药品检验基础知识

药物检查基础知识

(药物检查措施及数据管理规程）重要内容一、检查人员的职业规定二、药物质量原则三、药典有关概念和规定四、原则物质和化学试剂五、基本检查操作六、误差七、有效数字处理八、原始检查记录书写规定九、试验室安全操作一、检查人员的职业规定1．检查人员应当具有职业素养2．检查人员应当具有对应知识职业素养⑴岗位职业素养

检查成果的精确性与真实性是检查人员的生命。

严谨、规范与专业是检查人员必备的基本素质。

严格执行有关质量原则与操作规程（SOP），是保证检查成果精确性的唯一措施。

⑵一般职业素养

敬业、进取、协作。对应知识（1）基础知识

掌握试验室常用分析用仪器的工作原理、性能特点、维护保养的知识；

懂得常用仪器故障原因的初步检查、排除知识；

掌握化学试剂的等级标志以及常用化学试剂的性质、使用、贮存知识，理解常用化学试剂的规格、质量对分析测试成果的影响；

掌握常用溶液的配制、稀释知识；

掌握处理分析工作中“三废”的安全、环境保护知识，懂得简朴事故的处理知识。（2）专业知识

理解分析化学基本概念及基础知识，掌握仪器分析基本操作知识及简朴工作原理；

掌握样品采集、处理及保留的基本知识；

掌握所分析项目的意义、控制指标、仪器操作环节、分析成果的计算措施，理解分析措施产生误差的原因等知识；

懂得法定计量单位的使用、换算知识，懂得数字修约、极限数据鉴定等知识。（3）管理知识

理解试验室基本管理知识；

理解质量管理有关知识；

理解《药物管理法》及实行条例、生产质量管理规范（GMP）、试验室质量管理规范（GLP）、《计量法》等法规。对药物检查人员的其他规定还要理解药物使用知识及我司生产剂型工艺流程；还应进行定期的岗位知识培训，考核合格后上岗，特殊岗位需要对应管理部门的同意立案。（特种设备）二、药物质量原则药物质量原则是国家对药物质量、规格及检查措施所作的技术规定，是药物生产、供应、使用、检查和药物监督管理部门共同遵照的法定根据。通过数年的努力，以《中国药典》和部(局)颁原则为关键的国家药物原则体系已初步建立，药物原则逐渐提高，管理工作愈加规范。除中药材、中药饮片外，目前已无省市等地方药物原则。《中国药典》《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，是国家监督管理药物质量的法定技术原则。

药典5年出版一次，现行药典为。本版药典分三部出版，一部为中药；二部为化学药；三部为生物制品。各部均由凡例、正文（各论）、附录及索引构成。

药典是药物质量原则最低规定，企业原则应至少到达药典原则水平，并不停提高内控原则水平，增强行业内竞争力。1.凡例把某些与原则有关的、共性的、需要明确的问题，以及采用的计量单位、符号与专门术语等，用条文加以规定，以防止在全书中反复阐明。2.正文是药典的重要内容，为所收载药物或制剂的质量原则。3.附录附录部分记载了制剂通则、生物制品通则、一般杂质检查措施、一般鉴别试验、有关物理常数测定法、试剂配制法以及色谱法、光谱法等内容。4.索引中文索引（汉语拼音索引）和英文名称索引。要强调的是，凡例和附录均具有和正文同样的法律效力。由于凡例和附录内容描述的问题，以及对其认知和理解众人不一，有时也导致了实际进行药物检查时的困惑，例如HPLC平行成果的计算、无菌样品量多少等等的困惑。中检所《中国药物检查原则操作规范（SOP）》对于检查中详细细节进行了深入规范和指导。注意药典对于凡例和附录的修订，提早进行对应的适应工作。局颁、部颁原则（散标）国家食品药物监督管理局成立之前，药物原则由卫生部负责制定。原则号为WS（卫生）开头，待原则转正后，在WS后加注下标，其中WS1、WS2、WS3分别表达化药、生物制品和中药，并在药物原则末尾加注年份和字母Z，表达该原则已转正及转正时间。原则转正后，原原则即停止使用。国家食品药物监督管理局成立之后，并未废止上述原则号，并在一段时间内沿用了卫生部原则的编号原则。局颁、部颁原则（散标）从下六个月开始，SFDA逐渐用新的原则命名原则来取代，但尚未检索到国家食品药物监督管理局正式行文通报新的原则命名原则。

原则号以YB（药物原则）开头，其中YBH、YBS、YBZ、YBB分别表达化学药物原则，生物制品原则，中药原则和包材原则，原则号没有表达转正的标识。

目前，SFDA在药物再注册的过程中，逐渐用YB原则取代原先的WS原则。局颁、部颁原则（举例）原则的编码形式多样，如WS-775(X-620)-，WS3-370(Z-049)-（Z)，WS-10001-(HD-0093)-，YBH0103等；逐渐建立起YBH（化学药物）、YBZ（中药）、YBS（生物药物）、YBB（药包材）等国标体系。三、药典有关概念和规定一、试验温度水浴温度除另有规定外，均指98～100℃；热水系指70～80℃；微温或温水系指40～50℃；室温系指10～30℃；冷水系指2～10℃；冰浴系指约0℃；放冷系指放冷至室温。二、取样量的精确度

1.试验中供试品与试药等“称量”或“量取”的量，均以阿拉伯数字表达，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g”，系指称取重量可为0.06～0.14g；称取“2g”，系指称取重量可为1.5～2.5g；称取“2.0g”，系指称取重量可为1.95～2.05g；称取“2.00g”，系指称取重量可为1.995～2.005g。2.“称定”系指称取重量应精确至所取重量的百分之一。称定1g可用百分之一天平。3.“精密称定”系指称取重量应精确至所取重量的千分之一。精密称定0.1g可用万分之一天平。4.“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效位数选用量具。量取5ml可用5或者10ml量筒，5.0ml可用5ml可用5或者10ml刻度吸管。5.“精密量取”系指量取体积的精确度应符合国标中对该体积移液管的精密度规定。精密量取15ml溶液应用15ml校正合格的移液管。6.取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10%。取供试品约2克，指称量容许范围为1.8～2.2g之间。三、有关试验规定1.恒重除另有规定外，系指供试品持续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg如下的重量；干燥至恒重的第二次及后来各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。（转移、启动）2.试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。3.试验中的“空白试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的状况下，按同法操作所得的成果；含量测定中的“并将滴定的成果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。4.试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高下对试验成果有明显影响者，除另有规定外（例如旋光度20℃），应以25℃±2℃为准。（温度范围这样写17～28℃）5.试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。

采用离子互换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子水。

采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。纯化水可作为配制一般药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。GB/T6682-分析试验室用水规格和试验措施分为：一级水（HPLC）、二级水（无机痕量分析）和三级水（一般化学分析）。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。

（国标行业原则制药用水）

6.使用乙醇如未指明浓度，系指95%的乙醇。7.酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。8.液体的滴，系在20℃时，以1.0ml水为20滴进行换算。9.本版药典使用的滴定液和试液的浓度，以mol/L（摩尔/升）表达者，其浓度规定精密标定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表达；作其他用途不需精密标定其浓度时，用“YYYmol/LXXX溶液”表达，以示区别。10.程度（1）原则中规定的多种纯度和程度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值自身及中间数值。规定的这些数值不管是百分数还是绝对数字，其最终一位数字都是有效位。试验成果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规则进舍至规定有效位。计算所得的最终数值或测定读数值均可按修约规则进舍至规定的有效位，取此数值与原则中规定的程度数值比较，以判断与否符合规定的程度。（2）原料药的含量（%），除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用本药典规定的分析措施测定期也许到达的数值，它为药典规定的程度或容许偏差，并非真实具有量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。

制剂的含量程度范围，系根据主药含量的多少、测定措施、生产过程和贮存期间也许产生的偏差或变化而制定的，生产中应按标示量100%投料。如已知某一成分在生产或贮存期间含量会减少，生产时可合适增长投料量，以保证在有效期(或有效期限)内含量能符合规定。11.含量测定必须平行测定两份，其精密度成果应在测定措施容许相对偏差程度之内，以算术平均值为测定成果，如一份合格，另一份不合格，不得平均计算，应重新测定。（89.6％90.4％）不一样分析定量措施规定了不一样的相对偏差程度规定，如紫外光谱、液相色谱2％，容量分析0.2％等等。13.药典收载的原料药及制剂，均应按规定的措施进行检查；

如采用其他措施，应将该措施与规定的措施做比较试验，根据试验成果掌握使用，但在仲裁时仍以药典规定的措施为准。四、原则物质和试剂原则物质定义：具有一种或多种足够均匀和很好确定了的特性值，用以校准设备，评价测量措施或给材料赋值的材料或物质。原则物质是一种已经充足地确定了其一种或多种特性值的物质或材料。原则物质作为分析测量中的“量具”。原则物质是具有精确量值的测量原则。特点：具有量值精确性。用于计量目的药物原则物质的基本概况药物原则物质是一类与其他领域不一样的独特的原则物质。根据测定措施和使用对象不一样，可分为生物原则物质和化学原则物质两类。就是常说的原则品和对照品。我国药物原则物质

的制备、标定与管理根据《药物管理法》的规定，中国药物生物制品检定所负责国标物质的规划、制备、标定、保藏、和分发工作。中检所的原则物质委员会承担原则物质的技术审查、审定工作。我国药物原则物质的分类生物原则品化学对照品中药化学对照品中药对照药材分类:生物原则品系指采用生物测定措施以国际原则品标定的、或我国自行研制的，用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质，其生物活性以国际单位（IU）或以单位（U）或以活性重量单位（μg）表达。它是使所示的效价或活性单位在不一样地点。不一样条件下，由不一样操作者都能得出相对一致测定成果的实物原则。分类:化学对照品系指专供物理和化学测试时用来与供试药物进行对照的物质，其纯度适合于使用规定并为质量均一的实物样品。分类:中药原则物质1）中药化学对照品:系指国家中药材及中药成方制剂原则中，采用化学措施对某一特定成分鉴别及含量测定期，用来与供试药物进行对照的物质。供含量测定的中药化学对照品应具有确定的量值。2）中药对照药材：系指未经溶剂提取的药材或药材粉末，为国家中药材和中药成方制剂原则中薄层色谱鉴别用的对照物质。化学对照品的贮存和使用（一）有时，化学对照品具有水分和溶剂，此对照品可以按照“按原样（Asis）”进行使用。它们被保留在熔封的安瓶内或有合适塞子的小瓶内。在某些状况下，该物质可被干燥后再使用。它们被保留在有合适塞子的小瓶内。化学对照品一般应寄存在合适的低温条件下。化学对照品的贮存和使用（二）我国的原则物质与国际原则物质同样，对于CRS不提供分析证书也不予以有效期。所提供的对照品是符合正文使用规定的，一般提议尽快地使用这些对照品。当安瓿或小瓶被打开后来则内容物的稳定性就不予保证了。已建立的对照品将被定期地进行监测，以保证它们能继续符合使用的规定。化学对照品的贮存和使用（三）同国际上通用的管理模式——新批号原则物质起用后，本来批号（即现批）则立即自动停止使用。原则品和对照品使用注意事项原则品与对照品的建立或变更其原有活性成分和含量，应与原原则品、对照品或国际原则品进行对比，并通过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。原则品与对照品均应附有使用阐明书，标明质量规定(包括水分等)、有效期限和装量等。（应当关注中检所网站有关原则物质换批、停用等告知）原则品和对照品在使用时，应注意其对温度的规定、与否含结晶水、与否有引湿性等等，称取时操作应迅速，溶解后注意也许的溶液放置、光线、变构等稳定性问题。（四环素类）可采用直接法或者减重法。含量测定规定至少称取两份。（效价没有规定）化学试剂根据化学试剂的纯度，按杂质含量的多少，国内将化学试剂分为四级：

一级试剂（优级纯试剂）一般用G.R表达。绿色

二级试剂（分析纯试剂）一般用A.R表达。红色

三级试剂（化学纯）一般用C.P表达。

四级试剂（试验或工业试剂）一般用L.R表达。此外，根据特殊的工作目的，尚有某些特殊的纯度原则。例如光谱纯、色谱纯、农残级等。取用时应按不一样的试验规定选用不一样规格的试剂。基准试剂，纯度相称于或高于一级品，重要作为滴定液标定等定量分析的基准物质。光谱纯试剂重要用于光谱分析，其杂质含量低于光谱分析法检出的量。色谱纯试剂是用于色谱分析的原则物质，杂质含量用色谱分析法检不出或低于某一程度，纯度规定高，价格较贵。农残级试剂用于极高纯度分析，例如液质联用时的流动相成分，以尽量消除试剂带来的外在干扰。试验用的试药，除另有规定外，均应根据药典附录试药项下的规定，选用不一样等级并符合国标或国务院有关行政主管部门规定的试剂原则。试液、缓冲液、指示剂与滴定液等，均应符合药典附录的规定或按照附录的规定制备。（影响反应程度、终点指示）五、基本检查操作1．玻璃器皿洗涤在检查工作中，洗净玻璃仪器是必须做的试验前的准备工作，也是一种技术性的工作。玻璃仪器尤其是容量器皿在使用前必须充足洗涤，否则会影响试验效果，甚至导致试验失败。洗涤时应根据污物性质和试验规定选择不一样措施。（最终冲洗溶液、离子残留、表面活性剂污染）2．试管使用可以加热，加热时要使用试管夹，夹持试管的中上部。一般大试管直接加热，小试管用水浴加热。反应液体不超过试管容积的1/2。加热时，液体不得超过试管容积的1/3，管口向上倾斜约45度，不准对着自己或他人，防止液体溅出伤人。3．酒精灯使用酒精灯是试验室中常用的加热仪器。酒精的加入量不能超过酒精灯容积的2/3，也不能少于酒精灯容积的1/3；严禁向燃着的酒精灯添加酒精；严禁用燃着的酒精灯引燃另一只酒精灯；用完酒精灯后，必须用灯帽盖灭，不可用嘴去吹；应用外焰部分进行加热；不要碰倒酒精灯，万一洒出的酒精在桌上燃烧起来，应立即用湿抹布扑盖。4．量筒使用用量筒量取液体体积是一种粗略的计量法，因此在使用中必须选用合适的规格。其容量容许误差大体与其最小分度值相称，必須在选择使用量筒前考虑此精确度与否可行。量筒是厚壁容器，绝不能用来加热或量取热的液体，也不能在其中溶解物质、稀释和混合液体，更不能用做反应容器。5．滴定管使用滴定管是滴定期用来精确测量流出的操作溶液体积的量器。常用的容量为25或50ml，最小刻度为0.1ml，分为酸式、碱式两种。滴定管属于强制计量检定仪器。滴定管使用规定和注意事项非常多，此处不多论述。（加液、防挥发、滴定速度、震摇、最终半滴、读数等等）6．移液管和刻度吸管的使用移液管，由于读数部分管径小，精确性高，但只能量取一定量的溶液；刻度吸量，可以精确量取刻度范围内某一体积的溶液，但精确度差。根据与否需吹出管尖不能自然流出的液体，将吸管提成完全流出式（一般标有“吹”）和不完全流出式两种类型。移液管属于强制计量检定仪器。注意充足润洗和流出等待时间。7．容量瓶使用简称量瓶（药典强制原则名称），属一种较精确的容量量器，常用作制备一定体积的原则溶液和定容试验用。容量瓶属于强制计量检定仪器。使用前应先检查瓶塞与否漏水、壁厚与否均匀，定容前注意等待时间，对的的震摇混匀手法等等。8．天平使用根据称取物质的量和称量精度的规定，选择合适精度的天平。天平室温度10～30℃，湿度一般应不不小于70％。在使用天平前，应检查天平与否处在正常可用状态。同一种试验应在同一台天平上进行称量。称量时使用的器皿，应根据称量选用大小合适的称量瓶或者称量纸。称量室内干燥剂的放置与否、天平的启动保持。空调问题、新的技术9．化学试剂使用试剂不能与手接触。绝对不准用同一种工具同步持续取用多种试剂。取完一种试剂后，应将工具洗净后，方可取用另一种试剂。已取出的试剂不能再放回原试剂瓶内。误差系指测量成果与真值之差。精确度系指测量成果与真值靠近的程度。表达分析措施测量的对的性。精密度系指用某一措施测定同一匀质样品的一组测量值彼此符合的程度。一般来说，就是指在同一试验中，每次测量成果与它们的平均值靠近的程度。六、误差偏差由于“真实值”无法精确懂得，因此无法计算误差。在实际工作中，一般是计算偏差。偏差系指测量成果与平均值之差。绝对偏差和相对偏差若两份平行操作，设A、B为两次测得值，则其相对偏差如下式计算：原则偏差和相对原则偏差原则偏差是反应一组供试品测定值的离散的记录指标。

若设供试品的测定值为xi，则其平均值为，且有n个测定值，则原则偏差（SD）和相对原则偏差（RSD）表达为：误差程度系指根据生产需要和实际状况，通过大量实践而制定的测定成果的最大容许相对偏差。（容量分析、紫外光谱、液相色谱）七、有效数字处理一、有效数字的基本概念1.在检查工作中实际能测量到的有实际意义的数值称为有效数字。2.在记录有效数字时，规定只容许数的末位欠准，并且只能上下差1个单位。3.有效数字的定位，是指确定欠准数字的位置。这个位置确定后，其背面的数字均为无效数字。4.有效位数（1）在没有小数位且以若干个零结尾的数值中，有效位数系指从非零数字最左一位向右数得到的位数减去无效零（即仅为定位用的零）的个数。例如35000中若有两个无效零，则为三位有效位数，应写作350×102或3.50×104。（2）在其他十进位数中，有效数字系指从非零数字最左一位向右数而得到的位数。例如3.2、0.32、0.032和0.0032均为两位有效位数，0.320为三位有效位数、10.00为四位有效位数，12.490为五位有效位数。（3）非持续型数值（如个数、分数、倍数）是没有欠准数字的，其有效位数可视为无限多位；例如分子式“H2SO4”中的“2”和“4”是个数。常数π、e和系数等数值的有效位数也可视为是无限多位；含量测定项下“每1ml的××××滴定液（0.1mol/L）……”中的“0.1”为名义浓度，规格项下的“0.3”或“1ml：25mg”中的“0.3”、“1”和“25”为标示量，其有效位数也均为无限多位；即在计算中，其有效位数应根据其他数值的至少有效位数而定。（4）pH值等对数值，其有效位数是由其小数点后的位数决定的，其整数部分只表明其真数的乘方次数。如pH=11.26（［H+］）=5.5×10-12mol/L)，其有效位数只有两位。（5）有效数字的首位数字为8或9时，其有效位数可以多计一位。例如：85%与115%，都可以当作是三位有效位数；99.0%与101.0％都可以当作是四位有效数字。二、有效数字修约规则用“四舍六入五成双”规则舍去过多的数字。即当尾数≤4时，则舍；尾数≥6时，则入；尾数等于5时，若5前面为偶数则舍，为奇数时则入。当5背面尚有不是零的任何数时，无论5前面是偶或奇皆入。例如：将下面左边的数字修约为三位有效数字

2.324→2.322.326→2.332.325→2.322.335→2.342.32501→2.33在相对原则偏差（RSD）中，采用“只进不舍”的原则。

如0.163%、0.52%宜修约为0.17%、0.6%。

不许持续修约拟修约数字应在确定修约位数后一次修约获得成果，而不得多次持续修约。

例修约15.4546，修约间隔为1

对的的做法为15.4546修约为15;

不对的的做法为15.4546修约为15.455修约为15.46修约为15.5修约为16。三、有效数字运算法则在运算过程中，为减少舍入误差，其他数值的修约可以临时多保留一位，等运算得到成果时，再根据有效位数舍去多出的数字。1.在加减法运算中，每个数值及它们的和或差的有效数字的保留，以小数点背面有效数字位数至少的为原则。在加减法中，因是各数值绝对误差的传递，因此成果的绝对误差必须与各数中绝对误差最大的那个相称。

例：13.65＋0.00823＋1.633=？

本例题是数值相加减，在三个数值中13.65的绝对误差最大，其最末一位数为百分位（小数点后二位），因此将其他各数均暂先保留至千分位，即把0.00823修约成0.008，1.633不变，进行运算：

13.65＋0.008＋1.633=15.291

最终对计算成果进行修约，15.291应只保留至百分位，而修约成15.29。2.在乘除法运算中，每个数值及它们的积或商的有效数字的保留，以有效数字位数至少的为原则。在乘除法中，因是各数值相对误差的传递，因此成果的相对误差必须与各数中相对误差最大的那个相称。

例：14.131×0.07654÷0.78=？

本例题是数值相乘除，在三个数值中，0.78的有效位数至少，仅为两位有效位数，因此各数值均应暂保留三位有效位数进行运算，最终成果再修约为两位有效位数：

14.131×0.07654÷0.78

=14.1×0.0765÷0.78

=1.08÷0.78

=1.38

=1.4四、注意事项对的记录检测所得的数值应根据取样量、量具的精度、检测措施的容许误差和原则中的程度规定，确定数字的有效位数（或数位），检测值必须与测量的精确度相符合，记录所有准精确数字和一位欠准数字。在鉴定药物质量与否符合规定之前，应将所有数据根据有效数字和数值修约规则进行运算，并根据中国药典二部“凡例”第十四条及国标GB1250-89《极限数值的表达措施和鉴定措施》中规定的“修约值比较法”，将计算成果修约到原则中所规定的有效位，而后进行鉴定。例异戊巴比妥钠的干燥失重，规定不得过4.0%，今取样1.0042g，干燥后减失重量0.0408g，请鉴定与否符合规定？

本例为3个数值相乘除，其中0.0408的有效位数至少，为三位有效数字，以此为准（由于在运算过程中可临时多保留一位）。

0.0408÷1.004×100.0%=4.064%

因药典规定的程度为不得超过4.0%，故将计算成果4.064%修约到千分位为4.1%，不小于4.0%，应判为不符合规定（不得不小于4.0%）。

如将上述规定的程度改为“不得不小于4%”，而其原始数据不变，则将算成果修约值百分位，得4%，未超过4%的程度，应判为符合规定（不得不小于4%）。八、原始检查记录书写规定检查记录是出具检查汇报书的根据，是进行科学研究和技术总结的原始资料。为保证药物检查工作的科学性和规范化，检查记录必须做到记录原始、真实，内容完整、齐全，书写清晰、整洁。检查记录应建立制式表格，详细的试验成