恶性肿瘤与血栓-马军csco

恶性肿瘤与血栓哈尔滨血液病肿瘤研究所马军恶性肿瘤10～30%在疾病过程中发生各种类型血栓，肿瘤死因血栓占第二位。JAMA2005血栓是恶性肿瘤患者的常见并发症，以静脉血栓为主，VTE发生率为2.74%～12.10%，死亡率增加2-8倍。MartinoMA,GynecolOncol2005,98

PE和DVT发生率逐年上升，美国2007年统计上升了3倍,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。~恶性肿瘤相关血栓栓塞类型血栓类型比率%DVTPE游离血栓V炎4%

非细菌性血栓性心内膜炎2%

门V血栓（PVT)3%DIC常见占90%

临床上易形成血栓的恶性肿瘤各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。

日本ACCP资料10,2008抗癌药物

铂类、烷化剂、蒽环类、紫杉类等细胞因子

GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,TPO中心静脉导管由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗（GC方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。

临床诊断：化疗后肺感染，左心衰竭。

进行局部解剖死因：肺静脉栓塞。

癌症发生血栓基础原因单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、Ⅶ因子，形成凝血活酶而产生血栓。

肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。

癌症对凝血的影响组织因子的表达凝血机制通路激活凝血因子上调（Ⅷ因子、纤维蛋白原↑）血小板增多纤维蛋白溶解减弱增加内皮的致血栓性减少生理抑制物下调凝血酶调节蛋白“高危”的定义KucheN,etal.NEnglJMed,2005;352癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞炎症性细胞因子(TNF-α,IL-1)血小板激活·凝集TF-FⅦa-FXa活化血管内皮细胞活化TNF-α,IL-1白细胞堆积PARPAR纤维蛋白网凝血酶P-selectinIL-8vWF释放PAR凝血酶和PAR活化癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成补体，PAF，LT，IL-8白细胞活化堆积补体活化凝血酶白三烯癌

CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎症性细胞因子IL-1，TNF，IFN补体、活性酸素和微循环障碍游走血管内皮细胞活化活化活性酶iNOS破坏血栓红细胞破坏血红素活性酸素血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系统和血管增生F2F1+2aaATAT凝血酶凝血酶原

VEGFreceptor表达血管生成素产生（内皮细胞）

VEGF游离（血小板）内皮细胞的通透性增强血管平滑肌的PDGF，TGFb产生FibrinogenbFGF游离（内皮细胞）

PA，PAI游离（内皮细胞）

ProMMP2活化内皮细胞的增殖基质、基底膜的分解Fibrin

F1+2:prothrombinfragment1+2，F2:prothrombinfragment2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenicantithrombin(ThrombosisandCirculationVol13，p23，2005）凝血酶血液血管新生Vol.18,No.10,2008CancercellMonocyte/MØFibrinClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombiFormation→Microcirculation↓↓ATⅢ↓(Liver)TcellFibrinClotECsdamageFⅡaFⅡIL-6↑PAI-Ⅰ↑↑FXFXaFVFⅦFⅦaoxgenfreeradicalelastaseTM↓TF↑TF↑TF↑TM↓TF↑FXFⅡaFⅡFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancercellTFTFTFTumorantigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN（日本［2000～2004.4］）病例数（N）

发生病例数(N)频度（%）子宫体癌胰腺癌食道癌肺癌直肠癌胃癌大肠癌

1,421

78

745

102

3051,251

1,243

68

3

24

3

5

16

64.79

3.85

3.22

2.94

1.641.280.48最高高高高中中中诊断：肺栓塞？立即给予若宝思泰，肝素抗凝治疗，病人未见好转，大约抢救30分钟后死亡。病理：局部肺解剖诊断：肺栓塞所致心肺衰竭消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）文献循证（%）循证（%）子宫体癌

食道癌

胃癌4.62

3.22

1.11

6.2

–

0.16

胰腺癌

结肠癌

直肠癌

肝囊癌

肝脏癌

3.85

0.57

1.55

–

–

5.8

1.63

2.78

2.5

0.91

合计

1.50

1.53消化系统癌VTE主要病因各种恶性肿瘤患者VTE比例AdaptedfromKhorana,etal.Blood2008,111:4902-4907急性静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓(DVT)肺

栓

塞(PE)确诊血栓形成的治疗肿瘤患者一旦发生血栓，其治疗上与普通的血栓治疗相比存在以下特殊性：（1）恶性肿瘤并发血栓形成如果应用溶栓治疗，可能增加肿瘤细胞发生侵袭和转移的风险，需十分慎重；（2）恶性肿瘤病灶处易发生出血，如进行抗凝治疗，发生出血的可能性将增大，因此抗凝治疗需加强实验室监测；（3）化疗药物对内皮细胞造成损害，可能进一步加剧血栓形成，因而肿瘤患者在治疗原发病的同时也应兼顾血栓的治疗；（4）肿瘤患者呈持续性高凝状态，血栓易复发，其抗凝治疗需长期维持。（1）上肢DVT：没有抗凝治疗禁忌证者，首先考虑抗凝治疗，巨大DVT可考虑导管内溶栓，如有抗凝治疗禁忌证者，则应解除禁忌证后或出现DVT进展时进行溶栓治疗，并应重新评估抗凝治疗的风险和利益。（2）小腿DVT:无抗凝治疗禁忌证者，抗凝治疗；有抗凝治疗禁忌证者，根据DVT发生1周内的进展情况，无进展者，可继续观察，有进展者如不存在抗凝治疗禁忌证，应进行抗凝治疗，有进展者而又存在抗凝治疗禁忌证的，则要考虑放置下腔静脉滤器（ⅣC）。（3）上腔静脉和（或）盆腔、髂、下腔静脉和（或）腘、股静脉：无抗凝治疗禁忌证者，进行抗凝治疗，巨大DVT可应用导管内溶栓治疗；有抗凝治疗禁忌证者，应积极放置下腔静脉滤器（ⅣC），而后，如抗凝治疗禁忌证消除，应进行抗凝治疗，如抗凝治疗禁忌证持续存在，再根据临床状况判断进一步治疗。VTE治疗指南（AHS2008年12月）

起始治疗

皮下注射肝素

逐与VK拮抗剂重叠

再过渡到二级预防治疗

通常需治疗3-12个月。

低分子量肝素未级分肝素磺达肝癸钠（安卓）NCCN2008年指南推荐的肿瘤并发血栓的药物及治疗方法用法安法明(dalteparin)依诺肝素（enoxaparine)亭扎肝素（tinzaparin)普通肝素（unfractionatedheparin)戊聚糖钠（foudaparinux)每12h1次，100U/kg，皮下注射每12h1次，1mg/kg，皮下注射175U/(kg·h)，皮下注射首剂量80U/kg，以后为18U/(kg·h)，皮下注射5mg/d(<50kg体重）或7.5mg/d(50~100kg体重）或10mg/d(>100kg体重），皮下注射VTE抗凝治疗的监测（1）应用普通肝素时：血小板计数<50×109/L时需停用肝素或输注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)测定维持AT:A在80%以上。（2）应用LMWHs时：APTT、PT、抗凝血酶复合物（TAT）等试验与LMWH的剂量、临床疗效和血栓形成之间均无明显相关性，一般无需进行监测；可监测heptest、抗因子Xa活性。（3）华法林治疗监测方案：维持NR在2.0～3.0，第1～3天应每日监测至NR达治疗范围，应用第1周时每周应监测3次，第2周时每周监测2次；至华法林治疗第3周后，应每周监测1次，共4周；以后再改为每2周1次，共2个月，最后维持每个月监测1次即可。新的抗凝血药的药代动力学特性药物代谢半衰期剂量监测阿加曲班100%肝45min0.75μg/kg/min

1.5-3.baselinePTT

比伐卢定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%肾水解0.125mg/kg/hr磺达肝癸钠100%肾18hrs0.1mg/kgoncedaily

0.5-1mg/L4hourspost-dose

不同肿瘤或不同治疗方式的血栓发生率血栓发生率（%）注：上述肿瘤患者皆为接受化疗者最常见的血栓及其诊断的实验室研究血栓实验一线检查因子ⅤLeiden突变PCR或凝血试验筛查凝血酶原突变20210PCR

抗凝血酶缺乏症显色或凝血试验蛋白C缺乏显色或凝血试验

蛋白S缺乏凝血试验或游离和总蛋白

S抗原的免疫吸附试验高同型半胱氨酸血症空腹同型半胱氨酸高脂蛋白（a）酶联免疫吸附试验抗磷脂抗体磷脂为基础的凝血试验，（PTT、DRVVT或者StaclotLA）使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫吸附试验法检测针对心脏和β2糖蛋白的IgG及IgM

因子Ⅷ增高一步凝血试验，显色法二线检查*纤维蛋白原异常血症凝血试验（Clauss法），免疫监测，凝血酶时间

因子Ⅸ、Ⅺ增高一步凝血试验*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常妇科领域静脉血栓症预防指南妇产科领域预防法低危险度30分以内的小手术早期离床、积极活动中危险度激素疗法中患者良性疾患手术（开腹，腹腔镜）弹力袜（ES)间歇性空气压迫法（IPC）高危险度骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血栓塞栓症或者既往有血栓性因素的良性疾患手术肝素或低分子肝素（LDH)最高危险度静脉血栓栓塞症血栓性因素的恶性肿瘤手术IPC+LDH或ES+LDH关于日本症状性肺塞栓症·致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）症状性肺塞栓症（%）致死性肺塞栓症（%）妇产科领域胸部外科领域腹部外科领域胸·腹部外科领域

3.721.150.320.18

1.10.340.030.07恶性肿瘤化疗后预防VTE指南NOYES肝素

5000IUSC3次/日低分子肝素

5000IUSC/日IPCESYES个体化治疗NO肝素

80U/Kg/IV18U/Kg/h持续IVAPTT>2-3倍低分子肝素

4000IU/日一日二次皮下预防静脉血栓指南

第6次ACCP指南日本指南低危险度早期活动早期离床

中危险度ES、IPC、LDHo