AbMole 探索慢性神经病理性疼痛与认知功能障碍之间的桥梁：TLR3与exRNAs的关键作用

AbMole|探索慢性神经病理性疼痛与认知功能障碍之间的桥梁：TLR3与exRNAs的关键作用慢性疼痛，尤其是慢性神经病理性疼痛，不仅严重影响患者的生活质量，还常常伴随着认知功能的下降。近年来，科学家们对这一复杂现象背后的机制进行了深入研究。来自四川大学华西医院麻醉科的XueyingZhang,RuiGao,ChangtengZhang等多名研究人员发表了题为《ExtracellularRNAs-TLR3signalingcontributestocognitiveimpairmentafterchronicneuropathicpaininmice》的研究成果。在该文章中，研究人员使用了Capsaicin（AbMole，M3422）。研究揭示了Toll样受体3（TLR3）和细胞外RNA（exRNAs），特别是双链RNA（dsRNAs）在慢性神经病理性疼痛导致小鼠认知功能障碍中的关键作用。该研究采用慢性缩窄性损伤（CCI）模型来诱导小鼠的慢性神经病理性疼痛。CCI模型通过损伤坐骨神经来模拟人类神经病理性疼痛的状态，是研究慢性疼痛及其并发症的常用模型。研究团队通过一系列行为学测试，包括机械痛阈测试、热痛觉过敏测试、开放场测试、Y迷宫测试、新物体识别测试和莫里斯水迷宫测试，全面评估了小鼠的疼痛敏感性和认知功能。图1慢性收缩性损伤导致小鼠神经性疼痛和认知能力下降。研究发现，CCI组小鼠的海马神经元中TLR3的表达显著增加。TLR3是一种模式识别受体，能够识别病毒双链RNA和某些内源性配体，从而触发免疫反应。进一步的研究表明，TLR3敲除（KO）小鼠和TLR3神经元特异性敲低小鼠在CCI后展现出更好的认知功能。这些发现强烈暗示TLR3在慢性疼痛导致的认知功能障碍中扮演着重要角色。图2通过免疫荧光染色确定TLR3在CCI小鼠海马神经元中增加。为了深入探讨TLR3如何影响认知功能，研究团队进一步分析了TLR3KO小鼠在CCI后的海马组织变化。他们发现，与野生型小鼠相比，TLR3KO小鼠在CCI后海马中的炎症细胞因子和凋亡标志物表达显著降低。这表明TLR3通过介导炎症和凋亡过程来影响认知功能。进一步的研究揭示了TLR3通过TRIF/RIP3/MLKL途径来触发这些反应，为理解TLR3在慢性疼痛导致认知功能障碍中的具体机制提供了重要线索。图3TLR3KO改善小鼠慢性神经性疼痛诱导的认知能力下降。除了TLR3，研究团队还关注了CCI后小鼠体内exRNAs和dsRNAs的变化。他们发现，CCI组小鼠的坐骨神经、血清和海马中exRNAs和dsRNAs水平显著增加。这些发现提示，在慢性神经病理性疼痛条件下，细胞可能释放大量的exRNAs和dsRNAs到细胞外环境中，进而与TLR3相互作用。为了验证这一假设，研究团队给小鼠注射了外源性dsRNA类似物poly(I:C)。结果显示，poly(I:C)注射显著加剧了CCI诱导的认知功能障碍。这一发现进一步支持了dsRNAs在慢性疼痛导致认知功能障碍中的重要作用。图4dsRNA类似物的施用加剧了小鼠慢性神经性疼痛诱导的认知能力下降。鉴于dsRNAs和TLR3在慢性疼痛导致认知功能障碍中的关键作用，研究团队进一步探索了dsRNA/TLR3抑制剂的治疗潜力。他们发现，dsRNA/TLR3抑制剂能够显著改善CCI诱导的认知功能障碍，并降低海马中dsRNAs和TLR3的水平，从而减轻炎症和凋亡反应。这些发现为开发针对慢性疼痛伴认知功能障碍的新疗法提供了有力支持。为了更深入地理解dsRNAs和TLR3的相互作用机制，研究团队还进行了体外实验。他们使用辣椒素刺激的雪旺细胞来模拟CCI条件下的细胞状态，并收集其释放的exRNAs/dsRNAs。结果显示，这些exRNAs/dsRNAs能够上调海马神经元中TLR3和TRIF的表达，并与TLR3在海马神经元中共定位。这些发现为dsRNAs和TLR3在慢性疼痛导致认知功能障碍中的直接作用提供了有力证据。综上所述，这项研究揭示了TLR3和exRNAs，特别是dsRNAs在慢性神经病理性疼痛导致小鼠认知功能障碍中的关键作用。通过深入探讨这些分子的相互作用机制，研究团队为理解慢性疼痛与认知功能之间的关系提供了新的视角。此外，他们还发现dsRNA/TLR3抑制剂具