造血干细胞移植后的感染

造血干细胞移植(yízhí)后的感染北京大学(běijīnɡdàxué)血液病研究所黄晓军共七十页

宿主免疫(miǎnyì)功能

感染病原菌

抗菌药物(yàowù)共七十页HSCT宿主(sùzhǔ)特点大量免疫抑制的应用免疫功能尚未恢复原发疾病及其治疗(zhìliáo)静脉导管及高营养

共七十页北京大学(běijīnɡdàxué)血研所资料2005.1-2006.6N=251共255次allo-HSCT共162例患者移植后发生发热，总发病率64.5%，累计(lèijì)发生322例次发热中位时间为40（1～365）天，平均发热持续时间为8.4天。其中感染性发热为233例次，占72.4%，非感染性发热89例次，占27.6%。共七十页

感染(gǎnrǎn)部位构成共七十页HSCT患者感染(gǎnrǎn)的特点

感染病原广泛临床症状和体征方面常常(chángcháng)不典型，需要与一些非感染性疾病相鉴别病原学检查的阳性率低往往疾病进展迅速，常规治疗效果差，病死率高共七十页发热(fārè)对生存率的影响

251例患者(huànzhě)中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者(huànzhě)全部在移植后曾经发生发热无发热组患者无1例死亡发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P＝0.000）共七十页-15+90+60+1200+30CVC相关性感染(gǎnrǎn)G-杆菌(gǎnjūn)念珠菌或曲霉菌单纯疱疹CMV带状疱疹肺孢子虫to12mth特发性肺炎移植后不同时期病原特点共七十页造血(zàoxuè)干细胞移植后的

巨细胞病毒感染

概述(ɡàishù)CMV病的临床表现CMV疾病的诊断CMV疾病的治疗与预防共七十页包膜糖蛋白包膜双层膜双股DNA240ka-pairs)20面体衣壳披膜共七十页潜伏性感染(gǎnrǎn)增殖性感染(gǎnrǎn)

（无症状）

CMV病免疫功能降低免疫功能降低

免疫功能正常

免疫功能正常

几乎100%成人HSCT后45-86%HSCT患者21-43%共七十页CMV感染(gǎnrǎn)

(1999.8-2001.7n=131)

69.7%34(12-120)

32.5%60(21-360)35.1%CMV-DNA血浆(xuèjiāng)CMV病发病率死亡比率

例数(%）出现时间（天） 中位(范围)LPXuetal2002共七十页CMV病影响(yǐngxiǎng)存活率

(1999.8-2001.7n=131)

移植(yízhí)后时间（天）CMV病组(47.31%)无CMV病组(86.59%)

累积存活率P=0.001LPXuetal2002共七十页CMV病CMV肺炎(fèiyán)CMV胃肠炎CMV视网膜炎CMV脑炎共七十页CMV疾病(jíbìng)的诊断相应的临床症状病理/影象学病原学证据病毒培养抗体:IgG、IgM抗原血症：PP65核酸测定(cèdìng)：CMV-DNA，CMV-mRNA(wbc,serum,plasma,BAL，咽，尿)定量 或半定量共七十页异基因HSCT后

CMV肠炎(chángyán)的临床分析许兰平等中华(Zhōnghuá)内科杂志2001，40（8）：548病理诊断联合治疗6/6有效最早5天显效，中位17天共七十页巨细胞和包涵(bāohɑn)体共七十页异基因(jīyīn)HSCT后CMV视网膜炎一例路瑾黄晓军陆道培中华(Zhōnghuá)血液学杂志2003，24（6）：312URD-BMT后IV-GVHD后发热，视力进行性下降血尿CMV多次阳性黄斑水肿，视网膜片状出血FOSCARNET有效共七十页共七十页潜伏性感染者增殖性感染(gǎnrǎn)

（无症状期）

CMV病普遍(pǔbiàn)预防预防策略：普遍预防共七十页CMV感染(gǎnrǎn)的预防一般(yībān)预防措施

阴性供者/阴性血照射/+去WBCIVIG大蒜药物预防

普遍预防抢先治疗其他

病毒特异性CTL CMV疫苗共七十页CMV感染(gǎnrǎn)的药物预防DHPG：-9至-2天10mg/kg/d大蒜素：+1至+30天1mg/kg/d定期(dìngqī)检测Pre-emptivetherapy

北京大学血液病研究所共七十页预防(yùfáng)治疗：DHPGvs空白对照

郭乃榄等中华(Zhōnghuá)血液学杂志1999，20（8）

II期临床：CMV感染：用药预防组vs对照组0/20vs5/20 P<0.05副作用：预防组白细胞下降4/20,血小板下降 3/20,同时下降2/20.共七十页增殖性感染(gǎnrǎn)

（无症状期）

CMV病Pre-emptivetherapy

LPXu2002预防策略(cèlüè)：抢先治疗共七十页DaysaftertransplantationAccumulativeincidenceofCMVdisease

血浆CMV-DNA阳性患者(huànzhě)CMV病的累积发生率

Morethan2times(47.25%)Once(31.26%)never(15.56%)XuLPetal.2002P=0.01共七十页抢先(qiǎngxiān)治疗检测方法

定量检测血浆CMV-DNA,每周1次,>6X102为阳性 DHPGorFoscarnet至连续(liánxù)两周病毒阴转,阴转率75% *DHPG:5mg/kgq12h *Foscarnet:60mg/kgq8h

北京大学血液病研究所共七十页抢先(qiǎngxiān)治疗对CMV病发生率的影响（PV-PCR阳组n=89)CMV病的累积(lěijī)发生率

移植后时间（天）治疗后PV-PCR仍（+）(75%)PV-PCR阳性未治疗(42.95%)治疗后PV-PCR转（-）(30.65%)P=0.0009(Breslow)LPXuetal2002共七十页CMV病的治疗(zhìliáo)无对照研究，无标准疗程一般诱导(yòudǎo)3-4周，维持4周CMV-IP：IVIG+DHPGorFoscarnet其他：DHPGorFoscarnet耐药：二线治疗：cidofovirorDHPG+Foscarnet（全量）共七十页CMV肺炎(fèiyán)诱导 DHPG+foscarnet(全量)至少2周,症状改善或抗 原阴转IVIG500mg/kgqodX2周

维持 DHPG或foscarnet3周,DHPG预防至+90天

*当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案: DHPG5mg/kgIVq24h或foscarnet60mg/kgIVq12h *ANC<2000，检测(jiǎncè)，G-CSF，仍下降，换药 *G-CSF应用ANC<1500，foscarnet

MDACC共七十页常规(chángguī)治疗

起始治疗:DHPG5mg/kgq12h2~3周 维持治疗:每周用药(yònɡyào)5天，2~3周或适当延长

重症患者同时联合应用IVIG10~20g/d10-14d 如果患者出现明显血象下降或更昔洛维治疗无效，可以换用foscarnet，剂量120~180mg/kg.d,部分患者需要两药的联合治疗北京大学血液病研究所共七十页

IP以外的CMV感染(gǎnrǎn)

(eg.消耗综合征,胃肠炎,脑炎)

诱导:DHPGorFoscarnet至少(zhìshǎo)2周,症状改善或 抗原阴转

维持：3周DHPG或forscarnet,然后用DHPG 预防至+90天MDACC共七十页造血(zàoxuè)干细胞移植后的真菌感染

概述诊断标准(biāozhǔn)治疗及常用药物典型病例共七十页侵袭(qīnxí)性真菌感染发病风险因素放化疗导致的皮肤粘膜破坏静脉插管广谱抗生素的长期应用迁延的粒细胞减少期受者血清学CMV（+）移植物抗宿主(sùzhǔ)病应用皮质类固醇激素（>1mg/kg/dX21d)共七十页HSCT后IFI的发生率12PappasPG,Transnet,IDSA2005共七十页近两年本所骨髓移植

患者(huànzhě)一般资料移植总例数：230例患者性别：男149例、女81例平均年龄：32.91±11.17岁原发疾病(jíbìng)：CML86例，ALL57例AML52例，MDS19例SAA4例，NHL4例MM3例，CEL2例其他3例共七十页移植后患者(huànzhě)侵袭性真菌

感染发生率统计真菌感染(gǎnrǎn)的诊断标准：高危因素＋临床表现＋影像学证据真菌培养阳性高危因素＋临床表现＋抗真菌治疗有效或真菌感染总发病率：15.7%共七十页侵袭性真菌(zhēnjūn)感染发生率统计确诊病例：36例可疑(kěyí)感染病例：11例共七十页血液病/恶性肿瘤患者(huànzhě)

侵袭性真菌感染

诊断标准与治疗原则(修订版)中国侵袭性真菌(zhēnjūn)感染工作组中华内科杂志编委会共七十页IFI诊断(zhěnduàn)的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFI共七十页IFIs诊断的确定性分级

（宿主(sùzhǔ)因素、临床标准和微生物标准）：共七十页HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10共七十页曲霉GM抗原系列(xìliè)监测n=362高危粒缺病人(bìngrén)SandwichELISA≥2times/w,11.7%阳性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性 89.7%特异性 98.1%阳性预测值PPV 87.5%阴性预测值NPV 98.4%MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10共七十页(1→3)-β-D-葡聚糖检测(jiǎncè)(G试验)是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性隐球菌、毛霉菌除外已在美国FDA以及一些欧洲(ōuzhōu)国家得到批准

共七十页(1→3)-β-D-葡聚糖检测(jiǎncè)(G试验)没有真菌感染的患者血液中也会出现β-D-葡聚糖：-血液透析-使用血制品（白蛋白、丙球）-使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性(yángxìng)结果出现较晚共七十页IFI治疗(zhìliáo)的三个级别确诊IFI临床诊断IFI拟诊IFI确诊(quèzhěn)后治疗预防治疗经验性治疗临床诊断治疗/抢先治疗伊曲/氟康唑

伊曲/二性/伏立/卡泊根据临床推断菌种共七十页膜功能(gōngnéng)（与细胞膜固醇结合）多烯类:

AmphotericinB AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB) Nystatin Liposomalnystatin影响麦角固醇合成(héchéng)（与细胞色素P450酶有特异性）

Fluconazole Itraconazole Voriconazole

Ravuconazole Posaconazole

细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）Echinocandins:

Caspofungin

Micafungin Anidulafungin核酸代谢5-fluorocytosineWalsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).

抗真菌药物的靶向治疗共七十页共七十页常用(chánɡyònɡ)抗真菌药物的用法氟康唑:400mgd1,以后200~400mg/d伊曲康唑:注射液d1-2,200mgq12h,以后200mgqd一般14天可以根据临床情况调整，以后改为口服液序贯治疗二性B（普通(pǔtōng)）:每天0.5~1mg/kg，从小剂量开始逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和血钾水平共七十页常用(chánɡyònɡ)抗真菌药物的用法二性B脂质体:可以用到3mg/kg，同样需要从低剂量开始伏立康唑:6mg/kgq12hd1，以后4mg/kgq12h维持,可以换用口服(kǒufú)剂型卡泊芬净:70mgd1，之后50mgqd米卡芬净:50~150mg/d，共七十页肺曲霉菌感染(gǎnrǎn)1例42/M,MDS-M6同胞HLA3/6相合(xiānɡhé)异基因骨髓移植术＋12天植活+20天胸膜炎症状,双肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治疗共七十页

2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶(bìngzào)共七十页伊曲康唑疗程(liáochéng)：158天伊曲康唑剂量：0.2克/天共七十页肺孢子(bāozǐ)虫病1例男性,淋巴瘤IV期母供髓＋44天发热(fārè)，体温38oC,咳嗽，咳黄痰，呼吸困难,血氧分压41mmHg肺CT如下:共七十页李xx肺部CT表现共七十页

诊断为肺孢子菌肺炎

+44d给予(jǐyǔ)复方新诺明4.0/日+46d体温降至37.8oC,咳嗽，咳黄痰及呼吸困难减轻＋48d体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困难消失＋55d血氧分压123mmHg共七十页李xx肺部CT表现共七十页肺部念珠菌感染(gǎnrǎn)1例12/M,ALL-HSCT+276d无明显(míngxiǎn)诱因出现咳嗽,咳黄色痰,伴胸闷﹑呼吸困难呼吸频率50次/分，血氧分压：53.8mmHg2次痰培养发现白色念珠菌静点二性霉素B(总量近500mg)后,症状好转,呼吸困难消失，血氧分压85mmHg共七十页治疗(zhìliáo)前+286d共七十页治疗(zhìliáo)后+332d共七十页手术(shǒushù)干预

急性咯血为了获得组织学诊断预防已有血管累及的真菌病灶(bìngzào)出血内科治疗病灶不吸收共七十页患者(huànzhě)一般资料26/F，B-ALL,母供女，HLA3/6HSCT+14d白细胞植活103d,发热、咳嗽、咳痰，右侧(yòucè)胸腰部疼痛

右肺中部湿罗音，呼吸音减弱,