治疗药物监测与临床用药课件

治疗药物监测与临床用药

TDM的概念、意义

TDM的药理学基础影响血药浓度的因素

TDM的临床应用血药浓度测定方法举例提要治疗药物监测的概念

（TherapeuticdrugMonitoring，TDM)关于“治疗药物监测”名称为什么要监测治疗药物的作用(效应)

对于治疗无效的患者：选药不当？方案不当？药物的生物利用度低？药物相互作用？临床可能一时难以确定采取的方法：反复摸索，费力、有风险发展前景治疗药物监测

（TherapeuticdrugMonitoring,TDM)广义的治疗药物监测指的是临床上用以指导药物治疗方案个体化，达到安全治疗目的而采取的各种措施，包括药物效应监测和药物浓度监测。狭义的治疗药物监测仅指药物浓度监测。药物效应监测药物效应监测指根据客观而简便的效应指标来调整治疗方案的方法。有些药物可根据其临床表现和生化指标判断疗效，有经验的医师可据此调整病人的剂量，而不需要测定药物浓度。良好的临床指标总是优于血药浓度监测。降压药、抗凝药、降糖药、利尿药等。5治疗药物监测TDM的目的给药方案的个体化提高药物的疗效避免或减少药物毒副反应为药物过量中毒的诊断和处理提供实验室证据给药方案的定量设计根据药效学指标设计和调整给药方案根据药动学参数设计给药方案根据血药浓度测定结果调整给药方案根据药效学指标设计和调整

给药方案药效学指标定量准确，能迅速反映药物疗效，可以作为剂量调整的依据硫喷妥钠、阿司匹林有一些定量的生化指标也可以作为剂量调整的依据：血糖、血脂等治疗药物监测

（TherapeuticDrugMonitoring,TDM)采用灵敏的分析测定手段，测定血液和/或其他生物体液中药物或其代谢物浓度，并运用药动学原理求得各种药动学参数，从而制定最佳用药方案，实现个体化用药，做到合理用药。药物浓度监测治疗药物监测有关治疗药物监测测定药物浓度有必要吗？发展历史引起药物浓度差异的原因机体因素：年龄、性别、体重、药物代谢类型及其他遗传因素药物因素：剂型、给药途径及生物利用度疾病状况：影响药物处置的重要脏器的病变如心脏、肝脏、肾脏功能的改变药物的相互作用：不同环节影响药动、药效

指导临床合理用药控制药品质量新药研制，老药改进提供法律依据TDM的意义例苯妥因钠预防癫痫大发作癫痫的控制率47%74%

地高辛的中毒率44%5%以下治疗药物监测的药理学基础本质上药理效应的强弱与产生药物效应的作用部位的药物浓度成正相关药理效应的强弱与血药浓度的相关性要好于药理效应与药物剂量的关系药物剂量、血浓度和药理效应强度的关系

剂量血药浓度作用部位药物浓度

药物效应强度吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率（代谢、排泄）功能状态病理干扰产生耐受性合并用药扩散主动转运保泰松抗炎作用兔300mg/kg

人5～10mg/kg

有效血药浓度均为100～150μg/ml环已巴比妥小鼠、大鼠、家兔100mg/kg

代谢速度不同，维持时间相差4～7倍苏醒时，血药浓度均为60μg/ml药物作用取决于血药浓度TDM的药理学基础

例1：水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系药物的效应不是由剂量，而是由血药浓度决定的例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系有效最大耐受浓度最小有效浓度中毒范围治疗范围无效范围血浆药物浓度血浆药物浓度与药效的关系药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数氢氯噻嗪50～2004400利血平0.125～1.08100肼屈嗪50～50010200普萘洛尔40～50015200胍乙啶10～50050200抗高血压药的剂量范围药物因素机体因素生理因素：年龄、性别病理因素：肝、肾功能等遗传因素：环境因素：制剂因素药物的相互作用影响血药浓度的因素药物婴儿儿童成人庆大霉素3～61～31～2.5地高辛35～88/30～60茶碱23～362.3～4.54.1～7.0扑热息痛494.53.6苯妥英25～10010～2012～18小儿与成人药物半衰期（h）的比较影响因素（年龄）药物成年人老年人T1/2比值（老年人/成年人）年龄T1/2(h)年龄T1/2(h)卡那霉素20～501.7870～904.72.64奈替米星542.3745.02.17地西泮303265702.19奥沙西泮255.1535.61.1地高辛275172731.43奎尼丁23～347.2560～699.71.34苯巴比妥20～4071＞701071.51阿司匹林212.38773.711.56老年人药物半衰期的变化影响因素（年龄）Mean±SDplasmaconcentration-timecurvesoflansoprazole

afteranoral30mgdoseinninePMsandninehoEMs影响因素（遗传）药物安全范围大，不必剂量个体化，如青霉素类抗生素；药物效应强度在临床上能定量者，可以药效作为剂量个体化标准，如降压药、降血糖药；血药浓度与药理效应无相关性，如细胞毒类抗癌药；无需进行TDM的药物

药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性。需长时间用药。判断药物疗效指标不明显。已知有效浓度范围和药代动力学的参数。具有快速、灵敏、准确和特异性测定方法。需TDM药物的基本条件TDM指征（适应症）

毒：安全范围窄、不良反应严重且个体差异大的药物

饱：在治疗剂量下，具有非线性动力学特征的药物

难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似久：长期服药又容易发生毒性反应的药物

联：联合用药时发生相互作用

变：药动学参数改变肾、肝、心和胃肠道等脏器疾患生物利用度差异大的药物，同剂量时血浓差异大找：常用剂量下无效需查找原因时个别情况下确定病人是否按医嘱服药。提供医学法律依据。

需进行TDM的药物抗菌药物：庆大霉素，阿米卡星，奈替米星，妥布霉素，卡那霉素等氨基糖苷类，氯霉素，去甲万古霉素和万古霉素等。

精神神经系药：苯巴比妥，苯妥英钠，卡马西平，扑米酮，丙戊酸和乙琥胺等。

心血管系统药：地高辛，洋地黄毒甙，普鲁卡因酰胺，奎尼丁和利多卡因等。

呼吸系统药：茶碱，氨茶碱等。

抗肿瘤药：甲氨蝶呤等。5治疗药物监测扑米酮别名：美速林;密苏林;去氧苯比妥,扑痫酮,麦苏林,去氧苯巴比妥作用与苯巴比妥相似，在体内约有25%氧化为苯巴比妥，另一部分裂解为苯乙基丙二酰胺，扑米酮及其代谢产物均有抗癫痫活性，临床主要用于使用其他抗癫痫药无效的癫痫大发作、精神运动性发作，对小发作无效。与苯妥英钠合用能增强疗效。5治疗药物监测膜稳定作用，能降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，从而降低细胞的兴奋性，延长不应期；也可能增强GABA的突触传递功能。主治用途：癫痫作用，对精神运动性发作最有效,对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效，减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。对三叉神经痛、舌咽神经痛疗效较英妥类纳好，有抗利尿作用,预防或治疗躁狂抑郁症、抗心律失常。某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度（μg/ml）

某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度（μg/ml）给药方案个体化的步骤明确诊断选择药物及给药途径确定给药方案给药观察临床疗效测定血药浓度维持原方案治疗好处理数据，求出药动学参数，重新不好病人医生实验室了解情况提出请求解释结果实验室的工作关系图1.明确测定目的，掌握资料2.将实测值与预测值作比较3.求算病人药动学参数，并与群体比较4.综合判断，是否修改原给药方案结果解释比较结果应考虑的因素实测值＞或＜预测值病人是否按医嘱用药药物制剂的生物利用度偏高或偏低，ka比预想的慢或快，与采样时间也有关，蛋白结合率增加或下降消除比预想的快或慢Vd比预想的小或大实测值与预测值不符合时应考虑的因素比较结果应考虑的因素Cp在有效范围内，临床有效，参数与已知的一致给药方案合适，不需修改Cp＜有效范围，临床有效，参数与已知的不一致给药方案合适，待病情有变再测Cp＜有效范围，临床无效，参数与已知的不一致根据新参数修改给药方案后再测Cp在有效范围内，临床无效，参数与已知的一致根据新参数修改给药方案，慎重地提高Cp,密切观察临床情况综合判断和处理意见峰—谷浓度法调整给药方案

TDM的药物浓度分析方法简介放射免疫法（radioimmunoassay，RIA）酶免疫法（enzymeimmunoassay，EIA)，或称酶联免疫吸附分析法（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）荧光免疫法（fluoroimmunoassay，FIA）高效液相色谱法（highperformanceliquidchromatography，HPLC）微生物测定法（microbiologyassay）适用于抗菌药物浓度测定。分析药物浓度方法：样本采集方法:测定什么（内容）原形药物游离药物活性代谢物对映体作用部位药物浓度个体化给药方案的制定

(1)

稳态一点法:直接测得稳态浓度原理:稳态浓度∝剂量

例:某人口服茶碱,每8小时一次,每次100mg,3天后（已达稳态）在某次服药前测血浓4mg/L,要求达最低有效浓度8mg/L以上,求此病人的合适剂量。

（2）

重复一点法求K:消除相时取血例：第一次给病人静脉注射某药100mg，6h后采血，然后立即再iv100mg。同样，在第二次给药后6h时采第二个血样。测得C1及C2分别为1.65mg/L和2.5mg/L,试求动力学参数k及Vd。（0.111/h,31.14L)5治疗药物监测AlmostpureeliminationTDM的注意事项：测定技术和方法—灵敏度高、特异性强和样品用量少。正确认识血药浓度测定的临床意义和价值。掌握好采血时间—能充分反映血药浓度的全过程。测定血中什么—总浓度、游离型药物原药、活性代谢产物5.样品必须及时测定及送出报告例题62岁女性患者，50kg，服用地高辛0.25mg/日数月，疑似中毒，测地高辛浓度为4μg/L，血肌酐3mg/dl，停药后多长时间地高辛浓度可以降到2μg/L？以后的维持量应该多少？1.计算地高辛的半衰期CLdi=(D/T)×F/Css=43.75(L/d)或CLcr=(140-年龄)×体重/72Ccr=18.06(ml/min)CLdi=(0.88CLcr+0.33)×BW=42.83(L/d)经验公式计算VdVd=(3.12CLcr+3.84)×BW=240(L)T1/2=0.693Vd/CLdi=3.8(d)Ke=0.693/T1/2，t=ln(C1/C2)/ke2.维持2μg/L稳态浓度的剂量RA=Css×CLdi=2×43.75=0.0875(mg/d)/0.7=0.125mg/d×5治疗药物监测部分患者的用药方案病例剂量(mg)用法谷浓度峰浓度临床表现A0.1251/d0.511.35心衰不能控制

0.18751/d0.761.98偶有心衰

0.06251/8h0.971.39心衰控制理想C0.1251/d0.661.19心衰不能控制

0.06251/8h1.211.46心衰控制理想E0.1251/d2.553.08中毒

0.06251/12h2.662.92中毒

0.06251/d1.271.54心衰控制理想5治疗药物监测给药方案根据肌酐清除率调整8~25，26~49，50~79ml/min，分别0.125、0.1875、0.25mg，每天一次。苯妥因钠一患者70kg，为迅速控制癫痫发作需要多大的负荷剂量。LD=VdCef

=0.65L/kg×70kg×20mg/L=989mg静脉缓慢注射或间隔两小时分三次口服假定该患者长期口服300mg苯妥因钠，但惊厥不能控制，测血药浓度8mg/L，血药浓度欲达到15mg/L，如何调整剂量？解Vm=(D/T)(Km+C)/C=414(mg/d)D/T=VmC/(Km+C)=326.8(mg/d)，即355mg/d剂量增加16%，稳态药物浓度将增加日剂量可以300mg和400mg交替使用若上述患者消除半衰期较长，改用新的维持量需要一周才达到有效值，欲迅速达到15mg/L的浓度，需追加多大的负荷量？解：LD=VdCef

=2L/kg×70kg×(15-8)mg/L=318.5mg，即346mg例题某癫痫患者，服用苯妥英钠常规剂量300mg/d以控制癫痫发作，患者有肾小球肾炎但肾功能正常，血浆蛋白浓度20g/L，其稳态血药浓度6mg/L，试计算该患者血浆蛋白正常时（假定正常值为44g/L）相当的血药浓度。血药浓度与血浆蛋白浓度的关系

C*/C=(1-αf)[P*/P]+αfC=C*/{(1-αf)[P*/P]+αf}P:正常血浆蛋白浓度，P*：变化的血浆蛋白浓度C:正常血浆浓度蛋白时的药物浓度C*:血浆蛋白浓度变化时的药物浓度αf：游离药物与总血药浓度的比率C=C*/{(1-αf)[P*