原发性肝癌放疗进展-门脉癌栓的放疗

原发性肝癌放疗(fànɡliáo)进展

--门脉癌栓（PVTT）的放疗青岛市中心医院青岛市肿瘤医院青岛大学第二(dìèr)临床学院马学真共八十九页内容提要(nèirónɡtíyào)肝癌(ɡānái)放疗的历史和现状PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物PHC放射治疗的进展PHC伴门脉癌栓（PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考共八十九页内容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放疗的历史和现状PHC放疗的疗效PHC的放射(fàngshè)物理和放射(fàngshè)生物PHC放射治疗的进展PHC伴门脉癌栓（PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考共八十九页肝癌放疗(fànɡliáo)联合介入治疗介入治疗失败肝癌的放疗小肝癌的放疗原发性肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓或腹腔淋巴结转移的放疗晚期肝癌的放疗放疗(fànɡliáo)在原发性肝癌治疗中的作用共八十九页历史(lìshǐ)回顾常规全肝放疗仅是一种姑息性治疗手段

＊肝脏为放疗较敏感的器官(全肝耐受剂量30Gy)限制了全肝放疗的剂量

＊我国的肝癌(ɡānái)多有肝炎肝硬化的背景肝癌为放疗欠敏感的肿瘤?共八十九页研究(yánjiū)现状原发性肝癌(ɡānái)α/β≥10(相当于低分化鳞癌):放疗敏感部分肝脏可以接受较高的放疗剂量放疗新技术:IMRT、IGRT、TOMO、EAGE

优点:

肿瘤获得更高的放疗剂量肿瘤周围的正常组织得到更好保护

共八十九页红色(hóngsè)实线-60Gy常规(chángguī)放疗剂量分布图共八十九页适形放疗(fànɡliáo)剂量分布图红色(hóngsè)实线-60Gy共八十九页内容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放疗的历史和现状(xiànzhuàng)PHC放疗的疗效

PHC的放射物理和放射生物

PHC放射治疗的进展PHC伴门脉癌栓（PVTT）的放疗指南的演变门脉癌栓的现实对于治疗的思考共八十九页肝癌的放射治疗•放射(fàngshè)生物学问题•放射物理学基础•适应症及禁忌症•3D--CRT、IMRT、IGRT、TOMO、EAGE•放射性损伤THREEDIMENSIONALCONFORMEDRADIOTHER共八十九页放射(fàngshè)生物学问题

肝细胞的放射敏感性正常肝脏是放射敏感器官，放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾肝脏放射耐受性全肝，1/3肝，1/3--2/3肝的放射耐受量分别为30Gy/33--44周，66Gy--72.6Gy/4--55周和48Gy--52.8Gy/3--44周全肝照射(zhàoshè)

>40Gy时有75%的患者会出现肝功能不全共八十九页放射(fàngshè)生物学问题肝癌细胞的放射敏感性肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞相近，为60Gy/6周，即肝脏的放射耐受量低于肝癌组织的放疗根治量肝病背景（乙肝、丙肝、肝硬化）80%以上PHC合并肝硬化，肝脏耐受性明显降低肝脏耐受性与未受照射(zhàoshè)的“正常肝”组织体积呈正相关当受照“正常”肝组织体积小于肝脏体积的33%及占肝脏体积的34%--67%时，靶区剂量分别为66Gy--72.6Gy及及48Gy--53.Gy是安全的共八十九页放射(fàngshè)物理学基础

3D--CRT实现了对剂量分布的立体控制3D--DVH可观察到照射剂量与靶区及正常组织的关系进一步修正放疗计划，使得高剂量分布区与病变区形状在三维方

向上高度一致，而病变区之外放射线剂量迅速(xùnsù)跌落共八十九页共八十九页单纯(dānchún)

3D--CRT

医科院肿瘤医院1000余名原发性肝癌精确放疗32例肿瘤(zhǒngliú)直径5cm的原发性小肝癌患者，治疗后1年生存率100%，3年后1例死亡，死亡原因为脑出血；

59例III期治疗后1、2、3年生存率分别为68%、41%和35%；139例Ⅳ期患者治疗后中位生存13个月，最长达25个月（48--63Gy/6--9F））共八十九页肝门区原发性肝癌(ɡānái)(放疗后)肝门区原发性肝癌(ɡānái)(放疗前)共八十九页靶区的确定(quèdìng)GTV:大体肿瘤

CT表现:平扫主要呈低密度,往往不能清楚地显示(xiǎnshì)病灶的大小,数目和分布情况

增强扫描不可缺少,强化形式有“快进快出”的特点,以动脉期显示最佳,呈明显强化共八十九页肝癌(ɡānái)MRI和CT肿瘤表现的差异CTMRI共八十九页靶区的确定(quèdìng)GTV:大体肿瘤(zhǒngliú)介入治疗后肝癌中央缺血坏死,而肿瘤周边门脉供血区仍有肿瘤残留

PET或增强CT,MRI可以显示该区域共八十九页靶区的确定(quèdìng)CT和MRI的作用原发肿瘤位置,大小,数目和周围血管关系有无癌栓和腹部淋巴结转移肝硬化,门脉高压及侧枝血管形成,腹水(fùshuǐ)和脾肿大等测定肝脏体积和血液灌注状况,间接了解肝脏的功能等共八十九页靶区的确定(quèdìng)CTV的确定文献报道的范围:0.5-1.5cm,多数为

1.0cm

临床应用中可能根据治疗的目的,肿瘤的大小(dàxiǎo),位置和肝功能情况适当调整共八十九页共八十九页靶区的确定(quèdìng)PTV的确定系统误差:多为0.5cm

器官上下(shàngxià)移动:0.5-2.5cm,

通常为1.0-1.5cm

可由透视下肿瘤或膈肌活动确定

共八十九页肿瘤(zhǒngliú)的放疗剂量正常肝照射剂量 肝体积(tǐjī)

(等剂量曲线) 肿瘤照射剂量<25% >50% ≥59.4Gy25-50% >50% 45-54Gy50-75% >50% 30.6-41.4Gy>75% >50% 不治疗注:

肝体积指非肿瘤的肝体积共八十九页放疗(fànɡliáo)的技术推荐采用适形或调强放疗剂量学优势

3D计划可以获得DVH图了解靶区和危及器官受照射的剂量和体积便于(biànyú)总结疗效和治疗的并发症共八十九页预后(yùhòu)因素P=0.007共八十九页内容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放疗的历史和现状PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物

PHC放射治疗的进展PHC伴门脉癌栓（PVTT）的放疗指南的演变(yǎnbiàn)门脉癌栓的现实对于治疗的思考共八十九页肝癌(ɡānái)伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗曾等分析158例原发性肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的患者(huànzhě)外照射组:44例未接受外照射组:114例中位放疗剂量:50Gy外照射组:CR34.1%PR11.4%IntJRadiatOncolBiolPhys2005;61(2)432-443共八十九页肝癌(ɡānái)伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗共八十九页肝癌(ɡānái)伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗1年生存率:外照射(zhàoshè)组34.8%未接受外照射组11.4%IntJRadiatOncolBiolPhys2005;61(2)432-443共八十九页肝癌(ɡānái)伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗

作者

例数

剂量

有效率

生存率Tazawa等Yamada等Ishikura等24192050Gy46-60GY50Gy33%57%50%1年61%3年10%1年40%2年10%1年25%共八十九页肝癌腹腔(fùqiāng)淋巴结转移的放疗曾等回顾分析了125例原发性肝癌腹腔淋巴结转移的患者(huànzhě)外照射组:62例未接受外照射组:63例中位放疗剂量:50Gy外照射组:CR59.7%PR37.1%IntJRadiatOncolBiolPhys2005;63(4)1067-1076共八十九页肝癌(ɡānái)腹腔淋巴结转移的放疗共八十九页肝癌腹腔(fùqiāng)淋巴结转移的放疗

中位生存(shēngcún)时间外照射组:9.4月未接受外照射组:3.3月(P<0.001)IntJRadiatOncolBiolPhys2005;63(4)1067-1076共八十九页肝癌(ɡānái)伴门静脉/下腔静脉癌栓或

腹腔淋巴结转移的放疗放疗可使肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓或腹腔(fùqiāng)淋巴结转移的患者生存期延长共八十九页Withamedianfollow-upof12.0months,themediansurvivaltimeofallpatientswas12monthsandtheoverallsurvivalatyear2was27.9%.共八十九页放射治疗在肝癌治疗中的地位得到(dédào)肯定加拿大多伦多大学学者2006年在CANCER上发表(fābiǎo)的综述：肝癌放疗---从姑息到根治

共八十九页Radiationtherapyforhepatocellularcarcinoma-frompalliationtocureCancer2006,106(8);1653-1663共八十九页小结放疗尤其是适形调强放疗联合介入治疗可以有效地提高不能手术肝癌患者的生存率放疗可以适当(shìdàng)延长肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓或腹腔淋巴结转移患者的生存期放疗对于晚期肝癌患者也可以获得良好的姑息治疗目的共八十九页内容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放疗的历史和现状PHC放疗的疗效PHC的放射物理和放射生物(shēngwù)PHC放射治疗的进展PHC伴门脉癌栓（PVTT）的放疗

指南的演变

门脉癌栓的现实对于治疗的思考共八十九页肝癌放射治疗取得共识(ɡònɡshí)，纳入指南及规范2009年7月专家(zhuānjiā)共识2010年卫生部指南2011年卫生部规范共八十九页2011年MDAnderson癌症中心肝细胞癌治疗指引：PS0-2、ChildA-B，胆红素小于或等于2/dl的不能切除(qiēchú)早中期病人，放射治疗均为可选择治疗方法之一共八十九页不能手术切除、肿瘤比较(bǐjiào)大的肝细胞癌，放射治疗是可选择方法之一共八十九页2015NCCN更新(gēngxīn)要点：

1.肝功能储备不足或肿瘤位置难以切除的不可切除HCC，首先进行移植评估，其中不适合移植者首选局部治疗(zhìliáo)†。2.病变局限于肝内，或仅有有限的肝外转移，但由于PS评分低和合并症而不可切除的HCC，首选局部治疗†。3.肝动脉介入治疗中新增了90钇微球放射栓塞术。4.无论何位置的肿瘤都可行EBRT。PBT在特定的情况下可能是合适的选择。5.选择何种局部治疗手段取决于病变的范围和位置、肝功能储备和患者所在研究中心的能力。共八十九页外照射(zhàoshè)放疗（EBRT）：

①任何位置的肿瘤(zhǒngliú)都可以进行EBRT（SBRT,IMRT或3D-CRT）。②SBRT是一项采用大剂量放疗的先进的EBRT技术。③SBRT可替代消融/栓塞或消融/栓塞失败或存在禁忌症的病例。④SBRT常用于1-3个肿瘤。有足够的健肝，SBRT可以用于体积更大或范围更广泛的病变。要求没有肝外病变，或肝外病变很小，能包在一个计划中。在剂量调整和严格的剂量限制后，对合并肝硬化的肝功能Child-PughB级者也可安全地放疗。⑤质子束治疗（PBT）特定情况下可作为合适的治疗选择。⑥姑息性EBRT可控制和/或预防转移性HCC（如骨或脑）并发症的相关症状。

共八十九页肝细胞癌合并(hébìng)门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2016）

ＰＶＴＴ，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移(zhuǎnyí)、门静脉高压症、黄疸、腹腔积液，平均中位生存时间仅为2.7个月。ＰＶＴＴ是肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重影响共八十九页肝癌合并(hébìng)PVTT的治疗方法

中国专家共识（2016）

放射治疗

1原发灶不能切除、ＰＶＴＴⅠ／Ⅱ／Ⅲ／Ⅳ型、肝功能ChildＡ/Ｂ级可行放疗(fànɡliáo)（Ⅱｂ，Ｂ）。2放疗技术和剂量：靶区包括原发灶和PVTT。３DCRT/IMRT95％计划靶区40-60Gy，每次2-3Gy。SBRT36-40Gy，每次5-6Gy（Ⅱｂ，Ａ）。3肝功能为ChildＡ级，ＰＶＴＴⅠ、Ⅱ、Ⅲ型建议放疗联合ＴＡＣＥ（Ⅱｂ，Ａ），放疗靶区可包括原发灶和ＰＶＴＴ或仅ＰＶＴＴ。共八十九页靶区定位---中国专家(zhuānjiā)共识（2016）

靶区定位建议采用ＣＴ和ＭＲＩ图像融合技术，或结合ＴＡＣＥ后的碘油沉积(chénjī)来确定肝癌大体肿瘤（ＧＴＶ）的范围。ＣＴＶ为ＧＴＶ外加5～10mm。计划靶区应结合内靶区移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。原发灶小且紧邻ＰＶＴＴ，放疗应包括原发灶和ＰＶＴＴ，总有效率可达４５.５％～５０％。原发灶体积大或远离ＰＶＴＴ，则考虑单独进行ＰＶＴＴ放疗。放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据。不论分割如何，放疗总剂量与预后呈正相关。共八十九页放疗相关(xiāngguān)重要的损伤为放射性肝病（ＲＩＬＤ）避免ＲＩＬＤ发生关键是把正常肝脏受照剂量限制在耐受范围内。我国肝癌多伴肝硬化的的放射耐受剂量显著低于国外，肝脏耐受剂量（全肝平均剂量）是：ChildA级者为23Gy，ChildB级仅为６Ｇｙ。ＲＩＬＤ高危(ɡāowēi)因素包括原有的肝功能差，正常肝脏的受照体积大、剂量高，同时伴发血管的癌栓等。临床上多支持３ＤＣＲＴ联合ＴＡＣＥ治疗，疗效优于单独ＴＡＣＥ或放疗，建议ＴＡＣＥ和放疗的间隔时间不超过１个月。放疗联合ＴＡＣＥ时，何者为先目前认为不影响治疗效果，但先放疗对肝功能的影响小于先行ＴＡＣＥ者共八十九页内容提要(nèirónɡtíyào)肝癌放疗的历史和现状PHC放疗的疗效PHC的放射物理(wùlǐ)和放射生物PHC放射治疗的进展PHC伴门脉癌栓（PVTT）的放疗

指南的演变

门脉癌栓的现实对于治疗的思考共八十九页门静脉癌栓——病程(bìngchéng)仅3个月肝内外(nèiwài)播散门脉高压、腹水上消化道出血肝功能恶化门静脉癌栓共八十九页欧美(ōuměi)：肝癌诊治指南（2012）EASL-EORTCGuidelines.JHepatology2012共八十九页全身(quánshēn)状况肝功能肝外转移(zhuǎnyí)血管侵犯肿瘤数目肿瘤大小治疗选择PS0-2PS3-4HCCChild-PughA/BChild-PughC无有无有1个2、3个≥4个<5cm≥5cm≤3cm>3cm手术切除局部消融≤3cm肝移植手术切除TACE+消融肝移植TACE手术切除局部消融肝移植TACE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗姑息治疗分子靶向治疗系统化疗支持对症治疗肝移植支持对症治疗原发性肝癌诊治指南（国家卫生部，2011）共八十九页广东(guǎngdōng)的共识

共八十九页路径(lùjìng)选择保肝I/II型III型IV型手术切除路径术前放疗路径介入及放疗路径I/II/III/IV型门静脉癌栓（PVTT）Child-PughA肝脏肿瘤可切除肝脏肿瘤不可切除Child-Pugh

B共八十九页门脉癌栓的发生率门脉癌栓发生率约32%~70%，晚期(wǎnqī)高达90%，小肝癌20%~30%共八十九页门脉癌栓的诊断(zhěnduàn)CT中多表现为门静脉管腔增粗，腔内低密度充盈缺损、强化；间接征象有门静脉管壁强化、侧支循环形成及门静脉海绵样改变(gǎibiàn)。MRI癌栓在T1WI像呈等信号或低信号，在T2WI像上为高信号，GdDTPA增强后信号强度无明显变化。

共八十九页PVTT的转归PVTT自然中位生存率≤3个月。其转归：(1)肝内广泛转移(zhuǎnyí)：(2)肝外转移：(3)继发性门静脉高压：(4)肝功能衰竭：共八十九页发生率：

1、高达40-90.2%。

KaiboriM,etal.JSurgOncol,2010

2、镜下癌栓：≤2cm,20%;2-5cm,30-60%;

≥5cm,60-90%LlovetJM,etal.SeminLiverDis,2005预后(yùhòu)（中位生存期）：

无癌栓，≥

87m镜下癌栓，38-71m肉眼癌栓,8-12m

RoayaieS,etal.

Gastroenterology,2009门静脉癌栓--影响肝癌(ɡānái)预后的主要因素共八十九页共八十九页共八十九页结果(jiēguǒ)The1-,2-,and3-yearpFSfortheSGwere32.3,11.2,and6.1%,respectively.The1-,2-,and3-yearPFSfortheRGwere42.2,24.3,17.3%,respectively(p=0.018).Themedianand10.0monthsfortheSG(p=0.029).OSswere12.3monthsfortheRGThe1-,2-,and3-yearOSswere51.6,28.4,and19.9%,respectively,fortheRGand40.1,17.0,and13.6%,respectively,fortheSG肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)行3DCRT与外科手术相比(xiānɡbǐ)有较好的中位生存期、无进展生存率及总生存率。共八十九页共八十九页共八十九页不同部位癌栓的生存时间比较n=19n=45n=50中位生存：3个月生存率（％）下腔静脉癌栓门脉分支癌栓门脉主干癌栓共八十九页BACFigure1:CTscanina31-year-oldmanwithHCC.A:Whitearrowsshowalargetumor,whichwassurroundedby“satellite”lesions.Portalveintrunkanditsbrancheswereinvolved.B:TwomonthsafterthecompletionofEBRT,themaintumordramaticallydisappeared,andtheportalveinasdirectedbyblackarrowsisclearlyappeared.C:AftercombinedwithTACE,Lipiodoldepositswerefoundinthe“satellite”lesions,whichcouldnotbetreatedwithEBRT.ThiscaseindicatesthatEBRTispossibletorelievetheportalveinocclusionbytumorthrombi,withresultantTACEissafetytothispatient.共八十九页癌栓患者放疗(fànɡliáo)与不接受放疗(fànɡliáo)的生存率比较非放疗(fànɡliáo)组4个月放疗组10个月RR=0.045,P<0.001共八十九页nRRP值放弃治疗234.229<0.001单纯介入732.111<0.001单纯手术181.6140.151放射治疗661.000不同治疗模式(móshì)的Cox多因素分析放弃(fàngqì)治疗介入治疗单纯手术放射治疗共八十九页肝癌合并(hébìng)门静脉癌栓3DCRT：延长生存1999年4月至2003年8月，我院对34例合并PVTT肝癌进行3DCRT：GTV为105-2097cm3，中位值773cm3，每次分割剂量4-8Gy,中位分割剂量5Gy，肿瘤(zhǒngliú)剂量50Gy，每周3次,隔日一次朱小东等;中华放射肿瘤学杂志2005，14（6）：476共八十九页肝癌合并(hébìng)门静脉癌栓3DCRT：延长生存总有效率(CR+PR)76%(26/34)，1、2和3年生存率分别(fēnbié)为36%、19%和13%，中位生存期为8.4个月共八十九页肝癌(ɡānái)合并门静脉癌栓3DCRT：延长生存1999年4月至2007年7月，54例单纯(dānchún)大分割3DCRT，3年生存率也为13%，5年生存率达7%。梁霞，等,广西医科大学学报，2012，29（5）：746-747共八十九页肝癌(ɡānái)合并门静脉癌栓以3DCRT为主的综合治疗2000年1月至2013年12月，108例合并PVTT，肿瘤剂量28-63Gy（中位50.6Gy），分割剂量2-8Gy（中位4.0Gy），照射(zhàoshè)次数6-25次（中位12.0次），每周3～5次，每日或隔日1次。随访截止至2013年12月，全组患者死亡96例（88.9%），中位生存时间为8.0个月(95%CI,6.6-9.4个月)，1、2、3年生存率分别为37.1%、14.5%、7.8%共八十九页原发性肝癌(ɡānái)伴门脉癌栓(放疗前)原发性肝癌(ɡānái)伴门脉癌栓(放疗后)共八十九页III型、IV型转变(zhuǎnbiàn)为I型或II型？PVTT放疗介入化疗(huàliáo)其他转化治疗？共八十九页肝癌(ɡānái)多学科综合治疗体系建立肝癌(ɡānái)多学科MDT（Multi-DisciplinaryTeam）团队肝癌外科内科介入科放疗科手术、放疗、介入、药物等肝癌肝癌多学科综合治疗中心/小组其他科室共八十九页肝癌更加(gènjiā)需要MDT1、肝癌(ɡānái)以手术切除疗效最好，但疗效已经进入平台期，非常需要联合其它方法来提升疗效。2、肝癌的治疗方法众多，涉及的科室最多，极需要相互的合与联合。3、肝癌治疗尚缺乏统一的临床分期与指南。4、肝癌的适应症存在较多的重叠，争议最多。

肝癌MDT的实施远不及其它肿瘤…??共八十九页合并(hébìng)静脉癌栓的放射治疗发生率：34%~40%1例3G