注射剂与眼用制剂课件

注射剂与眼用制剂

第一节注射剂的概述一、注射剂的定义和分类

注射剂(Injection)，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。(一)溶液型注射剂

(二)注射用无菌粉末

(三)混悬型注射剂

(四)乳剂型注射剂二、注射剂的特点

(一)药效迅速作用可靠

(二)适用于不宜口服的药物

(三)适用于不能口服给药的病人

(四)可以产生局部定位作用缺点1.使用不便且注射疼痛2.制造过程复杂三、注射剂的给药途径

(一)静脉注射静脉注射分静脉推注和静脉滴注。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。(二)脊椎腔注射其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，提高了药物疗效。continue(三)肌内注射肌内注射一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液均可作肌内注射。(四)皮下注射注射于真皮和肌内之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液。(五)皮内注射皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。四、注射剂的质量要求

(一)无菌

(二)无热原

(三)澄明度

(四)安全性

(五)渗透压

(六)pH注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内。

(七)稳定性

(八)降压物质第二节注射剂的溶剂与附加剂

一、注射用水

(一)注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水

注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。注射用水为配制注射剂用的溶剂。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水。灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶解或注射液的稀释剂。制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。

(二)注射用水的质量要求注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过热原检查。

(三)热原

热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。

致热现象及可能原因1.

热原的组成

热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异。热原的分子量一般为10

105左右。1.

热原的性质(1)耐热性一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3～4小时，250℃(2)滤过性热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；continue(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。3.

污染热原的途径

(1)从溶剂中带入，(2)从原料中带入(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中的污染(5)从输液器带入4.

热原的除去方法

(1)高温法(2)酸碱法(3)吸附法常用量为0.1%～0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；(4)离子交换法(5)凝胶滤过去(6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原（7）超滤法也能除去热原。二、注射用油

注射用油的质量要求，碘值为79～128；皂化值为185～200；酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。

三、其他注射用溶剂

(一)乙醇浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。

(二)甘油利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度一般为1～50%。

四、注射剂的附加剂

增溶剂、助溶剂、湿润剂或乳化剂：

螯合剂：抗氧剂：抑菌剂：

缓冲剂：助悬剂：等渗调节剂：填充剂：稳定剂：保护剂：局麻剂(止痛剂)：第三节

注射剂的制备

玻璃的组成三种玻璃：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃。中性是低硼硅酸盐玻璃：化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器。含锆玻璃：系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，continuecontinue三、注射液的配制与滤过

(一)注射液的配制1.原辅料的质量要求与投料计算供注射用的原料药，有时不易获得专供注射用规格的原料。活性炭要使用针剂用炭。原料按处方规定计算其用量，2.配制用具的选择与处理大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。铝质容器，不宜使用。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置。3.配制方法配液方式有两种，稀配法，原料质量好的可用此法。浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。

剧毒药品注射液，配制时要特别细心，有些仪器宜分开使用。对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。也可加入纸浆或纸浆混炭过滤，效果较好。但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用，活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用.配制油性注射液一般先将注射用油在150～160℃1～2小时灭菌，冷却后进行配制。

(二)注射液的滤过1.滤过机理及影响滤过的因素截留与深层滤过2.滤器的种类与选择(1)垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成1～6号，垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。6号作无菌滤过。(2)砂滤棒、板框压滤器与微孔滤膜滤器微孔滤膜微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜]等。这些滤膜应进行有关性能测定。①微孔滤膜的性能测定；通常主要测定孔径大小，孔径分布、流速等。孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。continue②微孔滤膜的物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125℃以下在空气中是稳定的，在125℃以上就逐渐分解，故在121℃热压灭菌，滤膜不受影响，过滤液体可在85℃条件下进行若干小时。聚四氟乙烯膜在260℃的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。(3)钛滤器钛滤器有钛滤棒与钛滤片，是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成过滤元件，钛滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大。注射剂的脱炭过滤，可以使用F2300G-30的钛滤棒，最大孔径不大于30

m。注射液的除微粒预滤过则可选用F2300G-60的钛滤片，最大孔径不大于60

m。3.滤过装置(1)高位静压滤过装置此法压力稳定，质量好，但滤速稍慢。(2)减压滤过装置此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。(3)加压滤过装置：压力稳定，滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，如果滤过时中途停顿，对滤层影响也较小，同时外界空气不易漏入滤过系统。四、注射液的灌封

，(一)手工灌封(二)机械灌封(三)通气问题

五、注射剂的灭菌和检漏

(二)检漏

六、注射剂的质量检查

(二)热原检查

热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。具体试验方法和结果判断标准参看《中国药典》2000年版二部附录。鲎试验法鲎试验法：其原理是利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反应。因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。第四节输液

一、概述

输液(infusionsolution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。

(一)输液的种类1.电解质输液2.营养输液

3.胶体输液

4.药物输液

(二)输液的质量要求于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。此外输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。

(三)临床上输液渗透压的计算临床上用渗透克分子量(简称渗量，osm)或渗透毫克分子量,mosm)作为体液渗透压的单位，1000毫渗量=1渗量。计算的原理是根据稀溶液的依数性，即渗透压大小由溶液中溶质的质点数目所决定。1毫渗量为1毫克分子(mM)(非电解质)或一毫克离子(电解质)所产生的渗透压。因此，不离解的非电解质，如葡萄糖1毫克分子(1mM)=1mosm。若为二价离子，如Mg2+或SO42-，则2mEq=1mM=1mosm。显然1mM的NaCl=2mosm，而1mM的CaCl2=3mosm。continue正常人体液中阳离子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共产生149mmol/L的渗透压，故体液(包括血浆)渗透压平均为298mosm，正常范围为280～310mosm。例1要制备等渗氯化钠注射液1000ml，需要多少克氯化钠：因为1mMNaCl可产生2mosm。产生298mosm,需要XmMNaCl,则1mM:2mosm=X:298mosmX=149mMNaCl的重量=毫克分子数

毫克分子量=149

58.5mg=9g故0.9%的氯化钠注射液，就是等渗溶液。2.渗透压调节根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有：(1)冰点降低数据法：血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗。表3-6列出一些药物的1%水溶液的冰点降低数据，根据这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。例1.用氯化钠配制100ml等渗溶液，问需要多少氯化钠？

从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%:X%=0.58:0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。

例2配制100ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？

W=(0.52-a)/b

W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%,g/ml)。

a:未经调整的药物溶液的冰点下降度。

b:用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。按本例要求查表3-7，得a=0.24℃,b=0.58℃，代入上式得：(2)氯化钠等渗当量氯化钠等渗当量:即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1g的盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g氯化钠相同的渗透压效应。例如头孢噻吩钠(cephalotinsodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9

0.24

2=0.42g氯化钠。

(3)等渗溶液与等张溶液等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液(Iso-osmoticsolution)是指渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。但是，根据这个概念计算出某些药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发生不同程度的溶血，因而提出等张的概念。所谓等张溶液(Isotonicsolution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。

continue红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过，因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。但还有些药物如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞就不能看作理想的半透膜，因它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血[17]。这类药物一般加入适量氯化钠或葡萄糖后即可避免溶血。continue一个药物的等张浓度，可用溶血法进行测定。将人的红细胞放在各种不同浓度的氯化钠溶液中(从0.36到0.45%)，则出现不同程度的溶血。同样，将人的红细胞液放入某种药物不同浓度的溶液中，也将出现不同程度的溶血。将两种溶液的溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。二、输液的生产工艺

(一)输液车间的一般要求一般洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000级，温度18～28℃相对湿度50%～65%，室内正压>4.9Pa(0.5mmH2O)，洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流。洁净度要求10000级或100级。

(二)输液瓶的质量要求和清洁处理橡胶塞橡胶塞的处理橡胶塞可用酸碱法处理，水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟，用注射用水洗净。橡胶塞新品输液橡胶塞质量正在逐步提高，硅橡胶塞质量较好，但成本贵。也已使用丁基橡胶塞、涂膜（聚四氟乙烯）胶塞，此外还有氯化丁基橡胶塞(neoprene)、聚异戊二烯橡胶塞(polyisoprene)。隔离膜使用天然橡胶塞，要衬垫隔离膜。隔离膜国内主要使用涤纶膜，它的特点是：对电解质无通透性，理化性能稳定，用稀酸(0.001mol/LHCl)或水煮均无溶解物脱落，耐热性好(软化点230℃上)并有一定的机械强度，灭菌后不易破碎。涤纶膜的处理：逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟，再用滤清的注射用水动态漂洗备用。对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。

(六)输液的灭菌

为了减少微生物污染繁殖的机会，输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜。输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度115℃、8.64kPa(0.7kg/cm2)维持30分钟，然后停止升温，待锅内压力下降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作，否则将产生严重的人身安全事故，效果不堪设想，应引起高度注意，不能麻痹大意。为了减少爆破和漏气，也有在灭菌温度时间达到后用不同温度的无盐热水喷淋逐渐降温，以降低输液瓶内外压力差，保证产品密封完整。1.澄明度与微粒检查

输液澄明度按中国药典规定的方法，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。由于肉眼只能检出50

m以上的粒子，为了提高输液产品的质量，《中国药典》2000年版规定了注射液中不溶性微粒检查法，该法规定在澄明度符合规定后，用以检查100ml以上的静脉滴注用注射液。除另有规定外，每1ml中含10

m以上的微粒不得超过20粒，含25

m以上的微粒不得过2粒。检查方法，一种方法是将药物溶液用微孔滤膜滤过，然后在显微镜下测定微粒的大小及数目，第五节注射用无菌粉末

一、概述注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。冷冻干燥不仅在制剂工业生产上非常重要，而且在医学上也得到广泛应用。二、注射用冷冻干燥制品

冷冻干燥的优点是：①可避免药品因高热而分解变质，②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。（1）冷冻干燥原理冷冻干燥可用水的三相图加以说明。图中OA线是冰和水的平衡曲线，在此线上冰、水共存；OB线是水和水蒸汽的平衡曲线，在此线上水、汽共存；OC线是冰和水蒸汽的平衡曲线，在此线上冰、汽共存；O点是冰、水、汽的平衡点，在这个温度和压力时冰、水、汽共存，这个温度为0.01℃，压力为613.3Pa(4.6mmHg)。从图可以看出当压力低于613.3Pa时，不管温度如何变化，只有水的固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰）受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放热直接变为冰。根据平衡曲线OC，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使整个系统朝着冰转变为汽的方向进行，冷冻干燥就是根据这个原理进行的。

(二)冷冻干燥制品的工艺

1.

测定产品共熔点新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutecticpoint)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求