医院培训课件：《肿瘤生物治疗》

肿瘤生物治疗

肿瘤生物治疗概述

肿瘤生物治疗的概念运用生物学的方法对机体“抗癌机构”进行反应调节,从而抑制或阻止肿瘤生长的一种疗法。生物学的方法：免疫学的方法（免疫治疗）基因转移的方法（基因治疗）抗癌机构抗癌细胞系统抗癌抗体系统抗癌细胞因子系统抗癌基因系统

肿瘤生物治疗的概念运用生物学的方法对机体“抗癌机构”进行反应调节,从而抑制或阻止肿瘤生长的一种疗法。

第一代生物疗法

以1889年coley疗法为代表

用细菌滤液治疗癌症病人

40多年治疗1200多例病人

肿瘤生物治疗简史

1934年获美国医学协会肯定

第二代生物疗法

短小棒杆菌疗法卡介苗疗法免疫核糖核酸疗法转移因子疗法

肿瘤生物治疗简史

生物活性多作用广谱调节和增强免疫功能

特点

第三代生物疗法

现代生物疗法

肿瘤生物治疗简史

第三代生物疗法

现代生物疗法

抗癌细胞疗法抗癌细胞因子疗法抗癌抗体疗法抗癌基因疗法

种类

特点

肿瘤生物治疗简史

生物治疗的基本原理调动机体自身的抗癌能力增强机体固有的抗癌机构抑制、杀伤和清除机体的肿瘤细胞

生物治疗的地位

独特疗效的主体疗法

特异疗效的辅助疗法

生物治疗的问题及前景问题疗效尚欠满意价格过于昂贵前景十分光明肿瘤免疫治疗肿瘤与免疫系统强化免疫应答打破免疫耐受

免疫治疗的关键

免疫治疗的分类I主动免疫疗法被动免疫疗法特异性非特异性特异性非特异性减毒或灭活疫苗、基因修饰疫苗、肿瘤抗原肽疫苗卡介苗,短小棒状杆菌，IFN,IL-2单克隆抗体，抗体偶联物，TILTNF,LAK,CIK

免疫治疗的分类II非特异性免疫刺激细胞因子治疗单克隆抗体治疗过继细胞免疫治疗肿瘤疫苗治疗细胞因子抗肿瘤生物治疗

细胞因子系统干扰素系统IFNs白介素系统ILs集落刺激因子系统CSFs肿瘤坏死因子系统TNFs细胞因子系统

细胞因子的主要功能

抗病毒抗肿瘤免疫调节刺激细胞增殖

细胞因子抗肿瘤生物治疗的机制

调节细胞生长和分化(IFN)

对癌细胞毒性作用(IFN、TNF)

激发对肿瘤免疫反应(IFN、IL2)

对肿瘤血管的作用(IFN)

刺激骨髓造血功能(CSFs)

干扰素(interferon,IFN)I型：IFNα、IFNβII型：IFNγ

毛细胞白血病与AIDS相关的Kaposi肉瘤慢性髓性白血病非何杰金淋巴瘤多发性骨髓瘤皮肤T细胞淋巴瘤恶性黑色素瘤肾细胞癌宫颈癌乳头状瘤

各国批准的临床应用指征

单独用药与手术、放疗、化疗联合用联合生物疗法

干扰素

用药方式

毛细胞白血病总缓解率80~90%

慢性髓性白血病总缓解率40~80%

疗效

干扰素

多发性骨髓瘤平均缓解率28%

恶性淋巴瘤平均缓解率33.5%

疗效

干扰素

全身各系统毒副反应

干扰素

毒副作用

肿瘤坏死因子

(tumornecrosisfactor,TNF)已应用于临床疗效不满意毒副作用强TNFα、TNFβ

IL-2(interleukin-2)主要与LAK、TIL联合使用单独使用有一定疗效大剂量毒副作用明显主要用于放、化疗后的支持疗法

集落刺激因子

(colonstimulatingfactor,CSF)G-CSF、M-CSF、GM-CSF、Multi-CSF抗体抗肿瘤生物治疗主要治疗白血病和淋巴瘤

抗癌单抗直接治疗肿瘤联合使用原理：“生物导弹”用于白血病、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌治疗疗效较低

免疫导向疗法

研制人源单抗研制基因工程抗体嵌合抗体、双特异抗体、单链抗体

抗体治疗的发展趋势细胞抗肿瘤生物治疗过继性细胞治疗

是指分离、体外激活并回输抗原特异性或抗原非特异性淋巴细胞的一种治疗。优势在于起效快，体内因素影响相对小。常用的有：LAK:Lymphokine-inducedkillercellsTIL:TumorinfiltratedlymphocytesCIK:cytokine-inducedkillerCD3AK:Anti-CD3McAbactivatedkillercellsDLI:donorlymphocyteinfusion。

机体的抗肿瘤细胞CTLNKDCMØLAKTILCIK

LAK的抗肿瘤生物治疗Lymphokine-activatedkiller（淋巴因子激活的杀伤细胞）非B非T的裸细胞（nullcell)LAK的本质

广谱无需致敏无MHC限制不杀伤正常细胞LAK的抗肿瘤生物治疗LAK的抗癌特点LAK的制备和应用

LAK的抗肿瘤生物治疗病人外周血PBMC(LC)分离LAK+IL-2激活扩增LAK/IL-2回输扩增LAK的抗肿瘤疗效LAK的抗肿瘤生物治疗有效率40%以下

存在问题

LAK的抗肿瘤生物治疗

疗效不高制备条件要求高，操作繁锁毒副作用明显TIL的本质

TIL的抗肿瘤生物治疗Tumorinfiltratinglyphocytes（肿瘤浸润性淋巴细胞）多数T细胞和小部分NK细胞TIL的抗瘤特点

TIL的抗肿瘤生物治疗

体外扩增能力强抗瘤活性强TIL的制备

TIL的抗肿瘤生物治疗肿瘤组织小块单个细胞悬液酶消化淋巴细胞过滤分离TIL+IL-2扩增激活TIL/IL-2回输检测TIL的抗癌疗效TIL的抗肿瘤生物治疗与LAK近似

存在问题制备繁锁，易污染，成功率低，疗效不高

CIK的抗肿瘤生物治疗CIK的本质Cytokineinducedkilledcells（细胞因子诱导的杀伤细胞）NK细胞样T淋巴细胞CIK的抗瘤特点

CIK的抗肿瘤生物治疗

体外扩增能力强抗瘤活性强兼有T细胞和NK细胞抗肿瘤活性CIK的制备

CIK的抗肿瘤生物治疗病人外周血PBMC(LC)分离CIK+CD3,IL2,IFNγ,IL1αCIK/IL-2回输扩增疫苗抗肿瘤生物治疗肿瘤疫苗疫苗传统上以预防感染性疾病为主，如乙肝疫苗和HPV疫苗通过减少肝炎和宫颈炎的发生，降低肝癌和宫颈癌发生。而当前研发的肿瘤疫苗以治疗性为主，通过特异激活机体的体液和细胞免疫，杀伤肿瘤细胞。优势在于一旦获得成功，可以产生长期的免疫记忆细胞，消除肿瘤微小残留病和减少复发。缺点是起效时间长，体内因素干扰大。肿瘤疫苗的分类：肿瘤细胞基础的疫苗：自体或异体

多肽基础的疫苗

DC等

核酸疫苗被批准临床应用的疫苗1999年10月加拿大批准Melacine®用于黑素瘤2000年7月澳大利亚批准M-Vax用于黑素瘤2005年10月瑞士批准M-Vax用于黑素瘤2007年7月瑞士批准DC-Vax用于脑瘤2007年11月瑞士批准OncoVax用于结肠癌2008年2月匈牙利、捷克等7国批准OncoVax用于结肠癌2008年4月俄罗斯批准HSPPC-96用于肾癌2008年6月古巴批准CimaVax

EGF用于非小细胞肺癌1、Melacine®的疗效Melacine是黑色素瘤细胞系MSM-M-1和MSMM-2的裂解物和佐剂Detox组成。II/III期临床研究中140例黑素瘤患者随机接受Melacine治疗(期间联合CTX）或CBDT方案(DTIC220mg/m2d1-3q28d,cisplatin25mg/m2d1-3q28d,BCNU150mg/m2d1q56d,tamoxifen10mgbid)化疗，两组的MS无统计学差别（9.4和12.3个月），均优于历史对照的7.9个月。ASCO(1997):1778基此结果，加拿大批准Melacine上市。2、Oncophage®(Vitespen)通过加工、纯化自体肿瘤细胞的gp96等HSP，获得大量肿瘤抗原。一项III期临床研究中728肾癌术后随机分为观察组和vitespen组（W1,2,3,4,6,8），结果：Lancet.2008(9633):145复发率观察组治疗组P值全部27.3%25.0%0.384I+II期27.0%15.2%0.056III+IV27.5%32.0%0.686中危患者*

30.9%16.3%0.004中危患者*:I/II期低分化/III期高分化

俄罗斯2008-4-9批准Oncophage用于中危肾癌的辅助治疗。3、PROVENGE®(sipuleucel-T)

是PA2024(GM-CSF和PAP的融合蛋白)与自身APC孵育后获得的自体DC。III期研究设计:127例无症状激素治疗无效的转移性前列腺癌患者2:1接受sipuleucel-T(2周1次，连续3次)或安慰剂治疗，3月后曲线分离。JClinOncol.2006:3089肿瘤的基因治疗通过人工方法改变靶细胞的基因结构从而获得疗效

概念(genetherapy)

将细胞因子基因导入肿瘤细胞

IL-2、IL-4、TNFα、IFN

将细胞因子基因导入TIL、LAK细胞

IL-2、TNFα

将MHC-Ⅰ导入肿瘤细胞

策略与效用1.增强宿主抗肿瘤免疫

将野生型抑癌基因导入瘤细胞