药物临床试验标准操作规程

药物临床试验方案设计标准操作规程目的：建立神经科药物临床试验方案设计标准操作规程，确保方案设计规范、科学、可行，符合伦理要求和统计学原则。适用范围：适用于神经科药物临床试验。操作规程：设计准备查看国家食品药品监督管理局批文。学习相关法规文件（如：药品临床试验管理规范，新药审批办法，药品不良反应监测管理办法（试行），药品研究实验记录暂行规定等）。研究药物临床前研究整套报审资料（重点是处方组成，质量标准，供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述等），已完成的临床研究资料。查阅国内外有关该药临床研究现状的参考文献，特别是与研究药物主治病症有关的诊断标准，症状体征分级量化标准，观察指标，疗效标准等文献资料。各项标准尽量以国际或国内最新执行的行业标准为准。起草方案由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草试验方案。方案首页：让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“＊＊药＊期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。首页上还应有申报主办者试验方案编号(或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号)；申办者单位名称；本次临床研究的负责单位；试验方案的设计者姓名；以及方案制定和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名，资格和地址等，本次临床试验的临床监查员姓名。方案摘要：方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。方案正文：应包括GCP规定的全部内容：临床试验的题目和立题理由；试验的背景。包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试试验目的和目标，验结果、已知对人体的可能危险与受益进行试验的场所，申办者的姓名和地址。试验研究者的姓名、资格和地址。与统计学家共同商定试验设计的类型（平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）和盲法的形式（单盲、双盲等），是多中心还是单一中心试验。设定受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，明确选择受试者的步骤，受试者的分配方法。由统计学家根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。样本含量应根据试验的主要目标来确定。根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药品和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。根据试验目的和文献资料确立拟进行临床和实验室检查项目、测定的次数和药代动力学分析等。。明确试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。制订临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。制订中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。《药物临床试验质量管理规范》，2003年。《药品临床试验管理规范》培训教材，郑筱萸主编，中国医药科技出版社。《药物临床试验与GCP》，田少雷编著，桑国卫审阅，北京大学医学出版社。《药物临床试验质量管理规范培训班讲义》，SFDA培训中心（2004年3月南京）。《药品临床研究》，周宏灏主编，中南大学药品临床研究国家培训中心（2002年11月南京）。《全国新药临床试验学术研讨会报告汇编》，中国临床药理学与治疗学杂志社主办（2004年5月烟台）。《药物临床试验质量管理规范及标准操作规程培训班》，2004年7月广州。附：降纤抗凝药物临床试验方案设计规范及模板Ⅱ期临床试验一、试验目的利用所获得的资料确定降纤抗凝药用于病人的疗效及安全性。二、试验设计采用双盲法，将受试者随机分成受试药物组和阳性标准药物对照组，共100对。试验组100例，对照组100例。采用递增或固定剂量不同给药次数进行试验，有利于药效的观察。随后，应将药效观察与药动学研究结合起来，以确定药物的作用时间及最佳的给药方案。病例选择选择病人的诊断标准，根据研究目的分型：脑梗塞病人的选择并分型：脑梗塞诊断标准：依据1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议制定标准。入选（组）标准：受试病例必须符合以下条件：符合上述选择病人的诊断标准；颈内动脉系统梗塞首次发病，或首次发病后未留下后遗症者发病72小时以内欧洲卒中量表评分〈80分CT检查排除出血年龄在20岁以上，80岁以下，男女相对均衡；排除标准：凡有下列情况之一者不予选用：心源性脑栓塞患者，脑内出血或蛛网膜下腔出血者；有出血或怀疑有出血症状者；重度高血压，收缩压在200mmHg，舒张压在110mmHg以上者；有肝、肾、血液系统疾病且化验检查异常；风湿病有房颤者，或有严重心功能不全者；血小板数目低于6万/mm3妊娠或可能妊娠者；退出试验病例标准：试验中发现不符合病例入选标准者。用药过程中无不良反应，但因其他不能预料的原因而中断治疗者（如发生其它疾病而不得不停止治疗、移居外地等）。药物无效，病人自行放弃试用或加用其他药物，用药时间未超过5天者。因严重药物不良反应必须停止用药者。病例的脱落与处理脱落的定义：所有筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均称为脱落病例。未满1个疗程症状消失，自行停药者，不作为脱落病例。脱落病例的处理①当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目；②填写研究病例记录表中“病例脱落原因表”：A首先提出中止试验者；B中止试验的主要原；③填写研究病例记录表中“治疗总结表”；④所有脱落病例均应将研究病例记录表资料汇总，统计分析。疗程过半后脱落者视为疗效可评价病例。疗程不到一半因不良反应脱落者为疗效不可评价病例，可只作不良反应评价。但任何违反试验方案的病例（如违反合并用药、违反入选标准、服药依从性差等），不做疗效与不良反应评价。⑤因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。⑥脱落病例的补充：因退出试验病例标准中前三种原因而脱落者要进行病例补充。因第四种原因而脱落者不需补充病例。对照组按照均衡顺序随机表进行配对随机分组。配对因素如下：诊断一致；疾病病程与病情的严重程度尽可能相近；年龄组别一致；辅助医疗条件（如物理疗法等）基本一致。对照药物采用标准有效药物。阳性药的剂型、包装应与受试新药完全一致（由试验单位提供）。等试验结束，资料统计后才揭晓各组药物密码。治疗试验药品药品名称：药品来源:标识：规格：批号：有效期：保存条件：对照药品来源：规格：批号：有效期：给药方案给药途径：次数、剂量：Ⅱ期试验的第一阶段应在Ⅰ期临床试验提供的剂量与给药次数的基础上，根据受试病人的药效与药动学的观察，调整药物的剂量与给药的次数，以便获得一个最佳的治疗方案。服药时间，与进餐的关系：疗程：疗程应视病种及药物的作用性质而定，降纤抗凝治疗一般在1－2周。药品分配受试者按就诊先后顺序对应的病例编号，根据密封信封内指定的处理随机进入各处理组的治疗并分发相应的药物。盲法常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind,Randomized,ParallelControlledClinicalTrial）。双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind,DoubleDummyTechnique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。保证服药依从性措施登记药片的发放、服用、归还数量；患者记日记卡片；及时观察药物不良反应的发生。药品管理制度：专人保管研究药品；递送和分发均有登记；剩余药品必须回收和统一销毁；有关药品的所有记录必须保存；对门诊试验病人分阶段发放药物并回收剩余药品。疗效的观察与评价观察与检查时点：受试者初诊时应进行全面体格检查，检查与该病有关的重要指标（详见疗效评价）。疗程中间主要复查与该病有关的重要指标，疗程结束时应全面复查各项指标。体格检查应由同一医师进行。一般体格检查项目：身高、体重、休息十分钟后的血压、心率、体温、呼吸。疗效评价准则神经功能缺损评分(脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准1995)，以增分率来判断疗效，计算方法如下：增分率=（治疗后积分-治疗前积分）/治疗前积分把增分率分为四级来判断疗效，分级如下：基本痊愈：增分率86～100%显著进步：增分率46～85%进步：增分率16～45%无效：增分率<16%有效率的判断：以基本痊愈和显著进步作为有效实验室指标:如果有条件，应测量血清MDA、SOD、过氧化氢酶、NSE、前列腺素E2和白三烯等的动态改变。不良事件的观察、记录与报告在研究中，若出现不良反应，应在专门表格上记录症状、体征，发现日期、停止日期、严重度、处置经过及与药物的关联性。质量控制与质量保证质量控制试验药品的质控措施：参加临床试验研究者的要求：必须具有临床试验的专业特长、资格和能力，人员相对固定。临床试验开始前培训：通过临床试验前培训使研究人员对于临床试验方案及其各指标具体内涵的充分理解和认识；对于所规定的客观指标，应按规定的时点和方法进行检查。评分均衡性控制：采用培训录象带，进行现场评分培训，并对评分结果进行统计检测，保证各中心研究者评分的均衡。保证受试者依从性的措施①研究者应耐心向患者做好解释工作，使其充分理解，配合试验；要对受试者讲清用药方法，使其正确理解用药医嘱。住院病人每次服药由护士给药到位，保证服入。②医生认真询问患者正在服用的所有药物，以检查受试者的合并用药，并在研究病例记录表上记录。③告知患者试验药品可能出现的不良反应，及一旦发生不良反应立即电话通知医生或到医院就诊。质量保证建立多中心试验协调委员会：设立监察员，保证临床试验中受试者的权益得到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、《药品临床试验管理规范》和有关法规。伦理原则临床试验开始前制定试验方案，本方案由研究者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验开始前，研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，使受试者充分了解后表示同意，并签署“知情同意书”后方能开始临床试验。每一例病人签署知情同意书时都要留下详细的联系地址、电话等资料，同时医生要将自己的联系电话或Bp机号码留给病人，以便病人在出现病情变化时能够随时找到医生，这也有利于医生随时了解病情变化，提醒患者及时复诊，避免失访。数据处理数据的采集研究者书写研究病例记录表的要求：研究者必须在诊治受治者同时书写研究病例记录表，保证数据真实、完整、准确。研究病例记录表所有项目均需填写，不得空项、漏项（无记录的空格划斜线）；做任何更正时只能划线，旁注改后的数据，说明理由，由研究者签名并注明日期，不得擦涂、覆盖原始记录。实验室检查项目齐全。门诊病例的原始化验单粘贴在研究病例记录表上，住院病例的原始化验单粘贴在住院病历上。门诊与住院病历的化验单结果均需填写至研究病历记录表的“实验室检查结果报告单”。数据的处理程序数据管理员根据临床试验方案对研究病例记录表进行检查，如有疑问，填写疑问表返回监查员，由研究者对疑问表中的问题进行书面解答并签名，交回数据管理员。疑问表应妥善保管。建立数据库，采用双份录入法，电脑与人工核对，锁定数据库，统计分析并撰写统计报告。总结与小结完成临床试验资料的统计工作将资料结果交由各协作单位确认。统计分析分析数据集的选择统计分析方法的选择亚组分析统计分析软件及统计分析方法说明Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验按照SDA在1999年5月1日发布施行的《新药审批办法》中规定应在新药申报生产前完成。在Ⅱ期临床试验之后，紧接着进行Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验病例数，试验组≥300例，对照组不做具体规定。根据试验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。单一适应症，一般考虑试验组100例、设对照组100例（1:1），试验组另200例不设对照，进行无对照开放试验。有2种以上主要适应症时，可考虑试验组与对照组各200例（1:1），试验组别100例不设对照，进行无对照开放试验。若有条件，试验组300例全部设对照。若国家药品监督管理局根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数要求，则按规定例数进行对照试验。小样本临床试验中试验药与对照药的比例以1:1为宜。

如试验目的为判定试验药是否显著优于对照药，则可按以上的公式计算病例数。Ⅲ期临床试验中对照试验的设计要求。原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同。Ⅳ期临床试验Ⅳ期临床试验为上市后开放试验，不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。Ⅳ期临床试验病例数按SDA规定，要求>2000例。Ⅳ期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。药物临床试验急救预案SOP目的：制订药物临床试验急救预案标准操作规程，确保在临床试验中规范、及时、合理地处理受试者出现的严重不良事件，最大程度地保障受试者的生命安全。适用范围：适用于神经科药物临床试验中。原则防治结合，以防为主；群专结合，以专为主；强化培训，加强考核；统一领导，分级负责；快速反应，高效处置。预防与控制明确职责：药物临床试验专业科室必须制定参加临床试验的各类人员职责，所有参加试验的人员均应明确职责，按章办事，各负其责。制定标准操作规程：药物临床试验的各个环节均应制定标准操作规程，与试验有关的各项仪器、设备的操作以及医疗、检查操作均应制定相应的标准操作规程，相关人员必须严格遵守执行，减少差错事故的发生。加强培训和考核:参加药物临床试验的所有研究者和药品管理员均应参加由药物临床试验机构办公室组织的培训考核；科室内部应在试验正式开始前对其他参与人员进行培训。培训内容必须包括GCP法规和各项标准操作规程。加强观察和随访:在药物临床试验中，研究人员应密切观察或随访受试者用药后出现的各种反应，以便及时发现不良事件或严重不良事件，给予及时处理。处理措施：药物不良反应处理措施：应将其症状体征或实验室检查结果、出现时间、持续时间、程度、处理措施、经过等记录于病案，评价其与试验药物的相关性，由研究者签名并注明日期。根据药品不良反应报告制度报告医院药品不良反应监察中心，并由院药品不良反应监察中心报省、国家药品不良反应监测中心。不良事件处理措施：发现不良事件时，研究者应立即处理并向科室负责人报告，根据病情决定必要的诊断与治疗措施，决定是否中止临床试验观察。所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。追踪随访方式可以根据不良反应事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等方式。严重不良事件处理措施：报告：研究者应向科室负责人报告并根据不良事件的性质迅速通知受试者损害和突发事件处理小组，如在节假日或夜间，当班医护人员应立即通知医院医疗行政总值班工作人员，由突发事件处理小组组长或总值班通知药物临床试验机构办公室负责人。药物临床试验机构办公室应当在24小时内向医学伦理委员会、申办者、省和国家食品药品监督管理局安监处（司）、卫生行政部门及医院药物不良反应监察组报告；紧急情况，包括严重、特别是致死的不良反应及其他严重不良事件，应以最快的通讯方式(包括电话、传真、特快专递、E-mail等)报告上述部门。紧急破盲：研究者在得到科室负责人批准后，从“试验药品管理员”处领取并拆封随药品下发的应急信件，查明所服药品的种类并及时抢救。需会诊时由受试者损害和突发事件处理小组或总值班紧急联系相关科室，必要时送ICU。已破盲的受试者将被中止试验。记录：研究者应在原始病案和CRF表中记录受试者的症状、体征、实验室检查，损害出现的时间、持续时间、程度、处理措施和经过等，保证记录真实、准确、完整、及时、合法，填写严重不良事件报告表，签名并注明日期；在原始记录中应记录时间、报告方式(电话、传真、书面)以及报告的机构。随访：研究者应对所有受试者损害进行随访，根据病情决定随访时间，在随访过程中给予必要的处理和治疗措施，以确保将受试者损害降至最低，充分保证受试者安全。详细记录随访的经过和处理的结果。操作规程：在药物临床试验过程中，各类人员各负其责，明确职责，按章办事。严格按照药物临床试验的各个环节的标准操作规程执行。在药物临床试验中研究人员应密切观察或随访受试者用药后出现的各种反应，以便及时发现不良事件或严重不良事件，并给予及时处理。在药物临床试验过程中，一旦受试者出现不良反应，不管是否与试验用药有因果关系，研究者均应在原始记录中记录所有不良事件，并转抄至病例报告表中，具体要求见不良事件处理标准操作规程，如属药品不良反应，应依据药品不良反应与药物因果关系的判断标准对不良反应进行初步判断并作出诊断或疑似诊断。对出现试验药品常见不良反应的受试者，研究者应立即报告本科负责人（），根据病情决定必要的诊断及治疗措施，决定是否中止临床试验，所有不良事件都应追踪调查，详细记录处理经过及结果，知道妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常追踪随访方式可以根据不良反应时间的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等方式。严重的不良事件者，医生应立即按急救处理的SOP进行抢救并记录，并请相关专业科室会诊，情况紧急的，应在医护人员的陪同下紧急送往ICU救治。同时应立即报告科负责人（），并迅速通知受试者损害和突发事件处理小组；节假日通知医院总值班人员；并逐级上报。神经科药物临床试验急救流程图见附件１按照“严重不良事件报告标准操作规程”和“紧急揭盲标准操作规程”进行报告和揭盲。参考文献药物临床试验急救预案病房管理制度科室各类人员职责附1：神经科急救流程恢复恢复出院普通病房普通病房门诊受试者住院的受试者受试者出现需要急救的情况立即上报（详见后附件：严重不良事件报告流程图）立即组织值班人员进行急救（按照急救处理的SOP进行），必要时请相关科室人员会诊，联系本科室急救小组人员（见后附件2：神经科急救小组联系方式）密切观察病情变化病情不稳定病情稳定病情稳定病情不稳定急诊留观抢救室收住监护病房收住ICU收住监护病房病情反复病情反复病情稳定病情反复病情稳定病情稳定病情反复病情反复病情稳定附2：神经内科急救小组联系方式姓名职称地址电话手机脑出血急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生脑出血的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。溶栓治疗及扩血管治疗是缺血性脑血管病的有效治疗措施，但可能有引起脑出血的危险。当患者在药物临床试验过程中出现意识不清、偏瘫加重、言语不能等症状时，需及时予以头颅CT检查，一旦明确为脑出血，应积极进行抢救。如可能或不排除与试验药物有关立即停用试验药物并退出试验。并停用一切可能引起出血加重的药物。绝对卧床，头抬高30度左右，保持安静。在刚发病的急性期内尽量不要搬动病人，以免加重病情。发病24小时后，需给病人经常翻身，同时给病人作肢体的被动活动。保持呼吸道通畅，及时清除呼吸道分泌物，呼吸困难者给氧或心肺复苏。如有感染需选用抗生素治疗。严密观察病人，营养支持，适当控制血压。口服降压片控制血压在200/120mmHg以下。血压过高时，可静脉滴注硝酸甘油等降压药物。体温高于38.5摄氏度需物理降温治疗。头颈部用冰帽或冰袋降低脑部温度，有利于减轻脑水肿，控制颅内压。每日限制液体输入量在1500～2000ml以内，适当给脱水药，如20％甘露醇125ml静脉滴注，每4～6小时一次，可和速尿40mg或甘油果糖静脉交替使用。输入后4小时内如尿量少于250ml，要慎用或停用，检查肾功能情况。必要时加用人体白蛋白治疗。手术治疗如有手术适应症应考虑脑外科手术治疗。参考文献：神经病学杨期东主编人民卫生出版社，2002年2月史玉泉主编实用神经病学(第二版)上海科学技术出版社，2004脑梗死急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生脑梗死的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。判断判断是否为脑梗死？（1）有无神经系统定位体征（2）CT有无出血（3）1小时内症状体征有无完全恢复判断是否与试验药物有关？如可能或不排除与试验药物有关立即停用试验药物并退出试验。并根据情况停用止血药物和促凝血药物。处理根据处于发病后的不同时期选用不同的处理方法：症状出现6小时内，应积极在脑保护治疗下紧急溶栓复流，可望逆转病程，减轻病残。对轻型病例还可以通过升压、扩容等方法，在时间窗内开放侧枝循环、寻找减少再灌流损害的有效复流途径。适应证年龄18～75岁。发病在6h以内。脑功能损害的体征持续存在超过1小时，且比较严重（NIHSS7～22分）。脑CT已排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。患者或家属签署知情同意书。禁忌证既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。近3个月有脑梗死或心肌梗死史。但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外。严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者。体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。已口服抗凝药，且INR>1.5；48小时内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）。血小板计数<100，000/mm3，血糖<2.7mmol/L（50mg）。血压：收缩压>180mmHg，或舒张压>100mmHg。妊娠。不合作。 溶栓药物治疗方法尿激酶：100万IU-150万IU，溶于生理盐水100-200ml中，持续静滴30min。rtPA：剂量为0.9mg/kg(最大剂量90mg)，先静脉推注10%(1min)，其余剂量连续静滴，60min滴完。溶栓治疗时的注意事项将患者收到ICU或者卒中单元进行监测。定期进行神经功能评估，在静脉点滴溶栓药物过程中1次/15min；随后6h内，1次/30min；此后1次/60min，直至24h。患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，紧急进行头颅CT检查。血压的监测：溶栓的最初2h内1次/15min，随后6h内为1次/30min，此后，1次/60min，直至24h。如果收缩压≥185mmHg或者舒张压≥105mmHg，更应多次检查血压。可酌情选用β-受体阻滞剂，如拉贝洛尔、压宁定等。如果收缩压>230mmHg或舒张压>140mmHg，可静滴硝普钠。静脉溶栓后，继续综合治疗，根据病情选择个体化方案。溶栓治疗后24小时内一般不用抗凝、抗血小板药，24小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mg/d，共10天，以后改为维持量75～100mg/d。不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管。 脑水肿颅高压期，在复流时窗期后，即发病超过6小时，按闭塞血管和梗死灶大小，可持续2～4周。除偏瘫、失语等局灶症状外，多有不同程度意识障碍等全脑症状。治疗对策应重视：对症治疗，如维持呼吸、血压、血容量及心肺功能稳定；积极抗脑水肿、降颅压（包括外科方法），防止脑疝形成；预防合并症，帮助机体渡过调控障碍的难关。适当应用抗凝、降纤及抗血小板疗法。推荐剂量阿司匹林150～300mg/d，可分2次服用，4周后改为预防剂量。亦可使用低分子肝素4100U皮下注射，每日2次。神经保护剂治疗目前常用的有胞二磷胆碱、都可喜、脑复康、钙通道阻滞剂等恢复期：脑水肿、颅高压症状消退后即进入恢复期。一般在2-4周后。一般治疗，按病人经济条件可适当应用改善脑循环、神经促代谢药和中药。仍有高血压者，可用降压药并逐渐使血压稳定在正常水平上下。有神经功能缺损（语言障碍、瘫痪等）者应尽早开始康复治疗。此外，应积极预防再次梗死发生。后遗症期（l年以后），脑卒中后的神经功能缺损症状，目前只能通过功能锻炼，康复治疗逐步改善，并开展三级预防。参考文献：神经病学杨期东主编人民卫生出版社，2002年2月史玉泉主编实用神经病学(第二版)上海科学技术出版社，2004癫痫急救处理的SOP 目的：用于规范药物临床试验中发生癫痫的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。判断是否为癫痫发作？通过对症状的判断，脑电图的检查等综合分析。是否为癫痫持续状态？定义：为一次癫痫发作持续30分钟以上，或连续多次发作、发作期间意识不清。持续状态的处理保持呼吸道通畅，鼻导管或面罩吸氧，必要时作气管切开。生命体征监护，观察心率、血压、呼吸，定期行血生化及血气检查。查找诱发癫痫持续状态的原因防舌咬伤、防坠床跌伤脑水肿应用20%甘露醇快速静脉点滴控制感染，或预防性应用抗生素高热可给予物理降温，维持水电解质平衡予以营养支持治疗迅速控制发作：可依序选用下列药物。安定：首选安定静脉注射，成人剂量10—20mg，儿童用量0.3—0.5mg/kg，以3—5mg/min的速度推注。15分钟后如复发可重复给药，或安定100—200mg溶于5%葡萄糖盐水中缓慢静滴。安定偶可抑制呼吸，应密切观察。10%水合氯醛：25—30ml加等量植物油保留灌肠。副醛：10ml肌注，或15—30ml用植物油稀释保留灌肠。利多卡因：用于安定静注无效者，2—4mg/kg加入10%葡萄糖内，以50mg/h速度静脉滴注，有效或复发时均可重复应用。氯硝西泮：首次剂量3mg静脉注射，数分钟奏效，以后每日5—10mg静脉滴注。对呼吸及心脏抑制较强，应注意。维持治疗癫痫发作控制后应立即使用长效抗癫痫药物，鲁米那钠0.1—0.2g肌注，每8小时一次，维持疗效。同时鼻饲卡马西平或丙戊酸钠，待口服药达到稳态血浓度后渐停鲁米那钠。抗癫痫药物的选择持续状态被控制后，正规选择抗癫痫药物。部分性发作首选卡马西平，注意皮疹，白细胞减少，肝损的副作用。全面性发作首选丙戊酸钠，注意肝损副作用。参考文献：神经病学杨期东主编人民卫生出版社，2002年2月史玉泉主编实用神经病学(第二版)上海科学技术出版社，2004药物过敏反应急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中药物过敏反应的的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验机构办公室的各项工作。概述药物过敏是指由药物引起的机体免疫应答(产生特异抗体及致敏淋巴细胞)所造成的过敏性反应，与患者的过敏素质有密切关系。药物过敏的基本病变有：血管通透性增强、平滑肌痉挛、嗜酸性粒细胞浸润、炎性反应、血细胞损害以及发热等。诊断用药史及过敏史。临床表现发热可在用药后立即发生，多见于用药7～8日后逐步升高。发热常与皮疹同时出现，直至停药后，其它过敏症状消退时方退热。发热时患者的一般自我感觉较轻微。皮疹可表现为多种形式。如猩红热样皮疹、麻疹样皮疹、荨麻疹、紫癜、多形红斑、玫瑰糠疹、湿疹样皮疹、剥脱性皮炎等。皮疹一般于第1次用药后1～2周出现，原已致敏者，于第二次用药后24小时内即可出现。皮疹呈全身性及对称性分布(除固定性红斑外)，有瘙痒及烧灼感，可伴有发热或无热。（3）过敏性休克（4）其它表现血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、溶血性贫血等。支气管哮喘。血清病。④结节性多动脉炎、红斑狼疮综合征等停药后症状可消失。实验室检查如嗜酸性粒细胞脱颗粒试验、淋巴细胞转化试验、白细胞移动抑制试验、放射变应原吸附试验、测IgE等（需外院查）。处理停用一切可疑的药物，并给予输液、利尿剂、泻剂等以促进药物排泄。如怀疑试验用药所致立即中止并退出试验。抗过敏性药物治疗口服抗组胺药物，如扑尔敏、苯海拉明、异丙嗪或去氯羟嗪等。强的松10～20mg，3次／日，或氢化可的松每日200～500mg静滴，用于重症。其它，如维生素C1～3g静注，1次／日。10％葡萄糖酸钙10m1静注或5％硫代硫酸钠10～20m1静注，1次／日。炉甘石洗剂局部涂抹；皮疹有渗液者用生理盐水或硫酸镁溶液湿敷。对严重类型药疹，如重症多形红斑、大疱性表皮松解型药疹、全身剥脱性皮炎等，须采取以下急救措施：给予2种抗组胺药物，同时给予肾上腺皮质激素(地塞米松5～10mg静注，继以氢化可的松200～400mg加于5％～10％葡萄糖液内持续静脉滴注，待症状控制后渐减剂量)；注意水和电解质平衡；视病情需要给予输血或血浆。有粘膜损害(眼结膜、口腔等)者，应每日以生理盐水或3％硼酸溶液轻轻冲洗，并以醋酸可的松滴眼，及硼酸软膏或可的松软膏涂抹，以防角膜上皮剥脱。取相应方法治疗其它过敏类型病症。处理如皮肤出现皮疹、红斑、风团等，伴或不伴搔痒，不影响日常生活，可门诊观察随访，不考虑试验用药所致可继续药物试验。向科室负责人汇报，讨论处理方案并记录。如过敏有快速加重趋势，立即中止药物试验，组织救治的同时在24小时内报告申办单位伦理委员会和国家药品监督管理局。对于发生药物过敏的患者，须在病历首页注明，并向患者本人及家属交待清楚，避免下次再用同样药物。参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995．231抗休克抢救措施SOP目的：用于规范药物临床试验中发生休克的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。引起休克的病因很多，可归纳为心源性、感染性、过敏性、出血性及创伤性。通常表现皮肤苍白、脉搏细速、血压低于正常、尿量减少等。紧急处理迅速而有重点的进行病史询问、体检、尽早明确休克的病因。进行病因的治疗。吸氧，如出现喉梗阻，需作气管切开。静脉补液，以复方氯化钠溶液或5％葡萄糖液为宜，重者静脉切开。需要时装置中心静脉压测定，决定输血及补液量与速度。观察尿量，每小时测定排尿量，了解内脏器官血流。休克伴有体温低下者，必须保暖，高热者作物理或药物降温。缩血管药物与扩血管药物的应用在休克早期应用缩血管药物，适用于因动脉小血管功能变化引起的循环衰竭。因血容量不足，在输血、补液过程中，可作为暂时升压以改善心、脑等脏器血循环的急救措施。但休克后期多选用扩血管药物，改善微循环、改变组织缺氧状态，但使用前必须先补足血容量。常用缩血管药物重酒石酸间羟胺、多巴胺、去甲肾上腺素、新福林、升压素等加入5％葡萄糖中静滴，每1/2～2小时一次。常用扩血管药物异丙肾上腺素、阿托品、654－2、苯苄胺、氯丙嗪等。肾上腺皮质激素的应用激素对改善机体的反应能力，抑制机体对炎症的反应等有一定价值，较常用于感染性、过敏性及创伤性休克常用氢化考的松200～500mg/日加入补液中，或用地塞米松20～40mg加入补液中。一般疗程3天。纠正水与电解质紊乱及酸碱平衡失调临床上常见低钠、低钾、高钾、代谢性酸中毒。进行相关处理。纠正血容量根据出血性休克及非出血性休克分别补充血容量，同时参考中心静脉压的变化决定补液量。高压氧疗法增加组织获氧量，减轻由于血液灌注量不足所造成的缺氧。动脉输血适用于大出血引致的严重休克，在静脉输血无效时。参考文献：石美参，熊汝成，李就儒，等.实用外科学.北京:人民卫生出版社，1992景炳文.急症急救学.上海:上海科学普及出版社，1995药物中毒急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中药物中毒的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。判断询问病史，了解接触药物的起始时间、途径、剂量及持续时间体格检查，注意体征、心肺和神经系统的状况，判断中毒的严重度。常规化验，尿、血液、胃内容物和药品检查，心电图，血气分析检查药物实验室分析，明确中毒药物。治疗原则救治生命保持呼吸道通畅：吸痰，必要时气管插管、气管切开；给氧通气；施行心脏复苏术、抗休克、抗心律失常；保护脑组织，冰枕、激素、利尿；解痉、降温、抗感染、纠正代谢失衡，保护肝、肾功能；加强护理，防止并发症。防止药物的进一步吸收清洗胃肠道的药物给予吐根糖浆诱发呕吐；选用适当胃液洗胃，反复洗胃不少于10000ml；给予活性炭；灌洗整个肠道；选用适当导泻药导泻；补液、利尿；内视镜或外科手术清除药物。其他部位的清洗皮肤；眼；头部。加强药物的清除大剂量活性炭；加强利尿；运用拮抗剂头部；腹膜透析、血液透析、血浆置换、换血疗法；高压氧。给予解毒剂：抗体中和；化学结合物中和；代谢性拮抗；生理性拮抗加强护理吸痰、口腔清洁，防止褥疮，鼻饲饮食等。参考文献：自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995．231

附：氨基甙类药物中毒1此类药物包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素等，可损伤第八对脑神经，阻滞神经肌肉接头作用，对肾小管和间质有毒性作用。链霉素可与血清蛋白形成全抗原而引起过敏反应。2诊断中毒后可出现口唇麻木、头晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，甚至耳聋。严重时可引起肌肉麻痹。若腹腔内大量注入链、卡那或庆大霉素时，可引起全身瘫痪、呼吸肌麻痹(鞘内注射大量链霉素可引起脑膜刺激症状)。还可出现尿蛋白、颗粒管型等肾功能损害表现。变态反应除一般有药疹、药物热外，链霉素可出现变态反应性休克。3治疗一般变态反应者可用苯海拉明、强的松等口服。有过敏性休克时，立即行抗休克治疗。输液并加用肝泰乐、维生素C等。口唇麻木时，可用10％葡萄糖酸钙液10m1，静脉注射。有肌肉麻痹、呼吸困难等症状时，给氧并肌内注射新斯的明1mg，根据病情可重复使用。有头晕、头痛等神经系统症状时，可肌内注射维生素B12，口服维生素B6、B1头孢菌素(先锋霉素)类药物中毒1头孢菌素新产品不断增多，目前已发展至第三代。第一代主要代表药物为先锋霉素I、Ⅱ、Ⅳ、V等。第二代为头孢呋肟、头孢羟苄四唑、头孢甲氧噻吩等。第三代有头孢氨噻肟、头孢氧哌唑(先锋必)等。这类药物可与血清蛋白形成全抗原而产生变态反应性休克。对肾脏(主要为第一代)有毒性，对血白细胞及胃肠道有一定的损害作用。2诊断中毒后可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、荨麻疹、药物热等。先锋霉素'中毒时，可致蛋白尿等肾功能损害。一般第二代、第三代的毒性作用较少，但仍可见乏力、盗汗、白细胞降低、胆红素增高等。3治疗有过敏性休克时，立即行抗休克治疗。有药疹、药物热时，可给予苯海拉明、强的松、输液并加用维生素C、B6等。有肝功损害时，行保肝治疗。白细胞降低者，给予维生素B4、利血生、鲨肝醇等。有神经系统、消化系统症状时，对症处理。注意防治肾功能损害。高血压危象急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生血压高的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。判断：血压急剧升高，以收缩压为主，常收缩压>200mmHg。并伴有剧烈头痛，头昏，可有恶心，呕吐等症状。亦可有神经系统局灶体征。头颅CT未见异常。血压恢复后，神经系统局灶体征可消失。一般治疗：保持周围环境安静，消除患者紧张情绪，避免躁动，必要时使用咪唑安定3-5mg静脉注射，氧气吸入，持续心电血压监测。迅速控制血压：常用静脉注射短效降压药，常用药物的使用如下：硝普钠：避光静脉注射，开始剂量10-20ug/min，根据血压每5-10分钟调整速度，最大剂量10ug/kg/min。尤其适用于大多数高血压急症患者。在无条件监测硫氰酸盐浓度的情况下，持续静滴一般不超过3-5天。硝酸甘油：静脉滴注，开始剂量5-10ug/min，根据血压每5-10分钟增加5-10ug/min，最大剂量100ug/min。尤其适用于伴有急性冠脉综合征患者。主要不良反应为头痛和心动过速。尼莫地平：静脉滴注，开始剂量5mg/小时，根据血压逐渐加量，最大剂量15mg/小时。急性心衰患者禁用。对于清醒且一时不能静脉用药时可10-20mg舌下含化。酚妥拉明：开始5-10mg稀释后缓慢静注，随后0.1mg/min静滴，根据血压逐渐加量，最大剂量2mg/min。尤其适用于儿茶酚胺过量患者。控制抽搐：安定10-20mg静脉注射，苯巴比妥0.1-0.2g肌注或10%水合氯醛10-20ml加水50ml稀释后保留灌肠等。降低颅内压：可使用速尿20-40mg静推，20%甘露醇125-250ml快速静脉滴注。积极处理心、脑、肾等并发症。病因治疗。参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995．231李广平.实用临床心脏病诊断治疗学.北京:中国医药科技出版社，2002王一镗主编.实用急诊手册.第1版．北京：人民卫生出版社，2002．8急性冠脉综合征急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生急性冠脉综合征的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。概述ACS是指由于冠脉内粥样硬化斑块不稳定导致冠脉血流量急剧减少而形成的临床急性综合征。新近认为ACS分为两大类①不稳定型心绞痛和非ST段抬高性心肌梗塞；②ST段抬高性心肌梗塞。ACS是较为复杂的急性心肌缺血综合征，如果斑块受损导致血栓完全闭塞冠脉，则可导致STEMI；如血栓使冠脉不完全闭塞，则导致UA或NSTEMI。在ACS中，STEMI发病率为25%，UA/NSTEMI为75%，如能及时识别与治疗尤其是后者，可使病人症状趋于稳定，否则易发生心肌梗塞或猝死。ACS的早期识别与诊断病史仔细询问病史对了解急诊入院的胸痛患者是否属于ACS十分重要。典型的缺血性胸痛多为心前区或胸骨后压榨性疼痛或有窒息样感觉，部分患者可表现闷痛，心前区烧灼感，常在劳累或情绪激动后发生，也有静息状态下发作者。应注意少数不典型症状者特别是老年人、糖尿病或女性患者。体格检查ACS患者体检往往无特殊阳性体征。体检主要在于排除非心肌缺血疾病等。心电图检查首先EKG可明确患者有无缺血性ST-T改变，尤其是胸痛发作时EKG检查有重要意义。若有ST-T动态变化，则提示患者处于高危状态，若胸痛时EKG无ST-T动态变化，甚至与静息EKG一致，其危险性显著降低。EKG监测ST段的动态变化可及时检出STEMI患者，对立即启动再灌注治疗至关重要。可见，对于疑诊ACS者，EKG检查具有重要的价值。心肌损伤标志物用于心肌缺血坏死的诊断及临床预后的判断。目前临床上常用的有：磷酸肌酸激酶-MB（CK-MB）、肌钙蛋白T（TnT）或肌钙蛋白I(TnI)。ACS的处理对策：如仅为心绞痛，可先于硝酸甘油舌下含服或静脉用。如考虑有AMI，采取下列措施。1．恢复缺血心肌的血流再灌注。(I)溶栓疗法适应症：①发病6h内。②无溶栓治疗的禁忌症，如出血倾问、近期患脑血管病和作过外科手术、严重高血压、年龄＞75岁者。⑧发病虽＞6h，但胸痛持续，且心电图S—T段仍显著抬高者。用法国内常用尿激酶100-150万u于30一60分钟内滴入继之静点肝素．保持部分凝血活酶时间〔APTT〕为正常的1.5—2倍。(2)必要时请心脏科会诊。2．常用的治疗方法吸氧。(2)镇静止痛。(3)硝酸酯类药物。(4)若无禁忌可选用β一受体阻滞剂。(5)血管紧张素转换酶抑制剂可酌情选用。(6)阿斯匹林300mg即日，以后75—150mg每日一次。〔7〕抗凝治疗。(8)可选用一种中成药治疗。3．按严重不良事件报告SOP处理。参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995．231急性左心衰竭急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生急性心力衰竭的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。诊断症状：患者突感呼吸困难，被迫起坐，频咳，咯大量泡沫样或血性泡沫样痰，严重者可有大量泡沫样液体由鼻涌出。体征：表情恐惧，烦躁不安，面色苍白，口唇青紫，大汗淋漓，四肢湿冷，两肺布满湿哕音。心脏可听到舒张期奔马律，血压下降，严重者可出现心源性休克。治疗镇静：常用吗啡3-5mg静推，或5-10mg皮下或肌注，必要时5-10min后可重复。但有呼吸抑制的不良反应，高龄、原有肺部疾病、神志障碍者慎用或禁用。高压吸氧：使肺泡内压力升高，以减少渗出。可使氧气先经过30％～50％乙醇或l％硅酮液再吸入，消泡作用更佳。减少静脉回流：取坐位或半卧位，两腿下垂以减少静脉回流。必要时，可加止血带于四肢，轮流结扎3个肢体，每5分钟换l肢体。利尿：速尿20～40mg，或利尿酸钠25－50mg静脉注入。血管扩张剂：立即舌下含服硝酸甘油0.5mg。硝酸甘油静滴开始剂量5-10ug/min，根据血压调整，每10分钟增加10ug/min，最大剂量为200ug/min。硝普钠静滴开始剂量10ug/min，根据血压调整，每5-10分钟增加10ug/min，最大剂量为10ug/kg/min。注意避光。强心药洋地黄尤适合于合并快速房颤者，急性心肌梗死24小时内慎用。常用西地兰0.2-0.4mg静推（未用洋地黄者）或0.2mg静推（服用洋地黄者）。对于重度二尖瓣狭窄所致急性肺水肿不宜应用。多巴酚丁胺常用剂量1-20ug/kg/min，多用于急性心肌梗死者。多巴胺常用剂量2-20ug/kg/min，多用于急性心肌梗死、低血压者。氨茶碱：0．25g用10％葡萄糖液20m1稀释后缓慢静脉注射，可减轻支气管痉挛和加强利尿。心动过速者不宜用。激素：氢化可的松100～200mg或地塞米松10mg加入葡萄糖液中静脉滴入，有助于肺水肿的控制。其它：积极治疗原发病和诱因。参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993岳茂兴主编.器官衰竭现代救治.北京人民出版社.1989:433.心律失常急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生心律失常的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。阵发性室上性心动过速 概述连续3次以上室上性过早搏动称为阵发性室上性心动过速，包括房性和结性心动过速。有时二者心电图难以鉴别时，则统称为室上性心动过速。诊断临床表现呈阵发性发作，突然发生和终止，心率一般在150～220次／分，心律规则，脉细速。可有心悸、胸闷、头晕、乏力，长时间发作时，血压可下降。原有心脏病者可诱发心力衰竭。心电图检查治疗去除病因兴奋迷走神经方法包括深吸气后屏气、压迫眼球、刺激咽部作呕反射、压迫颈动脉窦等。压迫颈动脉窦的方法：患者仰卧，头极度伸展，在甲状软骨上缘、胸锁乳突肌内缘，用拇指对准颈椎加压3～5秒钟，但不应超过5秒，用力不可过重，不可双侧同时加压。颈动脉窦过敏、老年人和脑血管病患者禁忌。无器质性心脏病和心衰患者可用异搏定5mg加于10％葡萄糖液20mi中缓慢静脉注射；西地兰0．2～0．4mg加于10％葡萄糖液20ml中缓慢静脉注射；对心脏明显扩大或心功能不全者尤为适宜，但不宜用于预激综合征所致的室上性心动过速；亦可用心律平70mg溶于20ml葡萄糖液中3～5分钟缓慢静脉注射；经食管心房调搏超速抑制：需请心脏科会诊。阵发性室性心动过速概述连续3次以上室性早搏称为阵发性室性心动过速。诊断临床表现，呈阵发性发作，突然发生和消失，心率一般在150～200次／分，心律大致规则，第一心音强弱不等，颈静脉搏动也强弱不等。患者可迅速出现心源性休克、心前区疼痛，甚至发生阿－斯综合征。压迫颈动脉窦和眼球不能终止发作。根据心电图的特征确定诊断。本病需与室上性心动过速伴差异传导相鉴别。治疗积极治疗原发病。发作时以乙胺碘呋酮150-300mg溶于10％葡萄糖液250mL内静脉滴入；或用利多卡因50～100mg溶于10％葡萄糖液20ml中静脉注射，l～2分钟内注完，必要时15分钟重复1次。有效后以每分钟1～4mg的速度继续静脉点滴。对洋地黄中毒所致者，用苯妥英钠150～250mg溶于注射用水20m1中缓慢静脉注射，必要时5～10分钟再给100mg。对药物治疗无效者，则采用直流电同步电复律或射频电消蚀术（需心脏科会诊），心内膜切除术及应用埋藏式自动除颤器（需心脏科会诊）。必要时需请心脏科会诊房室传导阻滞概述房室传导阻滞是指激动从心房向心室传导受阻，按程度分为I、Ⅱ、Ⅲ度。诊断I度房室传导阻滞多无症状，可有第一心音减弱。Ⅱ度房室传导阻滞自觉心率慢，可有心悸、头晕、乏力，听诊有心音脱漏，并伴有心律失常。Ⅲ度房室传导阻滞常自觉心搏慢而有力，常头昏、乏力、胸闷、气促，可发生阿－斯综合征，心率慢而规则，30～40次／分，运动后心率不增快，第一心音强弱不等，“有大炮音”，可闻心房音，心界可扩大，颈静脉搏动强弱不等，收缩压升高，舒张压低，脉压差大治疗治疗原发病。I度、Ⅱ度房室传导阻滞除莫氏Ⅱ型外，如心室率>50次／分，无症状者不需用提高心率的治疗。心率<50次／分有症状者可用阿托品0.3～0.6mg，3次／日，口服；麻黄素30mg，3次／日，口服；异丙肾上腺素舌下含服10mg或0.5mg加入10％葡萄糖液250～500ml中静脉滴注；烟酰胺400～600mg加于5％葡萄糖液500ml中静脉滴注，1次／日，14日为1个疗程。莫氏Ⅱ型Ⅱ度及Ⅲ度房室传导阻滞，心室率慢，伴黑嚎或昏厥发作，药物治疗无效者，应安置人工心脏起搏器（需心脏科会诊）。Q—T间期延长综合征概述本病的主要特征是心电图Q—T间期延长，室性心律失常及发作性晕厥。诊断主要表现为发作性晕厥，随年龄增长可逐渐减少。劳累、运动、紧张、兴奋、焦虑、恶梦为常见诱因；发作时伴面色苍白、出汗、恶心和呕吐，轻者无意识丧失，重者有抽搐、意识障碍、尿失禁等。发作间期可无症状，也可猝死。有的患者发生双侧高频性耳聋。心电图特征：Q—T间期延长，T波宽大可有切迹、高尖、双向或倒置，常伴有异常U波。T波形态易变，个别病例休息时Q—T间期正常，活动后延长。在晕厥、抽搐发作时，常可记录到室性心动过速、心室颤动或停搏。治疗减少活动，避免劳累和过分紧张。给足量β-受体阻滞剂，如每日服心得安60～160mg，但中断治疗有时会发生危险。服药后心率过慢者，可加用阿托品或东莨菪碱。苯妥英钠0.1～0.2g，3次／日，口服，能缩短Q—T间期并减少晕厥发作次数。洋地黄虽能缩短Q—T间期，但不能减少晕厥发作，可与β内科治疗无效时，可作星状神经节阻滞或切除术，一般选择左侧，术后仍应服用心得安。若有低血钾，迅即补充纠正。服用奎尼丁或胺碘酮致继发性Q—T间期延长者，立即停服奎尼丁、胺碘酮药物，静滴阿托品或异丙基肾上腺素类药物，促进复极.参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995呼吸衰竭急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生呼吸衰竭的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。概述由于呼吸功能损害引起低氧血症伴有或不伴有二氧化碳潴留称呼吸衰竭，其诊断标准为在海平面高度吸空气时动脉血氧分压(Pa02)<8.0kPa，二氧化碳分压(PaCO2)>6.7kPa。呼吸衰竭有两种类型：I型(低氧血症)呼吸衰竭，Pa02<8.0kPa，PaC02≤6．7kPa；Ⅱ型(高碳酸血症)呼吸衰竭，Pa02<8.OkPa，同时PaC02>6．7kPa。根据血气异常发生的急缓，呼吸衰竭又可分为急性和慢性，具有病原学和临床意义。呼吸衰竭可由急、慢性气道阻塞(如上呼吸道梗阻、哮喘、细支气管炎)、肺实质病变(如急慢性肺炎，弥漫性间质纤维化)、心源性肺水肿(成人呼吸窘迫综合征)以及镇静药过量、神经-肌肉疾病等原因所引起。诊断临床表现缺氧与二氧化碳潴留的表现以中枢神经和心血管系统功能紊乱为主。中枢神经症状大脑皮质神经元细胞对缺氧敏感，突然发生的严重缺氧，数秒钟后脑电图即显示异常波形，继而毛细血管通透性增加，导致不同程度的脑水肿。较轻的表兴奋不安，定向障碍；严重者昏迷、抽搐，以至脑干受累，呼吸抑制致死。急性高碳酸血症引起脑血管扩张和颅内压增高，严重时发生脑水肿。患者常表现意识障碍，嗜睡至昏迷，瞳孔小，严重者视神经乳头水肿，可有扑翼震颤。心血管表现心率快，血压轻度升高，长时间心肌缺氧心率可减慢，心律失常，血压下降。慢性缺氧导致肺动脉高压和肺源性心脏病，血液红细胞数增高。高碳酸血症使局部血管扩张，表现多汗、洪脉、浅静脉怒张、球结合膜充血与水肿.呼吸改变I型呼吸衰竭呼吸增快较为明显；限制性通气不足常表现呼吸浅快。阻塞性通气障碍呼气期延长。呼吸中枢抑制则呼吸浅慢或不规则。张口、缩口、咧嘴或抽泣样呼吸，常提示呼吸困难、呼吸肌疲劳和病情严重。其它酸碱平衡紊乱；肾功和肝细胞损害，血液尿素氮、肌酐、转氨酶可增高；严重呼吸衰竭患者可发生消化道出血，危及生命。血气检查区别I型与Ⅱ型及严重程度。其它结合查体、X线胸片、心电图、血尿化验、痰的细菌学检查分析患者病情、通气与氧合状态、酸碱平衡状态，并对原发病、并发症和诱发呼吸衰竭的因素作出判断。治疗保持呼吸道通畅昏迷患者口咽部肌肉松弛，易被唾液、呕吐物等阻塞气道而窒息，急救时首先应注意清除口咽部的一切阻塞物，使患者平卧，下颌朝天。仍无自主呼吸时立即行口对口人工呼吸或用面罩-皮囊通气。必要时气管插管或气管切开。给氧急性I型呼吸衰竭，PaO2明显降低，可因脑与心肌缺氧迅速致死，紧急抢救可高浓度给氧，至病情好转稳定后，则应注意在Pa02达到安全水平(8．0kPa)的前提下，降低给氧浓度以防氧中毒。重型呼吸衰竭，特别是慢性阻塞性肺病呼吸衰竭患者，需采用低流量持续给氧。给氧方法的选择，根据病情和所需吸入氧浓度而定。患者对吸氧的反应决定于发生缺氧的生理机制。给氧期间注意观察病情，血气检查为判断给氧效果的可靠依据。改善通气鼓励患者咳嗽，经鼻-气管吸痰。静脉输入足够的液体。控制感染及时采用有效的抗生素。呼吸兴奋剂一般不用，个别情况下可以静脉推注尼可刹米0．375g，继以1．5～3．75g加入液体中静滴，与吸氧配合有促进患者清醒、咳嗽排痰和增加通气量之效；但同时增加呼吸疲劳和使C02产生量增多，不可久用。机械通气。并发症处理。纠正酸碱平衡紊乱对C02潴留引起的呼吸性酸中毒应以加强通气为主，血液pH值低于7.20，PaC02显著增高，一时难以改善或有混合性酸中毒者，可适当补充碳酸氢钠，一般给4-6g，不宜过多以防碱中毒。呼吸衰竭恢复期注意有无低血钾和代谢性碱中毒，可口服氯化钾。心力衰竭卧床、给氧、改善通气后多数可以自行利尿。如用利尿剂对减轻周围水肿和肝脏、胃肠的淤血效果较快，一般用速尿10～20mg或加氨苯蝶啶50mg顿服。静脉注射速尿等易使大量氯离子和钾离子丢失，导致低氯低钾性碱中毒。呼吸衰竭患者常有酸碱状态和电解质紊乱，洋地黄可能有害，一般仅用于对洋地黄有效的心律失常或左心衰竭。其它注意营养、液体和电解质的补充，必要时鼻饲，每日需要蛋白质1～2．5g／kg体重。经紧急抢救好转，即应尽快查明病因，给予相应的治疗。参考文献：1.戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，19932.邵孝.现代急诊医学，北京:中国协和医科大学联合出版社，1997重症哮喘抢救标准操作规程目的：建立重症哮喘抢救标准操作规程，规范研究者行为，保护受试者生命健康安全。适用范围：适用于神经科药物临床试验中。重症哮喘指支气管哮喘急性发作，症状呈进行性加重,支气管极度痉挛导致严重的呼吸困难，呼吸窘迫，以呼气流速的下降为特征。血气分析提示呼酸并常伴有代酸。常因接触致敏原等刺激物或治疗失败所致，病情加重可在数小时或数月内发生，少数患者可在数分钟内进入危重状态，抢救不及时可导致死亡。处理：严密监护：密切观察病情变化，对病人的生命体征作连续监测，记录出入量，并作动脉血气、电解质、肝肾功能等动态测定。积极纠正低氧，正确使用氧疗，二氧化碳潴留的患者应避免过高氧浓度吸入。迅速解除支气管痉挛持续雾化吸入，以加压氧气或压缩空气为动力雾化吸入，β2受体激动剂或M胆碱能受体阻断剂。应用磷酸二酯酶抑制剂，氨茶碱0.25-0.5g加入5%的葡萄糖500ml缓慢滴注。每日总量不超过1.2-1.5g.或0.5-0.75g加入生理盐水稀释成50ml。24小时维持静脉泵入，如可能监测氨茶碱血药度在10-15μg/ml。肾上腺皮质激素。激素具有提高β受体对拟肾上腺素内药物的效应，抑制α受体作用，稳定细胞溶酶体膜，提高腺苷环化酶及抑制磷酸二酯酶的作用，对抗释放生物活性物质，抗炎，抗过敏等作用。对哮喘有明显的疗效，是抢救重症哮喘的重要药物，主张及早用药，短期大剂量使用副反应不多。甲基强的松龙：1mg/kg（或40-240mg），静注，3-4次/d，共用2-3天。琥珀酸氢化可的松：400-1000mg/d，2-3天。机械通气：对常规治疗效果不佳，病情进行性恶化，出现极度呼吸困难、意识障碍或进行性低氧和二氧化碳潴留的应及时行机械通气。先作气管插管或切开，清除气管内分泌物，然后接呼吸机治疗。应用适当的PEEP，如选择内源性PEEP的80%。呼吸困难但缺氧及二氧化碳潴留都不是非常严重的，神清自主呼吸规则的可行面罩无创通气。去除诱因加强呼吸道管理，积极控制感染，按时服药纠正水电解质酸碱紊乱防治其它并发症。参考文献：1.钟南山，张军，朱光珏主编．现代呼吸病进展．第1版．北京：中国医药科技出版社，1994.610-621．2.戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993上消化道出血急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生上消化道出血的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。概述上消化道出血是食管、胃、十二指肠及胆道、胰腺因局部疾病、创伤或全身性因素而致的出血。诊断病史出血前有无吞咽疼痛，吞咽困难，上腹部规律性疼痛，饱胀，暖气，食欲不振，上腹部包块，肝脾肿大，乏力，消瘦等症状史。或有无服用非固醇类、抗炎类及应激病史。既往病史。包括有无消化性溃疡，肝硬变病的出血史。服用抗酸药，H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂或激素类药物史。出血情况幽门以上出血多以呕血为主，幽门以下出血以黑便为主。出血在60ml以上则可出现黑便，若出血量大时亦可呈暗红色便.临床表现对大出血患者，体格检查首先注意心脏，心率、血压与脉搏。应分别测定卧位与直立时的血压、心率及脉搏数。患者有休克，收缩压低于12kPa，出现头晕、眼花、乏力、出冷汗、面色苍白、四肢厥冷、脉搏加快(120次／分以上)为大出血，失血量多大于1000ml，或表示血容量丧失20％以上。若直立位时，血压下降至12kPa以下，相当于血容量丧失25％～50％。体位改变，血压变化1．3kPa以上，或心率增速至120次／分以上，提示血容量丧失20％～25％。但应注意，老年人心血管调节功能差，较少量的出血即可引起上述改变。相反，青年人，失血更多些，也不一定出现上述表现。处理一般抢救措施：发生急性消化道大出血，应立即卧床，床头放低，床尾抬高，保持呼吸道通畅，避免血液吸入气管，必要时吸氧。严密观察病情，注意呕血/黑便情况、神志变化、脉搏、血压与呼吸、每小时尿量、定期复查血常规和尿素氮，必要时血流动力学监测。积极抗休克：迅速开放静脉通道，根据出血量多少，输注全血、血浆、5%糖盐水及生理盐水，迅速补充血容量。补液速度先快后慢，必要时可应用血管活性药。控制出血：提高胃内pH值可用西咪替丁、奥美拉唑等，有条件可监测胃液pH值，使达6以上。局部止血措施：经胃管冰盐水洗胃或注入8%去甲肾上腺素液（将去甲肾上腺素8mg与100m1冰盐水混合，经胃管输入胃内，30min后抽出，每小时输注1次），根据出血程度的改善，可遂渐减少频率，直至停止使用。内镜下止血，以5%孟氏液30m1经胃镜注入喷洒在出血处，或进行内镜下激光、微波止血（需请消化科会诊）。DSA下血管栓塞（需请消化科会诊）。三腔二囊管压迫止血（需请消化科会诊）适用于食道胃底静脉曲张破裂出血。生长抑素：施他宁：250μg，静脉注射，250μg/h静脉泵入；或善得定：100μg皮下注射，1次/8小时，维持至出血停止后24h。垂体后叶素和血管加压素，垂体后叶素首剂5-10u稀释后缓慢静推，继而10u加入液体中静滴。血管加压素0.2u/min泵入，必要时可加至0.4u/min。其他止血药：凝血酶粉：2000-4000单位，口服，每4-6小时1次。立止血：l-2单位，静注，肌注或皮下注射。手术治疗。其它脏器功能的维护，防治ARDS和肾衰，维持内环境稳定。参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995．231江绍基.临床肝胆系病学.上海:上海科学技术出版社，1992胃肠道反应处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生胃肠道发应的急救处理。适用范围：适用于神经科药物临床试验工作。患者在药物试验中出现恶心呕吐，排除明显的与药物试验无关的因素导致的胃肠道反应，包括急性胃肠炎，上感，其他疾病所致胃肠道反应，其他有毒性化学品接触等。必要时检查上腹B超、肝功能、胃镜等向科室负责人汇报，研究处理方法，并记录。轻度恶心，偶有呕吐，基本不影响日常生活者，可以不予处理，以门诊观察为主，可以不停止药物试验。呕吐明显，每天2次以上，建议停止药物试验。必要时酌情应用止吐药物。呕吐频繁，影响正常饮食摄入，甚至有脱水倾向，停止药物试验，予以住院治疗，补充水、电解质，静脉输入能量。参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995急性肝损害急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生肝损的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。在药物临床试验中，如受试者出现血清AST、ALT升高，需要警惕药物性肝损害的可能。一旦出现肝损害。首先应仔细询问受试者近日的饮食、活动等，与试验前检查的指标进行比较，并检查病毒性肝炎血清标志物、B超等，明确是否因其他因素导致的肝功能损害，包括合并病毒性肝炎、酒精性肝损害、其他疾病所致肝功能损害和有毒性化学品接触等。监护体温、脉搏、呼吸率、血压、意识状态、瞳孔大小，每2～4小时检查一次。及时向科室负责人汇报，研究处理方法，并记录。严密观察肝病变化，包括黄疽程度、出血倾向、腹部胀气、腹水、肝脏及脾脏变化，以及有无肝臭、意识变化等。记录饮食情况与24小时出入水量。每日酌情检查血常规、血小板计数，血清胆红素、ALT、凝血酶原时间、尿常规、大便潜血等；如血小板减少，加测纤维蛋白原和3P试验。酌情检查其他项目如血氨、血糖、血清钠、钾、氯、二氧化碳结合力、肾功能、心电图检查等。定期测定血清白球蛋白定量、脑电图、B超、血或尿中毒物或其代谢产物的浓度，以及其他特异诊断指标。治疗卧床休息，配合饮食疗法(同病毒性肝炎的饮食),给予维生素B族及维生素C。深度黄疸应静滴葡萄糖、维生素C，维持电解质及酸碱平衡平衡。根据药物情况给予相应的解毒剂。可常规使用还原型谷胱甘肽（古拉定）1.2g/d,14d为一疗程，根据治疗效果调整用药时间。明显胆淤者可试予强的松治疗。可先试用琥珀酸氢考，再口服泼尼松，也可试用苯巴比妥，30－60mg/d,每日3－4次。并发暴发性肝衰竭，应按暴发性肝炎的原则处理，可采用人工肝或人工肾清除药物，并应用特殊解毒剂。特殊解毒剂：扑热息痛引起的肝坏死可用N-乙酰半胱氨酸解毒。用法：初次口服140mg/kg,以后每4小时70mg/kg,共72h。或首次静滴150mg/kg（加在5%葡萄糖200ml内静滴15min），以后静滴50mg/kg（每4h500ml），最后100mg/kg（每16h1000ml）异烟肼引起的肝损害，可用较大剂量的维生素B6静脉滴注。处理肝功能轻度损害，且受试者无明显症状者，中止药物试验，密切观察随访，每两周复查一次肝功能，可以应用一些保肝、降酶、利胆药物。直到连续2次肝功能检查正常后可停止随访。肝功能明显损害，或/和有临床症状（乏力，纳差，恶心等），中止药物试验，立即住院观察治疗。直至症状明显好转，肝功能下降至基本正常，可出院继续观察，直到连续2次肝功能正常后可停止随访。肝功能损害并出现明显黄疸者，立即中止药物试验，住院观察治疗。按急性肝损伤常规治疗。直至黄疸基本消退，症状基本消失后可予出院观察。参考文献：戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，1993陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995．231江绍基.临床肝胆系病学.上海:上海科学技术出版社，1992受试者肾脏损害处理标准操作规程目的：建立药物临床试验受试者肾功能损害处理标准操作规程，规范研究者行为，保护受试者生命安全。适用范围：适用于神经科药物临床试验。操作规程：在药物试验中，如受试者出现肾脏损害，首先应与试验前检查的指标进行比较，如确有异常，应当复查尿常规、肾功能，检查电解质，并密切观察受试者尿量和肾功能变化。排除与药物试验无关的因素导致的肾脏疾病，包括急性泌尿道感染、一过性尿检异常等。根据病情轻重，可门诊观察随访或住院观察，避免使用肾毒性药物。向科室负责人汇报，讨论处理方案并记录。受试者出现血尿、蛋白尿不足++，可继续观察病情变化。受试者出现血尿、蛋白尿大于++，可给与泼尼松每日30-40mg，病情好转后逐渐减量，共服用2-3个月。受试者出现急性肾功能衰竭，有以下表现时应急诊血透：急性肺水肿；高钾血症，血钾6.5mmol/L以上；血尿素氮21.4mmol/L以上，或血肌酐442umol/L以上；少尿4天以上或无尿2天以上；酸中毒，二氧化碳结合力低于13mmol/L，pH<7.25。参考文献：1.戴自英主编.实用内科学．第9版．北京：人民卫生出版社，19932.陈灏珠主编．内科学．第4版．北京：人民卫生出版社，1995急性肾功能衰竭急救处理SOP目的：用于规范药物临床试验中发生肾功能衰竭的急救处理。适用范围：适用于药物临床试验工作。概述急性肾功能衰竭(简称急性肾衰)是指数日至数周内肾小球滤过功能呈进行性急剧下降，肌酐(Cr)可每日上升44～88μmol／L以上。临床根据尿量变化，可将急性肾衰分为少尿型(<400ml／24小时)和非少尿型(>400ml／24小时)。主要表现为少尿或无尿、进行性氮质血症、高钾血症和代谢性酸中毒。诊断临床表现少尿期大多在先驱症状12～24小时后开始出现少尿(每日尿量50～400ml)或无尿。一般持续1-2周.可有厌食、恶心、呕吐、腹泻、呃逆、头昏、头痛、烦躁不安、贫血、出血倾向，呼吸深而快，甚至昏迷、抽搐。代谢产物的蓄积，血尿素氮、肌酐等升高，出现代谢性酸中毒。电解质紊乱，可有高血钾、低血钠、高血镁、高血磷、低血钙等，尤其是高钾血症，严重者可导致心跳骤停。水平衡失调，易产生过多的水潴留。严重者导致心力衰竭、肺水肿、脑水肿。易继发呼吸系统及尿路感染。多尿期少尿期后尿量逐渐增加，每当日尿量超过500ml时，即进入多尿期。此后，每日增多的量约为原尿量的50％～100％，最高尿量每日3000～6000ml，甚至可达10000ml以上。在多尿期的头几日，虽然尿量增多，但肾脏清除率仍低，体内代谢产物的蓄积仍然存在。约4－5日后，钾、钠、氯等电解质从尿中大量排出，可导致电解质紊乱或脱水。应注意少尿期的高钾血症在多尿期的高峰阶段可能转变为低钾血症，此期持续1～3周.恢复期尿量逐渐恢复正常，3～12个月肾功能逐渐复原，大部分患者肾功能可恢复到正常水平，只有极少数患者转为慢性肾功能衰竭。实验室检查在纠正或排除急性血容量不足、脱水、尿路梗阻等肾外因素后，尿量仍≤17ml／小时或<400ml／日者。尿比重低于1．014有诊断意义。尿比重≤1．012可确定诊断。少数患者少尿期不明显，24小时尿量>400ml，但尿比重固定在1．010左右，并伴有尿素氮持续上升，则为非少尿型急性肾功能衰竭。尿蛋白定性+～+++，尿沉渣镜检可见粗大颗粒管型，肾小管上皮细胞，少量红、白细胞。氮质血症，即血尿素氮和肌酐升高。但氮质血症单独作为诊断依据尚嫌不足，没有氮质血症并不能完全排除急性肾功能衰竭；反之，血非蛋白氮升高也可见于肾功能正常的消化道大出血之后。血肌酐增高、血尿素氮／血肌酐≤10是重要诊断指标。此外，尿／血尿素氮<15(正常尿中尿素氮浓度>360mmol／24小时，尿／血尿素氮>20)，尿／血肌酐≤10也有诊断意义。治疗积极治疗原发病。少尿期的治疗少尿早