药物分析笔记

目录第十四章维生素类药物分析 1第十五章.甾体激素类药物的分析 6第十七章.合成抗菌药物的分析 10第十二章.喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 13第十六章.抗生素类药物的分析 15第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析 19第九章.二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析 22第八章.对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析 24第七章.苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 27第十章.巴比妥及苯并二氮卓类镇静催眠药物的分析 30第十一章.吩噻嗪类抗精神病药物的分析 32第十三章.莨菪烷类抗胆碱药物的分析 33第一章.药品质量研究的内容与药典概况 35第二章.药物鉴别试验 38第三章.药物的杂质检查 41第四章.药物的含量测定方法与验证 45第五章．体内药物分析 49第十八章.药物分析概论 51第十九章.中药及其制剂分析的概论 53第十四章维生素类药物分析eq\o\ac(○,1)维生素A结构与性质结构1.维生素A结构为具有一个共轭多烯酸侧链的环乙烯2.天然维生素A主要是全反式维生素A3.VitA→VitA2（-2H），VitA1→VitA3（-H2O）（二）性质1.溶解性（与CHCl3，乙酸中微溶，在水中不溶）2.不稳定性（制成酯，凉暗处保存，充氮气或加入合适的抗氧剂以提高药物的稳定性）3.紫外吸收特性（具有共轭多烯的侧链结构，在325-328nm有最大吸收，可用于鉴别或含量测定）4.与三氯化锑呈色（VitA在三氯甲烷中能与三氯化锑试剂作用，产生不稳定蓝色，可用于鉴别或用比色法测量）二.鉴别试验（一）三氯化锑反应（Carr-Price反应）1.原理：维生素A在饱和无水三氯化锑的无醇三氯甲烷溶液中即显蓝色，渐变成紫红色机制：行成不稳定的蓝色碳正离子紫外吸收光谱维生素A分子中含有5个共轭双键，其无水乙醇溶液在326nm的波长处有最大吸收峰。当在盐酸催化下加热，生成脱水维生素A（vita3），最大吸收峰向长波长位移（红移），同时在350-390nm的波长间出现三个吸收峰。三．含量测定（一）紫外-可见分光光度法（三点校正法）1.三点校正法的建立即在三个波长处测得吸光度后，在规定条件下以校正公式进行校正，再进行计算，这样可消除非维生素A物质的无关吸收所引起的误差，求得维生素A的真实含量。（维生素A在325-328nm的波长范围内具有最大吸收峰）2.测得原理（1）杂质的无关吸收在310-340nm的波长范围内几乎成一条直线，且随波长的增大吸光度下降（2）物质对光吸收呈加和性的原理3.波长选择原则：一点选择在维生素A的最大吸收波长处（即λ1），其他两点选择在λ1的两侧各选一点（λ2和λ3）等差波长法：使λ3-λ1=λ1-λ2等吸收比法：使Aλ2=Aλ3=6/7Aλ1eq\o\ac(○,2)维生素B1的药物分析一.结构与性质（一）结构VitB1（盐酸硫胺）氨基嘧啶环亚甲基噻唑环季铵盐（二）性质1.溶解性（干燥品在空气中可迅速吸收4%的水分，水中易溶.乙醚中微溶）2.硫色素反应（噻唑环在碱性介质中可开环，再与嘧啶环上的氨基环合，经铁氰化钾等氧化剂氧化成具有荧光的硫色素，后者溶于正丁醇中呈蓝色荧光）3.紫外吸收特性4.与生物碱沉淀试剂反应分子中含有两个杂环（嘧啶环与噻唑环）5.氯化物的特性（维生素B1为盐酸盐）二.硫色素反应1.原理：维生素B1在碱性溶液中，可被铁氰化钾氧化生成硫色素。硫色素溶于正丁醇（或异丁醇）中，显蓝色荧光。硫色素反应为维生素B1的专属鉴别反应上层显强烈的蓝色荧光，加酸使呈酸性，荧光即消失；再加碱使呈碱性，荧光又重现。三.含量测定（非水滴定法）1.原理：维生素B1分子中含有两个碱性的已成盐的伯胺和季铵基团，在非水溶液中，均可与高氯酸作用，以电位滴定法指示终点，根据消耗的高氯酸的量即可计算维生素B1的含量。由于维生素B1有两个碱性基团，故与高氯酸反应的摩尔比为1:2eq\o\ac(○,3)维生素C一.结构与性质（一）结构维生素C（二）性质1.溶解性：水中易溶，呈酸性；乙醇中略溶，三氯甲烷或乙醚中不溶2.酸性：烯二醇基，C3位OH由于受共轭效应的影响，酸性较强（pK14.17）；C2位OH由于形成分子内氢键，酸性极弱（pK211.57）。Vc表现为一元酸，可与碳酸氢钠作用生成钠盐3.旋光性：L(+)-抗坏血酸活性最强4还原性：分子中烯二醇基具有极强的还原性5.水解性：内酯环不稳定，和碳酸钠作用可生成单钠盐，不致发生水解。在强碱中，内酯环可水解，生成酮酸盐6.糖类的性质7.紫外吸收特性：Vc具有共轭双键，其稀盐酸溶液在243nm波长处有最大吸收。中性或碱性条件下，最大吸收红移至265nm处。二.鉴别反应（一）与硝酸银反应烯二醇基具有强还原性，可被硝酸银氧化为去氢抗坏血酸，同时产生黑色金属银沉淀（二）与二氯靛酚钠反应1.原理：2，6-二氯靛酚为一染料，氧化型在酸性介质中为玫瑰红色，碱性介质中为蓝色。与Vc作用后生成还原型无色的酚亚胺。（三）其他抗氧化剂反应亚甲蓝，高锰酸钾，碱性酒石酸铜试液，磷钼酸（四）糖类的反应Vc→水解，脱羧→戊糖→失水→糠醛→+吡咯，加热至50℃→蓝色四.含量测定（一）碘量法（1:1）取代反应注意事项eq\o\ac(○,1)因在酸性介质中，Vc受空气中氧的氧化速度减慢，所以滴定时，须加入稀醋酸10ml使滴定在酸性溶液中进行，但样品溶于稀酸后仍需立即进行滴定。eq\o\ac(○,2)加新沸过的冷水，目的是为了减少水中溶解的氧对测定的影响。eq\o\ac(○,3)为消除制剂中辅料对测定的干扰，滴定前要进行必要的处理，如片剂溶解后应滤过，取续滤液测定；注射剂测定前加丙酮2ml，以消除注射剂中抗氧剂亚硫酸氢钠对测定的影响。eq\o\ac(○,4)维生素D的药物分析显色反应与醋酐-浓硫酸反应：黄→红→紫→绿eq\o\ac(○,5)维生素E的药物分析

一.结构与性质（一）结构苯并二氢吡喃醇衍生物，天然右旋，人工消旋，α-异构体的生理活性最强（二）性质1.溶解性：Ve为微黄色至黄色澄清的黏稠液体2.水解性：Ve苯环上有乙酰化的酚羟基，在酸性或碱性溶液中加热可水解生成游离生育酚，常将其作为特殊杂质进行检查。3.氧化性：氧化产物为α-生育醌和α-生育酚二聚体4.紫外吸收特性：284nm处有最大吸收，吸收系数（E1%1cm）为41.0-45.0二.鉴别反应（一）硝酸反应原理：Ve在硝酸酸性条件下，水解生成生育酚，生育酚被硝酸氧化为邻醌结构的生育红而显橙色。（二）三氯化铁反应碱性条件下，水解生成游离的生育酚，生育酚经乙醚提取后，被FeCl3氧化成对-生育醌；同时Fe3+被还原为Fe2+，Fe2+与联吡啶生成红色的配位离子。（三）杂质检查ChP2010规定本品须检查酸度，游离生育酚，有关物质和残留溶剂。（一）酸度目的：检查Ve制备过程中引入的游离醋酸（二）生育酚采用硫酸铈滴定法检查制备过程中未酯化的生育酚

第十五章.甾体激素类药物的分析eq\o\ac(○,1)载体激素类药物均具有环戊烷并多氢菲的母核eq\o\ac(○,2)载体激素肾上腺皮质激素：糖/盐皮质激素性激素：雌激素，雄性激素R1R2R3雌甾烷HHCH3雄甾烷CH3CH3H孕甾烷CH3CH3CH3CH2eq\o\ac(○,3)肾上腺皮质激素（简称皮质激素）在临床上应用广泛均具有孕甾烷母核。氢化可的松地塞米松补充：糖皮质激素同时具有17α-OH和氢化可的松为天然的皮质激素，临床上用作抗炎药。地塞米松的A环的C1、C2和C3、C4之间为双键。C9的位引入了氟原子，C16位引入了甲基，抗炎作用更强。地塞米松梨酸钠则是地塞米松C12位上的羟基与磷酸行成的酯，肌注时可延长作用时间，磷酸部分再行成钠盐，以增大药物的水溶性。本类药物具有以下特征：1.A环具有△4-3-酮基，为共轭体系，在波长为240nm附近有紫外吸收，部分药物在C1与C2之间或C6与C7之间为双键，紫外吸收波长向长波方向移动。2.C17位上为α-醇酮基，具有还原性。部分成酯。3.部分药物的C6或C9位由卤素取代，具有有机氟化物或氯化物反应。4.部分药物C11位上有羟基或酮基取代。eq\o\ac(○,4)雄性激素和蛋白同化激素雄性激素一般同时具有蛋白同化激素的作用，对雄性激素进行结构改造，使雄性激素作用大为减弱，同化作用仍然保留或有所增强。甲睾酮苯丙酸诺龙本类药物具有以下特征：1.A环有△4-3-酮基2.C17位为羟基，部分药物的羟基被酯化。3.雄性激素的母核有19个碳原子，蛋白同化激素在C10上一般无角甲基，母核只有18个碳原子。eq\o\ac(○,5)孕激素黄体酮是天然的孕激素，在临床山应用广泛，但黄体酮口服后被迅速破坏失效，只能注射给药。C17位α-羟孕酮类，为黄体酮衍生物：醋酸甲地孕酮，醋酸甲羟孕酮19-去甲睾丸酮类：炔诺酮，左炔诺孕酮（少数例外，19位含甲基，如炔孕酮）本类药物的结构特点：1.A环有△4-3-酮基。2.C17位上有甲酮基（17α-羟孕酮类）或乙炔基（19-去甲睾丸酮类）3.多数在C17位上有羟基，部分药物的羟基被酯化（如己酸羟孕酮）。米非司酮米非司酮位抗孕激素药物，具有甾体的母核结构，C11位上有对二甲氨基苯基取代，除具有甾体的性质外，二甲氨基还具有碱性。

eq\o\ac(○,6)雌激素雌二醇，雌三醇，雌酮，为天然的雌性激素。雌二醇炔雌醇本类药物的结构特点：1.A环为苯环，C3位上有酚羟基，有的药物C3位上的酚羟基成酯或成醚。2.C17位上有羟基，有些药物C17位上羟基成酯。3.有些药物在C17位上有乙炔基，构成19-去甲孕甾烷母核。经验：1.A环为苯环→雌激素2.结构上同时有C17α-OH和C11-OH（或氧化）为糖皮质及激素。3.难点在于雌激素与孕激素区别若19去甲基且C11有乙炔基为孕激素人工合成物（19-去甲孕甾烷母核）记住炔孕酮特例！C11位无乙炔基有甲酮基则为孕激素人工合成物（C17α-羟孕酮类）雄激素一般易认识，无乙炔基也无甲酮基（10位角甲基则为蛋白同化激素）eq\o\ac(○,7)甾体激素类药物性状特征均为具有甾烷母核的弱极性有机化合物，所以，均具有旋光性、脂溶性和在外吸收特征吸收1.本类药物为白色至微黄色粉末或结晶性粉末。2.多数药物显示右旋特征，而左炔诺孕酮，炔诺酮和炔雌醇为左旋。3.具α、β-不饱和酮基团（△4-3-酮结构）的药物在240nm波长附近有最大吸收，A环为苯环并具有酚羟基的雌激素类药物在280nm波长附近有最大吸收。eq\o\ac(○,8)官能团的反应1.C17-α-醇酮基的呈色反应（皮质激素）具有还原性，与四氮唑试液，氨制硝酸银试液（多伦试液）以及碱性酒石酸酮试液（斐林试液）反应呈色。与四氮唑盐的反应广泛应用于皮质激素药物的分析，有色的甲簪而显色。2.酮基的呈色反应与羰基试剂。如2,4-二硝基苯肼、硫酸苯肼、异烟肼等反应，形成黄的的腙而用于鉴别。异烟肼可选择性的作用于C3-酮基，用于比色含量测定。3.C17-甲酮基的呈色反应黄体酮专属鉴别反应：与亚硝基铁氰化钠反应，→蓝紫色产物。4.酚羟基的呈色反应雌激素+重氮苯磺酸→红色偶氮染料5.炔基的沉淀反应具有炔基的甾体激素药物+硝酸银→白色沉淀6.卤素的反应需采用氧瓶燃烧法或会流水解法将有机结合的卤原子转化为无机离子后再进行鉴别。7.酯的反应醋酸酯类的药物先水解生成醋酸，在硫酸存在下与乙醇形成乙酸乙酯，通过乙酸乙酯的香气进行鉴别。eq\o\ac(○,9)特殊杂质与检查有关物质一般具有相似甾体母核结构。eq\o\ac(○,10)比色法1.四氮唑比色法→肾上腺皮质激素2.异烟肼比色法→除雌激素以外的所有激素无水甲醇中稳定性好，若样品为植物油溶液（如注射剂）时，一般选用乙醇做溶剂。酸与异烟肼的摩尔比为2:1时，可获得最大的吸光度。盐酸最常用。C3=O>C17=O>C20=O;C11=O不反应.3.柯伯反应比色法柯伯反应是指雌激素与硫酸-乙醇的呈色反应.

第十七章.合成抗菌药物的分析eq\o\ac(○,1)合成抗菌药:是一类抑制或灭杀病原微生物的药物(或称化学治疗剂)eq\o\ac(○,2)化学结构类型Ⅰ.萘啶酸Ⅱ.吡哌酸Ⅲ.诺氟/培氟/环丙沙星Ⅳ.莫西/加替/司帕/左氧氟沙星诺氟沙星培氟沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星萘啶酸吡哌酸

eq\o\ac(○,3)性质1.酸碱两性（-COOH、-N）2.溶解性（在水和乙醇中溶解度小，在碱性和酸性水溶液中有一定溶解度）3.紫外吸收光谱特征（利用此性质可进行鉴别和含量测定）4.旋光性（左氧氟沙星具有旋光性，氧氟沙星和环丙沙星等无旋光性）5.分解反应（遇光照可分解，对病人会产生光毒性反应，使用前后均应注意避光）6.与金属离子反应（3、4位为羧基和酮羰基，极易与金属离子形成螯合物）eq\o\ac(○,4)鉴别反应１．与丙二酸的反应本品为叔胺化合物，与丙二酸在酸酐中共热，有棕色、红色、紫色或蓝色呈现。2.紫外-可见分光光度法3.薄层色谱（TLC）4.高效液相色谱（HPLC）5.红外光谱法（IR）eq\o\ac(○,5)特殊杂质检查一.工艺杂质：生产中可能带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等二.降解产物：药品在贮藏、运输、使用过程中，由于自身性质不稳定而产生的各种杂质。eq\o\ac(○,6)含量测定非水溶液滴定法，紫外分光光度法，高效液相色谱法

eq\o\ac(○,7)磺胺类药物（一）化学结构（母体为对氨基苯磺酰胺）通式磺胺嘧啶磺胺甲恶唑（二）理化性质1.性状：具有一定的熔点2.熔融变色磺胺→蓝紫色磺胺嘧啶→红棕色磺胺脒→玫瑰紫色磺胺醋酰→棕色3.具有酸碱两性配置钠盐的注射剂时，要避免与酸性药物配伍4.芳伯氨基反应在酸性条件下与亚硝酸钠发生重氮化反应后，再与碱性β-萘酚偶合→橙黄色或猩红色沉淀5.磺酰胺基的反应磺酰胺基上的氢原子比较活泼，可被金属离子取代，生成不同颜色的金属盐沉淀。6.苯环上的反应酸性条件下，发生卤代反应7.N1和N4上取代基的反应二.鉴别反应（一）金属离子的取代反应磺胺甲恶唑的铜盐沉淀→草绿色；磺胺异恶唑的铜盐→淡棕色→放置→暗绿色絮状沉淀；（与磺胺甲恶唑区别）

磺胺嘧啶的铜盐沉淀→黄绿色→放置→紫色；磺胺多辛的铜盐沉淀→黄绿色→放置→淡蓝色（与磺胺二甲嘧啶区别）磺胺醋酰钠的铜盐沉淀→蓝绿色（二）芳香第一胺反应酸性条件，亚硝酸钠作用

第十二章.喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析eq\o\ac(○,1)喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环eq\o\ac(○,2)化学性质碱性：喹啉为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子的碱性较强（pKa8.8）喹啉环上的氮原子碱性较弱（pKa4.2）硫酸奎宁奎宁：左旋体；奎尼丁：右旋在三氯甲烷-无水乙醇（2:1）中易溶奎宁/奎尼丁（二元碱）2.旋光性喹啉类抗疟药基本都具有手性，硫酸奎宁/二盐酸奎宁为左旋体3.荧光特性硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光4.紫外吸收光谱特性eq\o\ac(○,3)鉴别试验（一）绿奎宁反应奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应机制：6-位含氧喹啉，经氯水（或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐。取其水溶液，加溴试剂0.2ml和氨试液1ml显翠绿色，加酸成中性变成蓝色，呈酸性时则为紫红色。翠绿色可转溶于醇、三氯甲烷中而不溶于醚。ChP采用此反应鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎宁。（二）磷酸盐的鉴别反应1.取供试品的中性溶液，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液或稀硝酸中均易溶解。2.取供试品溶液，加氯化铵镁试液，即生成白色结晶性沉淀。3.取供试品溶液，加钼酸铵试液与硝酸后，加热即生成黄色沉淀；分离，沉淀能在氨试液中溶液。

eq\o\ac(○,4)纯度检查（一）硫酸奎宁的纯度检查1.酸度（pH应为5.7-6.6）2.三氯甲烷-乙醇中不溶物质3.其他金鸡纳碱（二）磷酸咯奈啶的纯度检查1.酸度（pH>2.4）2.水中不溶物3.氯化物4.甲醛5.四氢吡咯eq\o\ac(○,5)含量测定1mol硫酸奎宁原料药可消耗3mol高氯酸滴定液1mol硫酸奎宁片消耗4mol高氯酸滴定液（用氢氧化钠前处理）eq\o\ac(○,6)青蒿素类药物的分析青蒿素又名黄蒿素，是一个含过氧基团的新型倍半萜内酯。一.主要化学性质1.氧化性：由于具有过氧桥，具有氧化性2.旋光性：均具有旋光性，且均为右旋体药物。3.水解反应：具有内酯4.UV吸收特性由于青蒿素类药物分子结构中母核不具有共轭体系，其紫外吸收光谱的主要是末端吸收。但C10位由于取代基的不同具有一定吸收特性。eq\o\ac(○,8)鉴别试验（一）呈色反应1.过氧桥的氧化反应（碘化钾试液-淀粉）2.羟肟酸铁反应含有内酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯类化合物在碱性条件下与羟胺作用，生成羟肟酸铁；在稀酸中与高铁离子呈色。3.香草醛-硫酸反应

第十六章.抗生素类药物的分析eq\o\ac(○,1)抗生素定义：抗生素是生物（包括微生物，植物，动物）在其生命活动中产生的（或并用化学，生物或生化方法衍生的），能在低微浓度条件下有选择地抑制或影响它种生物机能的化学物质的总称。eq\o\ac(○,2)特点：抗生素主要由微生物发酵、经化学纯化、精制和化学修饰等过程，最后制成适当制剂。1.化学纯度较低2.活性组分易发生变异3.稳定性差eq\o\ac(○,3)抗生素活性表示方法抗生素的活性以效价单位表示，即指每ml或每mg中含有某种抗生素的有效成分的多少。效价单位（U）或微克（ug）表示。效价是以抗菌效能（活性部分）作为衡量的标准，因此，效价的高低是衡量抗生素质量的相对标准。一种抗生素有一个效价基准，同一种抗生素的各种盐类的效价可根据其分子量与标准盐类进行换算。微生物检定法：管碟法，浊度法eq\o\ac(○,4)β-内酰胺类抗生素Ⅰ.化学结构Ⅱ.性质（1）β-内酰胺环的不稳定性青霉素水溶液在pH6-6.8时较稳定。本类药物在酸、碱、青霉素酶、羟胺及某些金属离子（铜、铅、汞和银）或氧化剂等作用下，易发生水解和分子重排，导致β-内酰胺环的破坏而失去抗菌活性。（2）旋光性（3）酸性与溶解度青霉素的碱金属盐水溶液遇酸则析出游离基的白色沉淀。（4）紫外吸收特性青霉素钾（钠）的R为苄基，在264nm波长处具有较强的紫外吸收。头孢菌素类母核部分具有O=C-N-C=C结构，R取代基具有苯环等共轭系统，有紫外吸收。Ⅲ.部分结构阿莫西林（羟氨苄西林）普鲁卡因青霉素氨苄西林↓阿莫西林（羟氨苄西林）→重氮化偶合反应←普鲁卡因青霉素↑哌拉西林Ⅳ.呈色反应1.羟肟酸铁反应青霉素及头孢菌素在碱性中与羟胺作用，β-内酰胺环破裂生成羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色。2.类似肽键的反应本类药物具有-COOH-结构，一些取代基有α-氨基酸结构，可显双缩脲和茚三酮反应3.其他呈色反应侧链含有-C6H5-OH基团时，与重氮苯磺酸试液产生偶合反应呈色。Ⅴ.检查聚合物检查采用分子排阻色谱法

eq\o\ac(○,5)氨基糖苷类抗生素都是以碱性环己多元醇为苷元，与氨基酸缩合而成的苷，故称为氨基糖苷类。Ⅰ.性质1.临床上应用其硫酸盐2.链霉素的硫酸盐水溶液，一般以pH5.0-7.5最为稳定。过酸或过碱条件下易水解失效。硫酸庆大霉素、硫酸奈替米星等对光、热、空气均较稳定，水溶液亦稳定，pH-2.0-12.0时，100℃加热30min活性无明显变化。3.链霉素在230nm处有紫外吸收。庆大霉素、奈替米星等无紫外吸收。Ⅱ.鉴别试验（一）茚三酮反应具有羟基胺类和α-氨基酸的性质，可与茚三酮缩合成蓝紫色化合物。中国药典采用本法鉴别硫酸小诺米星及其制剂。（二）Molisch试验具有五碳糖或六碳糖结构的氨基糖苷类抗生素经酸水解后，在盐酸（或硫酸）作用下脱水生成糠醛（五碳糖）或羟甲基糠醛（六碳糖）。这些产物遇α-萘酚或蒽酮呈色1.α-萘酚→红紫色2.蒽酮→蓝紫色（三）N-甲基葡萄糖胺反应（Elson-Morgan反应）樱桃红色缩合物（四）麦芽酚反应链霉素的特征反应。麦芽酚与高铁离子在微酸性溶液中形成紫红色配位化合物（五）坂口反应链霉素水解产物链霉胍的特有反应。橙红色化合物Ⅲ.有关物质及组分分析庆大霉素C1、C２、C1a对微生物的活性无明显差异，但其副作用和耐药性有差异，导致各组分的多少影响产品的效价和临床疗效。ChP2010、USP29-NF27和BP2010均采用高效液相色谱法测定庆大霉素C各组分的含量。Ⅳ.含量测定氨基糖苷类抗生素的效价测定主要有微生物检定法和HPLC法eq\o\ac(○,6)四环素类抗生素在化学结构上都具有四个并苯或萘苯环构成，故称为四环素类抗生素。Ⅰ.性质C4位上的二甲氨基【-N(CH3)】显弱碱性；C10位上的酚羟基（-OH）和两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统显弱酸性，故四环素是两性化合物。遇酸，碱，均能生成相应的盐，临床上多用盐酸盐。Ⅱ.降解性质酸性降解：反式消去反应，形成脱水四环素（ATC）碱性降解：形成异四环素（ETC）脱水四环素亦可形成差向异构体，称差向脱水四环素（EATC）Ⅲ.有关物质ETC、ATC、EATC四环素为黄色结晶性粉末，而异构体、降解产物颜色较深，如差向四环素为淡黄色，因其不稳定又易变成黑色；脱水四环素为橙红色；差向脱水四环素为砖红色。此类杂质的存在均可使四环素类抗生素的外观色泽变深。

第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析eq\o\ac(○,1)本类药物的结构特点是：同时含有苯环和羧基eq\o\ac(○,2)典型药物及其结构特点羧基的酸性：成盐成酯 直接中和水解后的羟基：与FeCl3反应 两步滴定酯基水解UV和IR

阿司匹林特殊杂质：对氨基酚Ar-OH：蓝紫色水解→重氮化偶合反应

对乙酰氨基酚eq\o\ac(○,3)主要理化性质酸性：游离羧基水解性：酯键或酰胺键紫外吸收特性：苯环和特征去取代基，均具有紫外和红外特征光谱基团或元素特性eq\o\ac(○,4)鉴别反应Ⅰ.与三氯化铁反应1.水杨酸反应水杨酸水溶液+三氯化铁→紫堇色注：阿司匹林必须加水煮沸水解生成水杨酸后，才可与三氯化铁显紫堇色2.酚羟基反应对乙酰氨基酚+三氯化铁→蓝紫色Ⅱ.缩合反应酮洛芬具有二苯甲酮结构，酸性条件下与二硝基苯肼缩合生成偶氮化合物。

Ⅲ.重氮化偶合反应对乙酰氨基酚具有潜在的芳伯氨基，在稀盐酸中加热水解生成对氨基酚，具有游离的芳伯氨基结构，在酸性溶液中与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐再与β-萘酚偶合生成红色偶氮化合物。Ⅳ.氧化反应Ⅴ.水解反应Ⅵ.特征元素反应：Cl、SⅦ.光谱法：UV、IRⅧ.色谱法：TLC、HPLCeq\o\ac(○,5)特殊杂质及其检查方法特殊杂质：在特定的药物生成和贮藏过程中引入的杂质，又称为有关物质。Ⅰ.游离水杨酸1.生产过程乙酰化反应不完全2.精制过程及贮藏期间的水解而产生注：加冰醋酸目的→防止阿司匹林水解ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）游离水杨酸不得超过0.1%Ⅱ.有关物质除“游离水杨酸”外的合成原料苯酚及其他合成副产物eq\o\ac(○,6)含量测定原料药→酸碱滴定法制剂→检查性定量测定，溶出度（释放度）、含量均匀度→紫外-可见分光光度法制剂→含量测定→紫外-可见分光光度法、高效液相色谱法一.酸碱滴定法（一）直接滴定法注：加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）→乙醇+2滴酚酞→氢氧化钠滴定→粉红色

（二）剩余量滴定法ChP使用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后，用盐酸滴定液回滴定剩余的氢氧化钠滴定液。（三）水解后剩余量滴定法1.水解后剩余量滴定法2.两步滴定法第一步：中和制剂中的酸性水解产物和酸性稳定剂（同时中和阿司匹林的游离羧基），以消除干扰第二步：水解与滴定即水解后剩余量滴定法（四）非水溶液滴定法二.紫外-可见分光光度法（一）直接紫外-可见分光光度法（二）柱分配色谱-紫外分光光度法三.高效液相色谱法RP:反向离子抑制色谱

第九章.二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析eq\o\ac(○,1)二氢吡啶类（DHP）钙通道阻滞药物，也称钙拮抗剂，是目前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，广泛应用于缺血性心血管病，高血压、脑血管疾病等的治疗。eq\o\ac(○,2)常见药物的结构与物理性质基本骨架硝苯地平苯磺酸氨氯地平eq\o\ac(○,3)主要理化性质1.二氢吡啶环的还原性（可用氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法进行含量测定）2.硝基的氧化性（硝基具有氧化性，可被还原为芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别）3.二氢吡啶环氨基质子解离性4.稳定性（遇光不稳定）5.旋光性（二氢吡啶环的C4位多为手性碳原子，具有旋光性。临床上用消旋体）6.吸收光谱特性eq\o\ac(○,4)鉴别试验化学（与亚铁盐反应、与氢氧化钠试液反应、沉淀反应、重氮化-偶合反应）光谱（UV、IR）色谱（HPLC、TLC）eq\o\ac(○,5)有关物质的检查二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光学歧化作用，引入杂质，因此各国药典标准中均规定在避光条件下进行有关物质检查，大多采用HPLC法。eq\o\ac(○,6)含量测定一.铈量法利用二氢吡啶类药物的还原性，可用铈量法沉淀含量（氧化还原滴定）1.加入高氯酸目的：防止Ce4+水解，故本实验在强酸条件下进行2.邻二氮菲指示剂→Ce4+为黄色，Ce3+为无色，故Ce4+可作自身指示剂，但不够灵敏硝苯地平与硫酸铈反应摩尔比→1:2二.紫外-可见分光光度法对照品对照法三.高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂以甲醇-乙腈-水（35:38:27）为流动相

第八章.对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析eq\o\ac(○,1)局麻药起源于可卡因的结构改造，是一类能在用药部位局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。eq\o\ac(○,2)基本结构特征：亲脂性芳香环中间连接功能基亲水性胺基一.结构通式（本类药物均具有对氨基苯甲酸酯的母核）二.性质1.芳伯氨基→重氮化-偶合反应2.水解→酯键或酰胺键3.弱碱性→酯烃胺侧链为叔胺氮原子（除苯佐卡因外），具有一定的碱性，可成盐；与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应；在水溶液中不能直接滴定，只能在水溶液体系中滴定。4.与金属离子反应特性结构中酰胺基上的氮可在水溶液中与铜离子或钴离子络合，生成配位化合物沉淀5.吸收光谱特性6.游离碱多为碱性油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。eq\o\ac(○,3)鉴别试验一.重氮化-偶合反应分子结构中具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基的药物，均可发生此反应。生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。注意：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺在盐酸溶液中，可直接与亚硝酸钠进行重氮化反应。盐酸丁卡因分子结构中不具有芳伯氨基，无此反应，但其分子结构中的芳香仲胺在酸性溶液中与亚硝酸钠反应，生成N-亚硝基化合物的乳白色沉淀，可与具有芳伯氨基的同类药物区别。二.与金属离子反应1.盐酸利多卡因的鉴别方法在碳酸钠试液中与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物，此有色物转溶入三氯甲烷中显黄色；苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因和盐酸丁卡因等在同样条件下不发生此反应盐酸利多卡因在酸性溶液中与氯化钴试液反应，生成亮绿色细小钴盐沉淀。盐酸利多卡因的水溶液在硝酸酸化后，加硝酸汞试液煮沸，显黄色；对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色。2.盐酸普鲁卡因胺的鉴别方法芳酰胺+浓过氧化氢→羟肟酸→+三氯化铁→羟肟酸铁三.水解产物反应1.盐酸普鲁卡因的鉴别方法本品+10%NaOH→白色沉淀（普鲁卡因）→加热→油状物（普鲁卡因）→加热→发生蒸汽（部分普鲁卡因水解，生成溶于水的对氨基苯甲酸钠，以及挥发的二乙氨基乙醇）能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色；热至油状物消失（全部水解，生成对氨基苯甲酸钠）→放冷→+盐酸酸化→白色沉淀（对氨基苯甲酸）注：对氨基苯甲酸溶于过量的盐酸化学反应过程式请自行添加增加记忆力！！！2.苯佐卡因的鉴别方法本品+NaOH→煮沸→+碘→加热→生成黄色沉淀并发生碘仿的臭气。eq\o\ac(○,4)特殊杂质与检查一.盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查二.盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺及其他杂质的检查eq\o\ac(○,5)含量测定一.亚硝酸钠滴定法1.基本原理：芳伯氨基或水解或生成芳伯氨基的药物在酸性如意纹中与亚硝酸钠定量发生冲重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示反应终点。2.测定的主要条件（1）加入适量溴化钾加快反应速度如芳伯氨基的碱性较弱，则在一定强度酸性溶液中成盐的比例较小，即游离芳伯氨基多，重氮化反应速度就快；反之，则游离芳伯氨基较少，重氮化反应速度就慢。（2）加过量盐酸加速反应酸度加大可防止偶氮氨基化合物的生成，但酸度过大，可阻碍芳伯氨基的游离，影响重氮化反应速度。盐酸的量一般按→芳胺类药物：酸=1：（2.5-6）（3）反应温度（4）滴定速度3.指示中点的方法ChP2010芳胺类药物亚硝酸钠滴定法均采用永停滴定法指示终点。二.非水溶液滴定法加入适量醋酐的作用是：冰醋酸与醋酐溶液中，醋酐解离生成的醋酐合乙酰氧离子比醋酐合质子的酸性还强，有利于布比卡因碱性的增强，使滴定突跃敏跃

第七章.苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析eq\o\ac(○,1)临用：收缩血管、升高血压、散大瞳孔、舒张支气管、迟缓胃肠肌、加速心率、加强心肌收缩力eq\o\ac(○,2)结构与性质：一.结构：1.具有碱性的脂肪乙胺侧链2.本环上有活泼的酚羟基二.性质1.酚羟基特性与重金属离子配位呈色，露置在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深，碱性溶液中更易变色。2.弱碱性烃氨基侧链，其中氮为仲胺氮。3.旋光性大多数本类药物苯乙胺基本结构存在手性碳原子，具有光学活性。4.紫外吸收特性最大吸收波长以254nm为中心红移或者蓝移eq\o\ac(○,3)鉴别试验一.与铁盐反应（Ar-OH）具有酚羟基取代的本类药物，与Fe3+离子配位显色（大多为绿色）；加入碱性溶液即变色（大多为紫色），随即被高铁离子氧化并发生颜色变化（大多为紫红色）。二.与甲醛-硫酸反应具有酚羟基取代的本类药物，可与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物。肾上腺素→红色盐酸异丙肾上腺素→棕色至暗紫色重酒石酸去甲肾上腺素→淡红色盐酸去氧肾上腺素→（玫瑰红→橙红→深棕红变化过程）三.还原性反应本类药物分子中多数具有酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧化二呈现不同的颜色。四.氨基醇的双缩脲反应五.脂肪伯胺的Rimini试验分子结构中具有脂肪伯胺氨基的化合物，显脂肪族伯胺专属的Rimini反应，可用于鉴别。注意的是，Rimini试验中所用的丙酮必须不含甲醛成分。eq\o\ac(○,4)特殊杂质与检查一.酮体杂质的检查生产过程中均存在酮体氢化还原制备工艺。检查原理：利用酮体在310nm处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎无吸收。二.光学纯度的检查对于手性药物光学纯度检查的最佳方法是实现对映体分离分析，目前常用的方法为色谱法和电泳法。eq\o\ac(○,5)含量测定苯乙胺类拟肾上腺素药物的原料药→非水溶液滴定法去氧肾上腺素、重酒石酸间羟胺→溴量法盐酸克伦特罗→亚硝酸钠法一.非水溶液滴定法非水溶液滴定法是在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法。非水溶剂的种类1.酸性溶剂：冰醋酸。2.碱性溶剂：二甲基甲酰胺。3.两性溶剂：兼有酸碱两种性能，常用甲醇。4.惰性溶剂：此类溶剂无酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮等。注：弱碱性药物及其盐类原料药的含量测定，国内外药典多采用高氯酸非水溶液滴定法。（一）基本原理强酸（HclO4）置换出与有机弱碱结合的较弱的酸（HA）通式如下：BH+·A+HClO4→BH+·ClO4+HA（二）一般方法除另有规定外，精密称取供试品适量【约消耗高氯酸滴定液（0.1mol/L）8ml】，加冰醋酸10-30ml溶解（必要时可温热，放冷），加各品种项下的试液（醋酐或醋酸汞试液）、指示液1-2滴（或以电位滴定法指示终点），用高氯酸（0.1mol/L）滴定。注：低温条件可防止氨基乙酰化，所以实验操作加冰醋酸溶解样品后，应在放冷的条件下加醋酐。（三）问题讨论1.适用范围本法主要适用pKb>8的有机弱碱性药物及其盐类的含量测定。pKb8~10，宜选用冰醋酸；pKb10~12，冰醋酸与醋酐的合溶液作为溶剂；pKb>12，醋酐作为溶剂。2.酸根的影响有机弱碱盐类药物非水溶液滴定时被置换出的酸类（HA），在醋酸介质中的酸性宜下列排序递减：高氯酸>氢溴酸>硫酸>盐酸>硝酸>磷酸>有机酸由于被置换出氢卤酸的酸性相当强，影响滴定终点，不能直接滴定，需要加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其成在醋酸中难解离的卤化汞，以消除氢卤酸对滴定的干扰与不良影响。3.终点指示方法电位滴定法：玻璃电极→指示电极饱和甘汞电极→参比电极指示剂法：采用高氯酸滴定液滴定时，常用指示剂为结晶紫。结晶紫的酸式色为黄色，碱式色为紫色。二.溴量法原理：药物分子中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量的溴定量的发生溴代反应，在以碘量法硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴。三.亚硝酸钠法盐酸克伦特罗分子结构中含有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指示反应终点。

第十章.巴比妥及苯并二氮卓类镇静催眠药物的分析eq\o\ac(○,1)巴比妥类药物分析1，2，5位上的H易被取代。性质：巴比妥类药物通常为白色结晶或结晶性粉末。1.弱酸性：1，3-二酰亚胺基团能发生酮式-烯醇式互变异构。在水溶液中发生二级电离。2.水解反应：酰亚胺结构，与碱液共沸即水解。3.与金属离子的反应（1）与银盐的反应碳酸钠溶液腙，与硝酸溶液反应，先生成可溶性一银盐，加过量硝酸银生成难溶性二银盐白色沉淀。（2）与铜盐的反应巴比妥类药物呈紫堇色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥类药物则呈现绿色。（3）与钴盐的反应碱性条件下，与钴盐生成紫堇色配位化合物（4）与汞盐的反应与硝酸汞或氯化汞溶液反应，白色沉淀，此沉淀能在氨试液中溶解。4.与香草醛的反应巴比妥分子中丙二酰脲基团中的氢比较活泼，与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。5.紫外吸收光谱特征酸性溶液中，5，5-二取代和1,5,5三取代巴比妥类药物不电离，无明显紫外吸收峰；pH10碱性溶液，一级电离，形成共轭体系结构，240nm波长处最大吸收峰；pH13强碱性溶液5,5-二取代巴比妥类药物发生二级电离，共轭体系延长，吸收峰红移至255nm1,5,5-三取代巴比妥类药物，因1位取代基的存在，不发生二级电离，最大吸收波长仍位于240nm。含量测定（一）银量法原理：在滴定过程中，巴比妥类药物先形成可溶性一银盐，当被测供试品完全形成一银盐后，继续用硝酸银滴定液滴定，稍过量的银离子就与巴比妥类药物形成难溶性的二银盐沉淀，是溶液变浑浊，以此指示滴定终点。（二）溴量法（不饱和键）司可巴比妥中含不饱和双键，可与溴定量的发生加成反应。本法专属性强、操作简便，针对结构中的双键特征，可与其他巴比妥类药物区别不受干扰。eq\o\ac(○,2)苯二氮卓类药物的分析苯并二氮卓类药物为七元含氮杂环稠合而成的有机药物，临床上应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。奥沙西泮地西泮氯氮卓一.性质：1.弱碱性2.水解性3.UV吸收特性二.鉴别试验.1.沉淀反应2.硫酸-荧光反应苯二恶氮卓类药物溶于硫酸后，在紫外（365nm）下，显不同颜色的荧光（硫酸）地西泮→黄绿色氯氮卓→黄色（稀硫酸）地西泮→黄色氯氮卓→紫色3.特征基团反应Ⅰ.氯化物的鉴别反应Ⅱ.芳伯胺的反应本类药物如N1位上未取代者，与盐酸共热水解后，生成芳伯胺，可发生重氮化-偶合反应显色。

第十一章.吩噻嗪类抗精神病药物的分析一.基本结构吩噻嗪类药物具有硫氮杂蒽母核2位的R`为电负性较大的基团，如-H、-Cl、-CF3、-SCH3；10位的R为碱性侧链。氯丙嗪二.理化性质1.弱碱性：硫氮杂蒽母核的氮原子碱性极弱2.易氧化：硫氮杂蒽母核具有还原性3.与金属离子配合呈色硫氮杂蒽母核的二价硫可与钯离子配合，生成有色化合物，可用于鉴别和含量测定。氧化产物亚砜和砜无此反应。4.紫外吸收特性205nm、254nm和300nm三个波长处有最大吸收，254nm波长处吸收最强。5.红外吸收特性三.鉴别试验1.与生物碱沉淀试剂反应10位的含氮取代基具有碱性2.氧化显色反应硫氮杂蒽母核的氧化显色。氧化剂：硫酸、硝酸、过氧化氢和三氯化铁试液3.与钯离子配合呈色硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2010用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化产物亚砜与砜的干扰，专属性强。4.含卤素取代基的反应5.氯化物鉴别反应四.含量测定（一）酸碱滴定法1.非水溶液滴定法2.乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法（二）分光光度法1.直接分光光度法：适用于纯度较高、杂质及辅料无干扰或干扰易排除的吩噻嗪类药物的含量测定2.提取后分光光度法：测定吩噻嗪类药物制剂时，可通过提取排除辅料等干扰3.提取后双波长分光光度法：消除了氧化物对测定的干扰4.二阶导数分光光度法5.钯离子比色法吩噻嗪类药物在pH2±0.1的缓冲液中，与钯离子（Pd2+）形成红色配位化合物，在500nm波长附近具有最大吸收，可采用比色法测定其含量。由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合呈色，消除了药物中氧化物对测定的干扰。比色液的浓度以50~250ug/ml为宜。（三）高效液相色谱法游离碱具有弱碱性，主要采用反相色谱和离子对色谱进行分离；因为具有紫外吸收特性，常采用紫外检测器进行检测。反相高效液相色谱法（RP-HPLC）注意事项：分离具有弱碱性的吩噻嗪类药物时，未硅烷化的硅醇基与吩噻嗪类药物发生吸附或离子交换作用，是分离效能下降，表现为吩噻嗪类药物的色谱峰拖尾、保留时间过长（甚至不能被洗脱）。解决方法：通常在流动相中加入含氮碱性竞争试剂（扫尾剂），以抑制碱性药物与未硅烷化的硅醇基作用。常用扫尾剂→醋酸铵、三乙胺、二乙胺、乙腈。第十三章.莨菪烷类抗胆碱药物的分析eq\o\ac(○,1)莨菪烷类生物碱都是有莨菪醇与不同有机酸所成的酯。eq\o\ac(○,2)主要理化性质1.水解性：阿托品与东莨菪碱分子中含酯的结构，易水解2.碱性：阿托品与东莨菪碱的五元酯环上有叔胺氮原子具有较强的碱性，易与酸成盐3.旋光性：氢溴酸东莨菪碱有不对称碳原子，呈左旋体；阿托品也含有不对称碳原子，但为外消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品和东莨菪碱。eq\o\ac(○,3)鉴别试验一.托烷生物碱类的Vitaili鉴别反应原理：酯键水解后生成莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾的醇溶液和固体氢氧化钾作用脱羧，转化成具有共轭结构的阴离子而显深紫色。二.与硫酸-重铬酸钾的反应本类物质水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸-重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。三.与生物碱显色剂或沉淀剂的反应酸性溶液中与金属盐类或大分子酸类等沉淀试剂反应，生成难溶性的盐、复盐或配合物沉淀。四.光谱鉴别法五.色谱法色谱法一般用于已知生物碱的鉴别。主要有TLC、HPLC、GC以及PC等，TLC法最为常用。注意：若用硅胶吸附剂时，需在要流动相或固定相中加碱，使生物碱游离或中和硅胶表面的弱酸性，以防拖尾。eq\o\ac(○,4)特殊杂质与检查一.氢溴酸东莨菪碱中有关物质的检查1.酸度：pH应为4.0~5.52.易氧化物主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑东莨菪碱（脱水东莨菪碱）及其他含有不饱和双键的有机物质。3.其他生物碱本品水溶液加入氨试液不得发生浑浊eq\o\ac(○,5)含量测定一.酸性染料比色法针对生物碱药物，在一定的pH条件下，可与某些酸性染料结合显色，而进行分光光度法测定药物含量的方法。适用条件：少量供试品、尤其是小剂量药物制剂的定量分析。（一）基本原理在适当pH的水溶液中，碱性药物（B）可与氢离子结合成阳离子（BH+），而一些酸性染料可解离成阴离子（In-）；两种离子定量的结合，即生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对（BH+In-），该离子对可以定量的被有机溶剂萃取，测定有色离子对特征波长处的吸光度。反应式如下：B+H+⇄BH+HIn⇄H++In-BH++In-⇄(BH+·In-)水相⇄(BH+·In-)有机相（二）影响因素1.水相最佳pH的选择2.酸性燃料的种类3.有机溶剂的种类和性质4.有机相中的水分5.酸性染料中的有色杂质二.非水溶液滴定法硫酸阿托品与高氯酸反应的化学计量摩尔比为1:1第一章.药品质量研究的内容与药典概况eq\o\ac(○,1)药品标准：（俗称为药品质量标准）根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生成工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。eq\o\ac(○,2)药品标准内涵：真伪鉴别；纯度检查；品质要求 凡例：共性问题的统一规定eq\o\ac(○,3)《中国药典》→ 正文：药品标准 附录：制剂通则、通用检测方法和指导原则eq\o\ac(○,4)药物的近似溶解度以下列名词术语表示：极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解易溶系指溶质1g（ml）能在溶剂1~不到10ml中溶解溶解10~30略溶30~100微溶100~1000极微溶解1000~10000几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解溶解度试验法：除里有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔五分钟强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。eq\o\ac(○,5)物理常数相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等eq\o\ac(○,6)制剂的规格：系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量，即制剂的标示量。如：“1ml：10mg”指1ml中含有主药10mgeq\o\ac(○,7)贮藏密闭防止尘土及异物进入密封防止风化、吸潮、挥发或异物进入熔封或严封防止空气与水分的侵入并防止污染eq\o\ac(○,8)限度原料药的含量（%），未规定上限时，系指不超过101.%制剂的含量限度范围一般是95.0%~105.0%eq\o\ac(○,9)计量XXX滴定液（YYYmol/L）浓度要求精密标定YYYmol/LXXX溶液不需要精密标定室温（常温）10~30℃冷水2~10℃1.

%（g/g）表示溶液100g中含有溶质若干克%（ml/ml）%（ml/g）表示溶液100g中含有溶质若干毫升%（g/ml）2.

3.ppm→百万分比；ppb→十亿分比4.（1→10）：指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液。5.乙醇未指明浓度时，均指95%（ml/ml）eq\o\ac(○,10)精确度精密称定系指称取重量应准确至所取重量的千分之一称定百分之一精密量取系指量取体积的准确度应符合国家不标准中心对该体积移液管的精确度要求称取量筒“约”系指去用量不得超过规定量的±10%1.

2.恒重：系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg一下的重量3.空白试验：指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。4.实验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水eq\o\ac(○,11)药品标准制定的原则1.科学性；2.先进性；3.规范性；4.权威性

eq\o\ac(○,12)鉴别试验选择的原则1.要有一定的专属性、灵敏性和简便性2.尽可能采用药典已有收载的方法3.一般选用2~4种不同类型所得方法，化学法与仪器法相结合，相互取长补短；4.原料药应侧重于具有指纹性的光谱方法，制剂应侧重于抗感扰的专属性色谱方法。eq\o\ac(○,13)药物的检查→安全性、有效性、均一性和纯度1.安全性检查：系指合格的药品，在正常的用法用量下，不应引起与用药目的无关和意外的严重不良反应2.有效性检查：指在规定的适应症、用法和用量条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的要求。3.均一性检查：指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所产生的每一批次的产品，都符合其质量标准的规定，满足用药的安全性和有效性要求。4.纯度检查：指对药品中所含的杂质进行检查和控制，以使药品达到一定的纯净度而满足用药的要求。eq\o\ac(○,14)含量测定方法的基本原则化学原料药首选容量分析法；药物制剂首选色谱法，采用率最高的是HPLC法。eq\o\ac(○,15)原料药稳定性试验的内容影响因素试验高温试验：60℃十天高湿度试验：25℃、RH90%±5%十天强光照射试验：4500±500lx十天破换实验加速试验40℃±2℃、RH75%±5%六个月长期试验25℃±2℃、RH60%±10%；30℃±2℃、RH65%±5%

第二章.药物鉴别试验eq\o\ac(○,1)药物鉴别试验：是根据药物的分子结构、理化性质，采用物理、化学或生物学方法来判断药物的真伪。均为用来证实贮藏在有标签容器中的药物是否为其所标示的药物，而不是对未知药物进行定性鉴别。eq\o\ac(○,2)鉴别试验的项目一.性状：外观；溶解度；物理常数二.一般鉴别试验三.专属鉴别试验eq\o\ac(○,3)一般鉴别试验依据某一类药物的化学结构或理化性质的特征，通过化学反应来鉴别药物的真伪。一般鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪一种药物。（一）有机氟化物原理：有机氟化物经氧瓶燃烧法破坏，被碱性溶液吸收成为无机氟化物，与茜素氟蓝、硝酸亚铈在pH4.3溶液中形成蓝紫色络合物。（二）有机酸盐1.水杨酸盐原理：中性或弱酸性条件，三氯化铁，中性→红色；弱酸性→紫色2.酒石酸盐氨制硝酸银（多伦试液）（三）芳香第一胺稀盐酸、亚硝酸钠、碱性β-萘酚试液→橙黄色～猩红色（四）托烷类生物碱类发烟硝酸、乙醇、固体氢氧化钾→深紫色原理：托烷类生物碱类均具有莨菪酸结构，可发生Vitali反应，水解后生成莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液作用，转变成醌型产物而深紫色。后马托品水解产物没有莨菪酸，不能发生此反应，可以此作为区别。

（五）无机金属盐、焰色反应铵盐供试品+过量氢氧化钠→氨气供试品+水湿润的红色石蕊试纸→蓝，碱性供试品+硝酸亚汞试液湿润的试纸→黑色焰色反应钠盐→589nm→鲜黄色钾盐→766-769nm→紫色钙盐→622nm→砖红色钡盐→533.56nm→黄绿色eq\o\ac(○,4).专属鉴别试验药物的专属鉴别试验是证实某一种药物的依据，它是根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性不同，选用某些特有的灵敏的定性反应，来鉴别药物的真伪。一.化学鉴别法（一）呈色反应鉴别法酚羟基三氯化铁呈色反应芳香第一胺重氮化偶合反应托烷生物碱类Vitali反应肾上腺皮质激素四氮唑反应含羰基机构苯肼反应氨基酸及氨基糖苷类茚三酮反应氨基醇结构双缩脲反应（二）沉淀生成反应鉴别法丙二酰脲硝酸银反应氯化物银盐沉淀反应还原性基团银镜反应（如异烟肼）肾上腺皮质激素类、葡萄糖生成氧化亚铜红色沉淀苯甲酸盐类三氯化铁反应利多卡因重金属离子沉淀反应含氮杂环类生物碱沉淀剂（碘化铋钾、硅钨酸）反应磺胺类药物铜盐反应（三）荧光鉴别反应硫酸奎宁稀硫酸溶液→蓝色荧光维生素B1→硫色素反应（四）气体生成反应鉴别法含碘有机药物红火加热→紫色碘蒸汽乙酸乙酯和乙酰胺类药物硫酸水解，加乙醇可产生乙酸乙酯的香味

第三章.药物的杂质检查eq\o\ac(○,1)杂质：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。eq\o\ac(○,2)药物杂质的来源：生产过程中引入1.精制时未能完全除去而引入杂质2.制成制剂过程中，产生新的杂质3.溶剂、试剂、还原剂等残留在产品中成为杂质4.多晶型和异构体的存在成为杂质贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化特性发生变化而产生杂质eq\o\ac(○,3)药物杂质的分类1.一般杂质：指在自然界中分布比较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。2.特殊杂质：指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，也常称有关物质。eq\o\ac(○,4)杂质限量在保证药物的质量可控和使用安全的前提下，综合考虑药物生产的可行性与产品的稳定性，允许药物中含有一定量的杂质。药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。杂质限量=（杂质最大允许量/供试品量）*100%L=(C*V)/S*100%S：供试品量；C：标准溶液的浓度；V：标准溶液的体积限量检查法通常不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量。注意：此类计算应注意单位是否统一eq\o\ac(○,5)色谱法法一.TLC1.杂质对照品法：已知杂质并能制备杂质对照品2.供试品溶液自身稀释对照法：杂质结构不确定；或虽然杂质结构已知但没有杂质对照品的情况。该法仅限于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色相同或相近的情况下使用。3.杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法：药物中存在多个杂质时，若已知杂质有对照品，则采用杂质对照品法检查；共存的未知杂质或没有对照品的杂质，则可同时采用供试品溶液自身稀释对照法检查。4.对照药物法：当无适合的杂质对照品，或者是供试品显示的杂质斑点颜色与主成分斑点的颜色有差异，难以判断限量时，可采用与供试品相同的药物作为对照。二.HPLC1.外标法（杂质对照品法）：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精确控制的情况2.加校正因子的主成分自身对照法：仅适用于已知杂质的控制。以主成分为对照，用杂质对照品测定杂质的校正因子。优点：既省去了杂质对照品，又考虑到了杂质与主成分响应因子的不同所引起的测定误差，准确度好。3.不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品的情况。该方法躲在单一杂质含量较少、无法得到杂质对照品、杂质结构（吸收情况）与主成分相似，即杂质与主成分的响应因子基本相同的情况下适用。4.面积归一化法：只适用于供试品中结构相似、相对含量较高且限度范围较宽的杂质含量的粗滤考察。eq\o\ac(○,6)其他方法热重分析法（TGA）；差热分析（DTA）；差式扫描量热法（DSC）eq\o\ac(○,7)药物中一般杂质的检查一.氯化物检查1.原理：微量氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度进行比较。2.方法：黑色背景上观察氯化物浓度以50ml中含50-80ug的Cl为宜加硝酸可避免弱酸银盐的沉淀的干扰，且可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。酸度以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。二．硫酸盐检查法1.原理：微量的硫酸盐在稀盐酸酸性条件下与氯化钡反应，生成硫酸钡微粒显白色浑浊，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下产生的硫酸钡浑浊程度进行比较。2.方法：盐酸可防止碳酸钡或磷酸钡等弱酸形成钡盐沉淀对比浊的影响。但酸度过大可使硫酸钡溶解，降低检查灵敏度；以50ml溶液中含2ml稀盐酸为宜。供试品溶液如带颜色，可采用内消色法。三.铁盐检查法1.原理：铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸盐作用生成红色可溶性的硫氰酸铁配离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后进行比色。2.方法：目视比色法时以50ml溶液中含10-50ugFe3+为宜。在盐酸酸性条件下反应，可防止Fe3+水解。以50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜。加入氧化剂过硫酸铵既可氧化供试品中Fe2+成Fe3+，同时可防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。四.重金属离子检查法重金属：系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫代钠作用显色的金属杂质。第一法、硫代乙酰胺法本法适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物，为最常用的方法。看书时注意pH3.5标准铅溶液为1ml相当于10ugPb2+供试品如含高铁盐，在弱酸性溶液中易氧化硫化氢析出硫，产生浑浊，影响重金属检查。可先在各管中加入维生素C0.5-1.0g，使高铁离子还原为亚铁离子，再按上述方法检查。第二法、炽灼后的硫代乙酰胺法适用于含芳环、杂环，以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机物。第三法、硫化钠法适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物。磺胺类、巴比妥类药物五．砷盐检查法1.古蔡氏法（1）原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑。与标准砷斑比较（2）方法：五价砷在酸性溶液中也能被金属锌还原为砷化氢，但生成砷化氢的速度较三价砷慢，故在反应液中加入碘化钾及氯化亚锡将五价砷还原为三价砷，碘化钾被氧化生成的碘又可被氯化亚锡还原为碘离子，后者与反应中产生的锌离子能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；氯化亚锡与碘化钾还可抑制锑化氢的生成；氯化亚锡又可与锌作用，在锌粒表面形成锌锡齐，起去计划作用，从而使氢气均匀而连续的产生。醋酸铅棉花→免除硫化氢的干扰，使砷化氢以适宜的速度通过2.二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）本法中吡啶的作用是吸收反应中产生的二乙基二硫代氨基甲酸3.其他方法（1）白田道夫法：含锑药物原理：氯化亚锡在盐酸中将砷盐还原成棕褐色的胶肽砷（2）次磷酸法用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物等的砷盐检查时不产生干扰，但灵敏度比古蔡法低。六、干燥失重测定法干燥失重：系指药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示ChP规定供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下即达到恒重，干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定的条件下继续干燥1小时后进行。（一）常压恒温干燥法适用于受热较稳定的药物（二）减压干燥法与恒温减压干燥法适用于熔点低或受热分解的供试品。干燥器中常用的干燥器为无水氯化钙、硅胶或五氧化二磷。（三）干燥器干燥法适用于受热分解货易升华的供试品。常用干燥剂有硅胶、硫酸和五氧化二磷。硅胶的吸水力次于五氧化二磷。七、水分测定法药物中的水分包括结合水和吸附水。费休氏法和甲苯法测定药物中的水分。八、炽灼残渣检查法炽灼残渣：系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，再经高温炽灼，所产生的挥发性无机杂质的硫酸盐。一些重金属（如铅）于高温下易挥发，故若需将炽灼残渣留作重金属检查时，炽灼温度必须控制在500℃~600℃。炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30min后进行。九、易炭化物检查法易炭化物：药物中存在的遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质称为易炭化物。十、残留溶剂测定法药物中的残留溶剂是指在合成原料药、辅料或制剂生产过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。第一类溶剂（避免使用）、第二类溶剂（限制使用）、第三类溶剂（GMP或其他质控要求限制使用）、第四类溶剂（GMP或其他质控要求限制使用）

第四章.药物的含量测定方法与验证eq\o\ac(○,1)药物的含量：系指药物中主成分的量，是评价药物质量的重要指标。含量测定基于化学或物理学原理的“含量测定”基于生物学原理的“效价测定”eq\o\ac(○,2)可供药物含量测定的方法主要包括：容量分析法、光谱分析法、色谱分析法化学原料药含量测定→首选容量分析法药物制剂的含量测定→色谱分析法药物制剂的定量检查→光谱分析法eq\o\ac(○,3)容量分析法：（也称滴定法）是将已知浓度的滴定液（标准物质溶液）由滴定管滴加到被测药物的溶液中，直至滴定液与被测药物反应完全（通过适当方法指示），然后根据滴定液的浓度和被消耗的体积，按化学计量关系计算出被测药物的含量。一、特点：1.方法简便易行2.方法耐用性高3.测定结果准确4.方法专属性差二、滴定度：每1ml规定浓度的滴定液所相当的被测药物的质量，《中国药典》用mg表示。aA+bB→Cc+dD被测药物分子（A）；滴定剂（B）T（mg/ml）=m*a/b*Mm：滴定液的摩尔浓度（mol/L）；a：被测药物的摩尔数；b：滴定剂的摩尔数；M：被测药物的毫摩尔质量（分子量，以mg表示）三、含量的计算1.直接滴定法：用滴定液直接滴定被测药物含量（%）=（V*T）/W*100%2.间接滴定法：生成物滴定法、剩余量滴定法（回滴定法）eq\o\ac(○,4)光谱分析法一、朗伯-比尔定律：单色光辐射穿过被测物质溶液时，在一定浓度范围内该被测物质吸收的量与该物质的浓度和液层的厚度成正比。A=lg（1/T）=EclA：吸收度；T:透光率；E：吸收系数；c：溶液浓度；l：液层厚度E通常采用百分吸收系数（E1cm1%）表示，物理意义：当代侧溶液浓度为没100ml中含待测药物1g（1%，g/ml），液层厚度为1cm时的吸光度值。二、特点：1.简便易行2.灵敏度高3.准确度高4.专属性差eq\o\ac(○,5)色谱分析法色谱分析法是一种分离分析方法，系根据混合物中各组分的色谱行为差异，将各组分从混合物中分离后再选择性对待测组分进行分析的方法。一.特点：1.高灵敏度2.高专属性3.高效能与高速度二、分类1.分离原理：吸附色谱法、分配色谱法、离子交换色谱法、分子排阻色谱法2.分离方法：纸色谱法、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法三、高效液相色谱高效液相色谱法：系采用高压输液泵将规定的流动相泵入装有填充剂（固定相）的色谱柱，对供试品进行分离测定的色谱方法。药品标准中规定的色谱条件，除固定相种类、流动相组分、检测器类型不得改变外，其余如色谱柱内径、长度、甾体粒度、流动相流速、混合流动相各组分的比例、柱温、进样量、检测器的灵敏度等均可适当改变，以适应供试品达到系统适用性试验的条件。1.色谱柱：ODS正相色谱系统使用极性填充剂对映异构体的分离通常使用手性填充剂2.检测器最常用紫外检测器→二极管阵列检测器荧光检测器蒸发光散射检测器示差折光检测器电化学检测器质谱检测器紫外、荧光和电化学检测器为选择性检测器，其响应值不仅与供试品溶液的浓度有关还与化合物的结构有关；蒸发光散射检测器和示差折光检测器为通用型检测器，对所有化合物均有响应；二极管阵列检测器可以同时记录供试品的吸收光谱，故可用于供试品的光谱鉴定和色谱峰的纯度检查。3.流动相反相色谱系统的流动相首选甲醇-水系统4.系统适用性试验理论板数（n）用于评价色谱柱的分离效能分离度（R）衡量色谱系统效能的关键指标重复性评价连续进样中，色谱系统响应值的重复性能拖尾因子（T）评价色谱峰的对称性理论板数，分离度计算公式看书，嘿嘿嘿！！！用峰高定量时T应在0.95-1.05之间。重复性→采用外标法连续进样5次，峰面积测量值RSD≦2.0%采用内标法，配成三种不同浓度的溶液，分别至少进样2次，计算平均校正因子，RSD≦2.0%eq\o\ac(○,6)样品分析的前处理方法一、不经有机破坏的前处理方法适用于结合不牢固的含金属或含卤素等有机药物的分析。（一）水解法：1.酸水解法2.碱水解法（二）还原法二、经有机破坏的前处理方法（一）湿法破坏：适用于含氮有机药物分析的前处理方法（二）干法破坏：适用于含卤、硫、磷等有机药物定量分析的前处理。1.高温炽灼法：卤素药物的鉴别2.氧瓶燃烧法：系将分子中含有待测元素的有机药物在充满氧气的密闭燃烧瓶中充分燃烧，使有机结构部分彻底分解为二氧化碳和水，而待测元素根据电负性的不同转化不同价态的氧化物（或无氧酸），被吸收与适当的吸收液中（多以酸根离子形式存在），以供待测元素的检查或定量测定用。eq\o\ac(○,7)药品质量标准分析方法验证目的：证明采用的方法适合于相应检测要求。一、准确度：系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近程度，一般用回收率（%）表示。1.原料药：回收率（%）=测得量/加入量*100%2.制剂：回收率（%）=（测得量-本底量）/加入量*100%二、精密度：系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得的结果之间的接近程度。精密度一般用标准差或相对标准偏差（RSD）表示。验证内容1.重复性：在较短的时间间隔内，在相同的操作条件下，由同一分析人员连续测定所得结果的精密度称为重复性。2.中间精密度：在同一个实验室，由于实验室内部条件的改变，如不同时间由不同分析人员用不同设备测定所得结