MBC模式下药物选择的考量 0108

MBC理念下选择抗抑郁剂的考量

-左洛复是抑郁症初始治疗的佳选目录何为基于评估的治疗(MBC)MBC理念下选择抗抑郁剂的考量因素左洛复是抑郁症初始治疗的佳选2抑郁症治疗的实际诊疗过程与

指南/循证医学推荐之间存在较大差距

3治疗往往达不到预期效果(临床治愈和功能的恢复)治疗的一致性差DavidW.Morris&MadhukarH.Trivedi,CurrPsychiatryRep(2011)13:446–458MadhukarHTrivedi,et，al，Neuropsychopharmacology(2007)32,2479–2489患者往往得不到充分的抗抑郁药治疗，如药物的剂量，坚持治疗时间和随访均远远低于理想水平对症状、不良反应、自杀风险、依从性等常规评估并未广泛实施需要有效的措施帮助在实际诊疗过程中实现更规范的治疗纳入MBC理念是2010年APA指南的重要更新4a.建立和维持治疗联盟b.全面的精神病学评估c.评估患者的安全性d.确定合适的治疗环境e.评估功能损害和生活质量f.和其他医生协调患者的治疗方案g.监测患者的精神状况h.将评估纳入疾病管理i.提高治疗依从性j.提供患者及家属教育PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.ThirdEdition.2010PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.SecondEdition.20002010年APA指南指出：精神科医生应将以下措施贯穿于抑郁症治疗的全部时期10项原则中有6项与评估相关2010年版新增2个条目将评估纳入精神疾病管理就患者的治疗方案与其他临床医生进行协商加强精神疾病的评估是DSM-5工作目标之一5KupferDJ,etal.JAMA.2013;309(16):1691-2.

DavidJ.KupferDSM-5工作组主席

DSM-5的对象不仅仅是精神科医生，很大比例的是非精神科医生DSM-5认识到很多非精神科医生经常面对各种精神障碍，而他们需要量化评估工具让他们能像测血压、量血脂一样评估阈值，所以DSM-5提供了相应的模式对患者进行全面和系统的评估，利用评估结果指导治疗6抑郁症管理趋势——基于评估的治疗(MeasurementBasedCare，MBC)MBC“SystematicallyusingmeasurementtoolstomonitorprogressandguidetreatmentchoiceisknownasMeasurement-basedcare”MH.Trivedi,JClinPsychiatry2009;70(suppl6)指南/循证临床实践MBC基于评估的治疗(MBC)已广泛用于慢性疾病管理7血压血糖抑郁/焦虑HardingKJ,etal.JClinPsychiatry.2011;72(8):1136-43.MBC抑郁症管理中MBC的评估要素8MorrisDW,etal.CurrPsychiatryRep.2011;13(6):446-58.简单易用且经过验证的评估工具可用于监测这些方面抑郁症状严重程度药物的耐受性抗抑郁剂剂量治疗的安全性治疗的依从性目录何为基于评估的治疗(MBC)MBC理念下选择抗抑郁剂的考量因素左洛复是抑郁症初始治疗的佳选9药物治疗是抑郁症急性期重要治疗手段治疗措施疾病严重药物治疗心理治疗药物联合心理治疗ECT轻中度选择选择对存在心理社会或人际关系问题、心理冲突、或伴发人格障碍的患者可能有效对特定患者可选择重度不伴精神病性症状选择不选择选择选择重度伴精神病性症状选择，抗抑郁和抗精神病药联合治疗不选择选择，抗抑郁和抗精神病药联合治疗选择PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.ThirdEdition.201010PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.ThirdEdition.20102010版APA指南：各类抗抑郁剂的疗效大致相当，

选用抗抑郁剂主要取决于预期的药物不良反应、安全性、

患者对药物不良反应的耐受性及药理学特点11循证证据显示：各类抗抑郁剂的疗效大致相当选用抗抑郁剂取主要取决于预期的药物不良反应、安全性、患者对药物不良反应的耐受性以及药理学特点(如：半衰期、对P450酶的作用、其他药物相互作用)等选择抗抑郁剂应考虑患者的躯体状况2010版APA指南强调选择抗抑郁剂时需综合考虑12PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.ThirdEdition.2010患者的偏好既往治疗反应相对的有效性及效果安全性、耐受性及预期副作用共患精神疾病及躯体疾病潜在的药物相互作用半衰期费用MBC的实施流程13筛查选择初始治疗监测进展调整治疗长期监测维持治疗利用工具快速识别出需要治疗的人群（如PHQ-9)医生面谈确诊在全面评估的基础上选择药物既往用药史预期有效性耐受性合并用药情况合并躯体疾病或其他精神疾病安全性确定与临床决策相关的评估点（如第2、4、6、9、12周）评估症状、耐受性药物剂量、安全性、依从性根据评估结果及时调整治疗达到满意疗效的患者，进行长期随访，以预防复燃复发1.MorrisDW,etal.FOCUS.2012;10(4):428-332.APAPracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder.ThirdEdition.2010目录何为基于评估的治疗(MBC)MBC理念下选择抗抑郁剂的考量因素左洛复是抑郁症初始治疗的佳选14THELANCETCiprianiA,etal.Lancet.2009;373(9665):746-58.研究结论：综合考虑疗效、可接受性的最佳平衡及经济成本，舍曲林可能是成人中、重度抑郁症初始治疗的最佳选择作者建议将舍曲林作为临床试验的金标准，以增加研究结果的实用性舍曲林可作为成人中、重度抑郁初始治疗的佳选15研究方法研究设计：117项随机、对照临床研究的多治疗荟萃分析入组人群：25928例急性期成人抑郁症患者研究药物：安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛治疗周期：平均8.1周评估指标：多治疗比较分析不同抗抑郁剂的有效性和可接受性舍曲林剂量范围：50-200mg/d，低剂量：<75mg/d，中等剂量：75-125mg/d，高剂量：>125mg/d12种新一代抗抑郁剂的有效性和可接受性比较研究：多治疗meta分析研究结果：米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的累积有效性优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰和安非他酮较其它新一代抗抑郁剂的累积可接受性更好Cochrane荟萃分析162010年发表于Cochrane协作网系统评价数据库Cochrane协作网是世界上最大的致力于制作、维护和促进医疗保健干预效果系统评价可接受性的国际组织。由于有严格周密的质量保障制度和体系，Cochrane系统评价被公认为最高级别的证据之一纳入自1966-2008年的59个随机临床研究，荟萃分析比较左洛复®与其他抗抑郁剂治疗急性期抑郁症患者的有效性、可接受性和耐受性约10000例抑郁症患者参与CiprianiA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;4:CD006117AllenC,etal.JEvidBasedMed.2011Feb;4(1):2-7.Cochrane荟萃分析显示，

舍曲林是首选抗抑郁剂的强有力候选者CiprianiA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;4:CD00611717舍曲林治疗急性期抑郁症患者在疗效和可接受性上有优于其他一些抗抑郁剂的趋势疗效优于氟西汀可接受性/耐受性优于阿米替林、丙咪嗪、帕罗西汀和米氮平当为抑郁症患者确定首选抗抑郁剂时，舍曲林是强有力的候选者抗抑郁剂对CYP450异构酶的抑制作用0=可忽略不计；+轻度影响；++中度影响；+++重度影响SchellanderR,etal.Pharmacology2010;86(4):203-215.左洛复®对P450酶的影响小18药物CYP2D6CYP2C9CYP2C19CYP1A2CYP3A4舍曲林＋0000氟西汀＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟伏沙明＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋帕罗西汀＋＋＋＋＋＋＋西酞普兰＋0000艾司西酞普兰＋0000文拉法辛＋0000度洛西汀＋＋0000CYP450酶是药物代谢重要的环节，对P450酶的抑制作用将影响药物相互作用有研究显示，舍曲林与地昔帕明的药物相互作用小19PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSSRI's,FirstEdition.1996地昔帕明通过细胞色素P4502D6酶代谢，在研究SSRIs对CYP4502D6功能的影响时，常被用作标准底物。多项研究结果显示，氟西汀和帕罗西汀明显增加地昔帕明的血浆浓度地昔帕明血浆浓度增加百分比(%)Preskorn,

1994Bergstrom,

1992Brosen,

1993Alderman,

1996Preskorn,

1994Alderman,

1996Zussman,

1994Kurtz,

1994GlassmanAH,etal.JAMA.2002;288(6):701-9.ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂；PR：p-r间期；QRS：QRS波；QTc：QT间期；VPC：室性早搏复合波；CGI-I：临床总体印象改善量表;*STDHART:SertralinetreatmentofmajordepressioninpatientswithacuteMIorunstableangina.舍曲林治疗急性心梗或不稳定心绞痛伴发抑郁左洛复®具有高等级的心血管安全性循证证据(SADHART*研究)20研究方法随机、双盲、多中心研究，持续24周纳入369例伴有急性心梗或不稳定心绞痛的抑郁症患者大多数患者有2个以上心血管危险因素(高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟)所有患者都接受了心血管药物治疗，两个治疗组平均合并用药11种，其中包括5种心血管药物(左洛复®组合用阿司匹林91％、他汀类85％、β受体阻断剂78％、硝酸盐类66％、ACEI53%)舍曲林平均剂量：68.8±40.1mg/d研究结果主要终点：左室射血分数的变化左洛复®组与安慰剂组没有统计学差异左洛复®对其他心脏功能指标的影响(心率、血压、PR间期、QRS时间，QTc、VPC等)与安慰剂没有统计学差异左洛复®组的严重心血管事件的发生次数少于安慰剂组左洛复®组CGI-I有效率高于安慰剂组，差异有统计学意义有研究显示，左洛复®对QT间期影响相对小CastroVM,etal.BMJ.2013;346:f288△:美沙酮是已知会引起QT间期延长的类阿片物质，纳入以检验分析的敏感性21一项纳入38,397例在1990年2月-2011年8月期间处方过抗抑郁剂或美沙酮△的成年患者的电子数据研究，对处方抗抑郁剂后14-90天心电图记录的校正QT间期与剂量的关系进行分析结果显示：西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P<0.01)艾司西酞普兰显示出剂量相关的QT间期延长(P<0.001)舍曲林未显示出剂量相关的QT间期延长舍曲林(mg)艾司西酞普兰(mg)*†西酞普兰(mg)*平均QT间期(ms)††*根据完全校正线性模型(α取0.05作为显著性检验的标准)，剂量与QT间期显著相关†根据完全校正线性模型(α取0.05作为显著性检验的标准)，指定剂量的QT间期与前一个剂量QT间期之间有显著性差异药物名称OR(95%CI)西酞普兰1.73(1.25-2.38)艾司西酞普兰1.19(0.82-1.71)氟西汀1.63(1.11-2.38)帕罗西汀1.64(1.27-2.12)舍曲林1.18(0.90-1.56)文拉法辛1.43(0.88-2.31)阿米替林1.47(1.02-2.11)去甲替林1.45(0.68-3.12)米氮平1.75(1.30-2.35)药物名称OR(95%CI)西酞普兰1.83(1.18-2.86)艾司西酞普兰1.60(1.01-2.55)氟西汀1.88(1.16-3.07)帕罗西汀1.58(1.14-2.19)舍曲林1.37(0.98-1.94)文拉法辛1.48(0.78-2.81)阿米替林1.50(1.01-2.23)去甲替林1.81(0.84-3.87)米氮平2.57(1.60-4.11)SchellemanH,etal.PLoSOne.2011;6(6):e21447有研究显示，左洛复®对华法林的

胃肠道出血风险影响相对小22一项病例对照研究，从美国5个州(加利福尼亚、弗罗里达、纽约、俄亥俄州及宾夕凡尼亚州)的医疗保险及医疗补助中心取得1999年至2005年的数据进行分析，纳入430455例华法林服用者，评估使用抗抑郁剂是否增加华法林服用者因胃肠道出血住院的风险0.611.41.82.22.633.4华法林服用者起始应用抗抑郁剂与胃肠道出血住院风险的相关性(校正后)第一次处方(0-29天)研究结果显示：起始使用米氮平、西酞普兰、帕罗西汀、阿米替林和氟西汀增加华法林服用者消化道出血风险，差异有统计学意义排除疗养院患者后，起始使用艾司西酞普兰与胃肠道出血住院的风险相关性也有了统计学意义华法林服用者起始应用抗抑郁剂与胃肠道出血住院风险的相关性(排除疗养院患者)0.611.41.82.22.633.43.84.2第一次处方(0-29天)风险增加风险降低风险增加风险降低KellyCM,etal.BMJ.2010Feb8;340:c693.有研究显示，抗抑郁剂与他莫昔芬合用时

需注意药物相互作用23一项以人群为基础的回顾性队列研究，纳入2430例≥66岁同时使用他莫昔芬和SSRI治疗乳腺癌的患者，评估是否SSRI药物会通过其对CYP2D6的抑制作用而降低他莫昔芬的疗效，结果显示：他莫昔芬与帕罗西汀合用时间比例为25%、50%、75%时，患者死于乳腺癌可能性分别增加24%、54%、91%其他抗抑郁剂(包括舍曲林)未导致乳腺癌死亡风险显著增加不同抗抑郁剂与他莫昔芬合用的绝对比例校正后乳腺癌死亡率风险比帕罗西汀西酞普兰舍曲林P=0.0028氟伏沙明氟西汀文拉法辛P>0.05有研究显示，舍曲林具有线性药代动力学特征，

血浆浓度峰值与用药剂量成正比240100200300400500用药剂量(mg)4003002001000血浆药物浓度(

g/mL)SaletuB,etal.JNeuralTransm.1986;67(3-4):241-266一项双盲、安慰剂对照交叉研究，纳入10例健康志愿者(5位男性，5位女性)，随机每隔1周单剂量口服安慰剂、100mg、200mg、400mg盐酸舍曲林片以及100mg齐美立定作为参照。在给药后0、2、4、6和8小时取血样、测脑电图、做心理测试、评估脉搏、血压及不良反应。线性药代vs非线性药代：

早期调整剂量，达到最大临床获益25GoodnickPJ.ClinPharmacokinet.1994;27(4):307-330线性药代动力学药物非线性药代动力学药物舍曲林氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明剂量调整后作用部位的血药浓度可预见性地按照比例变化不能预见剂量调整后的效果有助于避免小剂量滴定和重复性的血药浓度监测需要更小剂量的滴定，或更频繁的进行血药浓度的监测方便在治疗早期调整剂量从而达到最大的治疗获益有研究显示，舍曲林6个月维持治疗率更高26SawadaN,etal.BMCPsychiatry.2009;9:38.一项在日本3所精神科门诊进行的回顾性调查，纳入367名诊断为抑郁症且曾接受过抗抑郁剂治疗的患者，收集病人的基本信息以及自首次访视后6个月内的精神科药物服用情况，结果显示：只有44.3%的患者完成了6个月的抗抑郁剂治疗舍曲林完成6个月治疗的持久性较其他抗抑郁剂高舍曲林治疗可能预示长期维持性更好鉴于维持性及治疗中断时间是预后相关指标，舍曲林可能是很好的治疗抑郁症一线抗抑郁剂00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0初始抗抑郁剂帕罗西汀(n=114)氟伏沙明(n=34)舍曲林(n=33)米那普仑(n=31)阿莫沙平(n=5)曲唑酮(n=2)以舒必利为参照，6个月维持初始抗抑郁剂治疗的优势比P值0.350.270.020.250.990.35OR(95%CI)0.76(0.43-1.34)0.59(0.23-1.49)2.59(1.16-5.77)0.56(0.21-1.49)0.00(0.0-0.0)0.33(0.03-3.28)KaplanC,etal.JMentHealthPolicyEcon.2012;15(4):171-8.美国医保患者抗抑郁剂依从性研究显示，

舍曲林依从性好，总体治疗费用低272种统计模型(广义线性模型回归方法、倾向得分匹配方法)的分析结果显示：舍曲林6、12个月的MPR*均显著高于艾司西酞普兰(P<0.01)3种统计模型(广义线性模型回归方法、倾向得分匹配方法、工具变量法)的分析结果显示：舍曲林治疗的药物总费用和抗抑郁剂费用均显著低于艾司西酞普兰(P<0.05)*MPR：药物占有率，定义为研究期间抗抑郁剂使用天数的比例，用于评估服药依从性研究方法使用美国医保数据，从2008年诊断抑郁症的医保患者中随机抽取5%(共4435例)，随访到2009年12月31日使用三种统计模型分析评估舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰的药物费用、抗抑郁剂的服药依从性、及非药物的医疗费用(包括全部医疗费用、精神障碍相关医疗费用、抑郁症相关的医疗费用)研究结果澳大利亚的精神药物配药趋势分析显示，

舍曲林是配药量最大的抗抑郁药物一项2000年1月至2011年12月澳大利亚精神药物配药的纵向趋势分析研究，以限定日剂量/1000人/天作为用药频度的分析单位。结果显示：2011年精神药物配药较2000年增加了58.2%，其中抗抑郁药增加了95.3%。抗抑郁药占所有精神药物的比例由2000年的54.2%增加至2011年的66.9%。SSRI是抗抑郁药中最常用的，其配药从2000到2011年间增加了一倍。舍曲林是SSRI中配药量最大的抗抑郁药物。StephensonCP,etal.AustNZJPsychiatry.2012Nov9.[Epubaheadofprint]RIMA：ReversibleinhibitorofmonoamineoxidaseA，可逆性单胺氧化酶A抑制剂；NRI：去甲肾上腺素再摄取抑制剂MAOIs：Monoamineoxidaseinhibitors，单氨氧化酶抑制剂；NaSSA：去甲肾上腺素能及特异性5-HT能抗抑郁药SSRIRIMA三环类MAOIsSNRI/NRINaSSA限定日剂量/1000人/天限定日剂量/1000人/天(年)(年)舍曲林氟西汀艾司西肽普兰氟伏沙明西肽普兰帕罗西汀美国退伍军人事务部卫生保健系统的数据

显示，舍曲林是初始处方最多的抗抑郁药初始处方的抗抑郁药比例(%)一项来源于美国退伍军人事务部卫生保健系统的数据分析，纳入502179例诊断为抑郁症且初始处方*7种常用抗抑郁药(舍曲林、西肽普兰、氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、文拉法辛、米氮平)之一的患者其初始处方的抗抑郁药比例显示：初始处方舍曲林的比例最高使用多种Cox回归分析及边缘结构模型分析均显示，舍曲林及氟西汀的自杀死亡风险低于帕罗西汀ValensteinM,etal.JClinPsychopharmacol.2012;32(3):346-353*初始处方定义为至少6个月未使用其他抗抑郁药意大利SSRI/SNRI类药物6年处方趋势及

依从性研究研究背景和目的精神科医生对自己或家人的精神药物处方选择精神科医生对特定抗抑郁药的选择不仅是依据研究数据和指南(抗抑郁药的疗效和安全性)，也取决于精神科医生的观察和临床经验本研究的目的是评估在精神科医生或其配偶及子女患有精神疾病时，精神科医生更倾向于处方哪些抗精神病药及抗抑郁药LatasM,etal.PsychiatriaDanubina.2012;24(2):182-187研究对象和方法研究抽取了90名塞尔维亚的医生，自愿完成调查问卷，调查假如他们自己或他们的配偶及子女患精神分裂症或抑郁时的药物选择医生为自己做的抗抑郁药选择选择比例(%)精神科医生最倾向于给自己处方的抗抑郁药是舍曲林N=90LatasM,etal.PsychiatriaDanubina.2012;24(2):182-187医生为其配偶做的抗抑郁药选择选择比例(%)精神科医生最倾向于给其配偶处方的抗抑郁药是舍曲林N=74LatasM,etal.PsychiatriaDanubina.2012;24(2):182-187医生为其子女做的抗抑郁药选择选择比例(%)精神科医生最倾向于给其子女处方的抗抑郁药是舍曲林N=60LatasM,etal.PsychiatriaDanubina.2012;24(2):182-187精神科临床研究中左洛复®用药剂量35临床研究发表刊物入组人群左洛复®剂量STAR*D研究.2006TheNewEnglandJournalofMedicine中重度非精神病性抑郁患者平均剂量135.5±57.4mg/日Favaetal.2000TheJournalofAffectiveDisorders抑郁症合并严重焦虑的患者平均剂量

104mg/日Ciprianietal.2009TheLancet急性期成人抑郁症患者中等剂量

75-125mg/日STAR*D：TheSequencedTreatmentAlternativestoRelieveDepression，抑郁症的序贯治疗方案左洛复®中文说明书RushAJ,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1231-1242FavaM,etal.JAffectDisord.2000;59(2):119-126CiprianiA,etal.Lancet.2009;373(9665):746-758综合医院临床研究中左洛复®用药剂量36左洛复®中文说明书谢瑞满,等.中国临床神经科学.2005;13(3):294-297GlassmanAH,etal.JAMA.2002;288(6):701-709KulisevskyJ,etal.EurJNeurol.2008;15(9):953-959SADHART：SertralinetreatmentofmajordepressioninpatientswithacuteMIorunstableangina，舍曲林治疗急性心梗或不稳定心绞痛伴发抑郁临床研究发表刊物入组人群左洛复®