，不同的组蛋白变体使染色体具有不同的构型组蛋白变体转录激活DNA损伤修复异染色质和染色体失活核小体包装2.2组蛋白变体参与的调节A.转录激活与转录激活相关的变体：H2A-Bbd，H3.3，H2A.ZH2A-Bbd与组蛋白H4的乙酰化同时出现，标志着染色的转录激活；而失活的染色体中缺乏H2A-BbdH3.3与H3仅有4个氨基酸的不同，仅在转录活跃的区域替换H3H2A.Z广泛分布于真核生物的染色体中，

偏好组装在启动子附近区域，其功能主要是调节基因的转录，它可以稳定核小体结构，防止基因沉默异常地蔓延到相邻的常染色体上B.DNA损伤修复H2A.X是在DNA出现断裂时，替代H2A的H2A变体，它对DNA修复有重要作用C.异染色质和染色体失活相关的变体CenH3、MacroH2A、H2Av和y—H2A.X与异染色质和染色体失活有关CenH3在着丝粒的区域发现，是着丝粒遗传必需的变体MacroH2A仅在脊椎动物体内存在，大量存在于失活的染色体中，能抑制转录因子结合，并能抑制染色质重构复合物Swl／SNF对染色质的作用H2Av是在果蝇中发现的H2A．Z同源蛋白，它同时具有H2A．Z和H2A．X的特征，定位于异染色质，参与常染色质的沉γ—H2A．X是性染色体失活的必需成分D.核小体包装连接组蛋白H1变体通过调整与DNA相互作用，直接影响核小体的包装的松紧程度和染色体的高级结2.3组蛋白替换核小体是动态的，组蛋白的替换不仅包括常规的组蛋白与组蛋白变体问的替换，还包括变体之间的替换，修饰状态不同的同种组蛋白的替换，这些过程是由相应的染色质重构复合物来替换组蛋白变体的组装独立于DNA复制之外，复制后被植入转录激活时，组蛋白替换由RNA聚合酶ll和染色体重构复合物协同完成组蛋白的替换有两大作用：第一，去掉组蛋白上的表观遗传的标记，利于所需基因的再程序化；第二，换上细胞发挥特定功能所需的组蛋白变体与转录激活和延伸相关的染色质结构变化模型一：乙酰化的赖氨酸识别具有bromo结构域的Swi/Snf,移动核小体或改变核小体结构模型二：八聚体选择性丢失，机制不明确模型三：ATP依赖的重塑复合物置换组蛋白变体，使基因处于激活准备状态模型四：FACT因子促进RNApol2越过核小体进行转录延伸，并促进H2A/H2B二聚体的置换第三章DNA甲基化1.甲基化概念DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)哺乳动物中，甲基化主要发生在5’CpG3’二核苷酸序列的胞嘧啶上5-甲基胞嘧啶能自发脱氨基形成胸腺嘧啶（突变的热点）哺乳动物中，1%的DNA序列发生甲基化DNMT1S-腺苷甲硫氨酸（SAM）胞嘧啶5-甲基胞嘧啶2.哺乳动物中DNA甲基化的开始和维持2.1早期胚胎中的从头甲基化进入体细胞的非甲基化DNA在数代后保持非甲基化状态；导入小鼠胚胎中的DNA序列被甲基化胚胎具有使DNA从头甲基化的能力从头甲基转移酶：Dnmt3a，Dnmt3b，DNMT3B2.2甲基化的维持：DNA甲基化象征的细胞记忆机制1975，HollidayandPugh,Riggs两个实验室分别提出DNA甲基化象征着细胞记忆机制假说：DNA刚刚复制完成时，来自亲本的维持胞嘧啶甲基化的模式，新合成的链没有被修饰，为了使亲本的模式传给子代，他们假定有种“维持甲基转移酶”能够专一的利用甲基化的亲本CpG为模板使子链的CpG甲基化，而非甲基化的CpG不能成为维持甲基转移酶的模板。这种机制产生的结果是DNA甲基化模板可以像DNA序列本身一样被半保留复制证据：非洲爪蟾核糖体RNA基因甲基化和非甲基化的模式图

哺乳动物的DNA维持甲基转移酶Dnmt1的分离：倾向于以只有一条链的CpG发生甲基化的DNA为模板2.3DNA甲基化的分布转座子逆转录病毒中的衍生重复序列大多数功能基因编码区2.4DNA甲基化中的例外：CpG岛的DNA甲基化富含CpG的区域，长约500~1000bp，GC含量超过55%60%的CpG岛位于基因编码区的转录起始区域通常不发生甲基化2.5发育过程中DNA甲基化模式的动态变化DNA甲基化表现出整体的稳定性，某些特异的序列上也会发生显著变化雌性哺乳动物在失活的X染色体上的位于启动子区域的CpG岛会发生大量的从头甲基化，保证基因长期沉默癌细胞中的CpG岛的甲基化使一些基因异常沉默2.6染色质结构触发DNA甲基化对组蛋白的修饰触发了DNA的甲基化或非甲基化哺乳动物中，依赖H3K9位点的甲基化染色质重塑蛋白对甲基化的必要性3.1转录因子结合干扰DNA大沟中甲基的出现阻碍了特定基因转录因子的结合。许多转录因子识别包含CpG的GC富集区，当CpG被甲基化时，其中一些转录因子就不能识别结合DNA3.DNA甲基化对基因表达的调控3.2甲基化CpG结合蛋白的吸引DNA甲基化结合蛋白与共抑制复合体相互作用DNA甲基化能够被MeCP2识别并提供改变染色质结构的信号3.3MeCP2与Rett综合征Rett综合征：

是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，发病率为1/10000-1/15000女孩，临床特征为女孩起病，第六个星期开始呈进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调，第十个星期死亡MECP2的基因突变有关，Amir等人发现具有X染色体连锁的MECP2基因新型突变的杂合子的女性易感Rett假设：在脑中一些需要MeCP2抑制表达的基因，在缺乏MeCP2时得到表达而导致异常的神经功能4.基因组的主动去甲基化受精卵中，父本基因组主动去甲基化早期胚胎中母本基因组也丢失甲基化机制尚不明确，但是它必然包含修饰的主动去除4.DNA去甲基化（DNAdemythelation）5-甲基胞嘧啶变为胞嘧啶方式：主动去甲基化：5-甲基胞嘧啶去甲基化酶水解作用5-甲基胞嘧啶/DNA糖基化酶将甲基胞嘧啶从DNA骨架切除，然后通过内切酶修复复制相关的去甲基化复制过程中甲基化酶的关闭，使得新生链不能依照亲本链甲基化导致甲基化丢失受精卵中，父本基因组主动去甲基化早期胚胎中母本基因组也丢失甲基化5.研究展望外在因素如何影响DNA甲基化和基因表达尚不完全清楚DNA异常甲基化为这些复杂疾病的某些特征提供了解释(2型糖尿病、精神分裂症、自身免疫疾病和癌症)，鼓舞人们寻找新的药物靶点第四章.RNA干扰和异染色质组装1.RNA干扰（RNAinterference，RNAi）通路概述RNAi最早被用来描述线虫外源性dsRNA诱导的基因沉默，现在更广泛的表示各种dsRNA引发的基因沉默RNAi涉及的步骤：参与RNAi的关键小分子：小干扰RNA和微小RNAdsRNA的产生经过加工形siRNA定位到小分子mRNA2.小干扰RNA（small

inferencernaRNA，siRNA）2.1概述：长约21-23bp的双链结构，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱来源：自身基因组转录（内源性）

病毒插入或人工注入（外源性）siRNA通过RNA诱导的沉默复合体（RISC）或RNA诱导转录沉默复合体（RITS）定位于mRNA或染色体，引起mRNA降解或引起染色体的修饰一种典型的负调控机制siRNA识别靶序列是有高度特异性的降解首先在相对于siRNA来说的中央位置发生，所以这些中央的碱基位点就显得极为重要，一旦发生错配就会严重抑制RNAi的效应。2.2RNAi介导的异染色质组装：

常染色质与异染色质：生物的染色质可以分为转录活性区的常染色质以及低转录水平的异染色质异染色质间期核内染色质丝折叠压缩程度高，处于凝聚状态，染料着色深的那部分染色质；常染色质则相反异染色质特点：富含重复DNA序列、基因密度低，一般无转录活性常染色质特点：基因密度高，基因活化异染色质常染色质RITS通过siRNA结合到染色质上，募集Clr4导致H3K9甲基化，Swi6随后结合上来导致H3K9甲基化的扩散和异染色质的形成，在此过程中，另一关键蛋白Chp1与H3K9甲基化的组蛋白结合稳定RITS的结合染色质水平的基因沉默主要依赖组蛋白H3的去乙酰化以及其H3K9的甲基化，使得甲基化的H3K9能够结合异染色质蛋白，从而终止转录机制：siRNA指导的异染色质组装3.微小RNA（microRNA,miRNA）3.1概述发现：1993年，Lee等人在对秀丽线虫（C．elegans）的突变体进行遗传分析时，意外发现了一种控制细胞发育的长度约为22个核苷酸的RNA，叫lin-4RNA定义：miRNA，全称microRNA，即微小核糖核酸。它是一类长约22个核苷酸序列的单链小分子RNA特点：（1）位于基因组非编码区；（2）进化上高度保守；（3）可在转录后水平对基因表达进行调节；（4）参与多种生命过程，调控多达30%的蛋白的表达来源：内源性和外源性（？）机制：通过抑制mRNA翻译（动物）或者降解mRNA（植物）引起基因表达沉默miRNA的形成3.2生物学意义：miRNA的发现丰富了人们对蛋白质合成控制的认识，补充了在RNA水平对靶mRNA分子进行更迅速更有效调节的新方式。miRNA的发现也是对中心法则中RNA次要的中介角色的重要补充。研究表明，miRNA在调控基因表达方面起着必不可少的重要作用，miRNA序列、结构、丰度和表达方式的多样性，使其成为mRNA强有力的调节因子，miRNA的调控领域涉及到许多方面，包括生物个体发育、组织分化、控制细胞的增殖和凋亡、病毒感染、能量代谢、癌症的发生发展等等3.3miRNA与肿瘤作为抑癌基因或原癌基因第五章.哺乳动物基因组印记1.概述基因组印记（GenomicImprinting）：二倍体细胞中父母亲特异性的基因表达二倍体体细胞含有所有基因的两个父母亲拷贝，基因印记使得这一对等位基因只表达一个母源和父源亲本对产生可存活的后代都是必须的，所以哺乳动物完全依靠有性生殖产生可存活子代印记在配子中建立，此时期两条亲源染色体是分开的目前只有DNA甲基化被清楚地证明在哺乳动物中起到了配子印记的作用，而且是唯一可知的可继承的修饰遗传印记基因在体细胞中稳定的维持在原始生殖细胞产生期间，印记标志即可消失又可重现DNA印记序列的关键特征：只可能在两个亲本配子中的一个中被修饰，因此需要有两种识别系统：精子特异性和卵子特异性的印记一旦建立就必须在相同的染色体上维持下去印记必须在胚胎及成体动物的每次细胞分裂之后从同一条亲本染色体得到DNA甲基化在基因组印记中的作用：可以在精子或卵子中由只作用于一个配子的从头合成的甲基转移酶建立；可以在每次细胞分裂是通过甲基转移酶维持；可以在生殖系中被擦除而在下一代中重建（被动去甲基化或去甲基化酶完成）2.基因组印记的功能已知印记基因在体内的作用：第一个发现的印记基因是IGF2，定位于染色体11q15，父源等位基因优先表达“亲本冲突”假说：基因组印记的产生是对亲本冲突产生的应答而进化来的滋养层防御假说：母源基因组由于结构上能进行内部繁殖，如果卵子的自发激活会引起胚胎的全面发育，母体受到威胁，因此印记被认为沉默了促进胚胎发育的基因，所以胚胎形成必须的基因只能在受精后从父源基因组中得到基因组印记功能进化成调节亲体和子代之间营养传递的一种方式哺乳动物是二倍体，单倍体的卵子和单倍体的精子结合之后才能产生二倍体胚胎，雌性虽然被赋予了生殖的能力，但是不能以孤雌生殖的方式来繁殖，因为胎儿生长所需的某些重要基因是有印记的，它们在母源染色体上被沉默而只在父源染色体上表达，因此两套亲本基因组都是哺乳动物生殖所必须的印记基因成簇存在簇的共同特征：配子差异的DNA甲基化区域(differentiallyDNA-methylatedregion,DMR)配子DMR控制整个或部分基因簇的表达，被定为簇的印记控制元件(imrintingcontrolelement,ICE)3、印记基因成簇存在并受印记控制元件的调控多数印记基因成簇存在，其中含有多种编码蛋白的mRNA和至少一个非编码RNA（ncRNA），ncRNA以被证明了它对印记mRNA基因的沉默作用，印记表达有含有从一个亲本配子带来的印记控制元件所调控4.印记基因簇中两种类型的顺式沉默作用绝缘子模型ncRNA介导的沉默模型自1991年，哺乳动物中第一个印记基因被发现以来，基因组印记成为人们关注的热点与多种疾病，包括癌症有着密切联系对该研究的进一步深入，有助于解析哺乳动物基因组如何使用表观遗传机制来调控基因表达第六章：哺乳动物中的剂量补偿效应1.概述性别决定机制导致两性所携带的X连锁基因的数量不同，女性是男性的两倍，剂量补偿机制用来平衡两性间X连锁基因产物在哺乳动物中，剂量补偿的机制包括关闭（沉默）两条X染色体中一条的大部分基因，使雌雄一样，仅有一条激活的染色体MaryLyon于1961年提出，用来解释小鼠中X染色体连锁的毛色基因（coat-colorgene）的表达形式与玳瑁猫（calicocat）显示的毛色形式是类似的三种剂量补偿的方式：关闭两条雌性X染色体中一条上的基因；（哺乳动物）使雄性单条X染色体的基因转录率加倍；（果蝇）使每条雌性X染色体的转录率减半；（线虫）失活的染色体被称为巴氏小体（barrbody）X染色体失活发生在胚胎发育的早期当胚胎只有少数细胞时，来自父本的X(p)染色体失活，有研究称X(p)在精子中已经失活胚胎着床前，X(p)重新被激活X(p)和X(m)随机失活，失活模式确定以后，其子代的失活模式也随即确定雌性是“镶嵌体”（mosaics）：部分表达X(p)，部分表达X(m)XOXoO：o显性：隐形黄色：非黄色B基因：黑色，棕色玳瑁猫（tortoiseshellcat）2、染色体失活的关键部位失活总开关：X染色体失活中心（Xinactivecenter，Xic）确保X染色体随机失活起始的正确性和适当性Xic可以编码产生一个大的非编码RNA，称为Xist（X染色体失活特异性转录），它从转录位点开始沿着整条染色体积累，为X染色体的沉默启动提供了准备3.X失活过程XistRNA表达并包裹X染色体结合染色质修饰蛋白X染色体的基因的5’端发生DNA甲基化组蛋白被甲基化修饰其他的染色质与重塑因子的参与4.X染色体失活的调控X染色体失活需要密切调控印记失活和随机失活4.1.印记失活调控沉默来源于父本的X染色体，1971年，有Sharman在有袋类动物中首先发现在小鼠胚胎中，存在抑制Xm（来自母本的染色体）中Xist表达的印记，保持X染色体活性4.2.X染色体的计数失活调控

计数：细胞有一种检测出现的X染色体数量的方法细胞遵循n-1的原则，使每个二倍体染色体组中除了一条X染色体外的所有X染色体都失活细胞如何做到“计数”？------Rastan的封闭因子模型封闭因子在所有细胞中屏蔽一条染色体上Xist等位基因的表达，以确保有一条染色体不经历里X染色体激活4.3.选择失活调控：随机与不随机并存屏蔽因子对X染色体的选择具有倾向性（不随机）屏蔽因子对X染色体不具备倾向性，但细胞导致两条X染色体中一条失活的细胞逐渐丢失Tsix（xistantisense）保证随机失活的元件在将要失活的X染色体上，Tsix沉默保证Xist的表达在将要活化的X染色体上，Tsix激活保证Xist的沉默第七章.表观遗传学和人类疾病1.表观遗传学与疾病携带相同致病突变的同卵双胞胎可以有相当不同的临床表现表观遗传学提供了很好的解释人类是最好的研究模型1.1基因组印记紊乱：Prader-willi综合征（PWS）和Angelman（AS）综合征【姐妹综合征】病因：15q11-q13上一个约5~6Mb区域的缺失表型完全不同发育迟缓，呆滞，饮食过量，重度肥胖，中度智力障碍，强迫症，易焦虑重度发育迟缓，语言能力极差，运动失调，双手不正常摆动，异常外形PSW和AS患者分别为父源和母源15q11-q13缺失25%的PWS为母本单亲源二倍体（UPD）。2%~5%的AS为父本单亲源二倍体（UPD）1.2导致染色体结构紊乱越来越多的疾病被发现起源于与染色体结构和重塑相关蛋白的改变，凸显了精密协调的染色质结构对于人类健康的重要性