制剂分析专题知识讲座

第一节药物制剂分析的特点药物制成制剂的目的1.防治和诊断疾病的需要2.保证药物用法和用量的准确3.增强药物的稳定性4.延长药物的生物利用度12/27/20241原料附加剂赋形剂稀释剂稳定剂防腐剂着色剂调味剂制剂pH值调节剂渗透压调节剂增溶剂、抗氧剂止痛剂、抑菌剂注射用油不同工艺12/27/20242片剂，注射剂，酊剂，栓剂，胶囊剂，软膏剂、乳膏剂、糊剂，眼用制剂，丸剂，植入剂，糖浆剂，气雾剂、粉雾剂、喷雾剂，膜剂，颗粒剂，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂，散剂，耳用制剂，鼻用制剂，洗剂、冲洗剂、灌肠剂，搽剂、涂剂、涂膜剂，凝胶剂，贴剂中国药典（2005年版）二部（21种）12/27/20243药物剂型

(Dosageforms)

为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式.基本概念12/27/20244基本概念药物制剂(PharmaceuticalPreparations)为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种.12/27/20245制剂分析定义利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合药品质量标准。12/27/20246*附加剂的干扰*主成分之间的干扰*根据临床用药要求增加检测项目一、制剂分析的复杂性12/27/20247凡例Ch.P（2005）项目与要求十二、……同一原料药用于不同制剂（特别是给药途径不同的制剂）时，需根据临床用药要求制定相应的质量控制项目。12/27/20248例维生素CCh.P（2005）【检查】细菌内毒素取本品，加碳酸钠(170℃加热4小时以上）适量，使混合，依法检查（附录ⅪE），每1mg维生素C中含内毒素的量应小于0.02EU（供注射用）。12/27/20249二、制剂分析的检查项目及要求不同（一）检查的项目不同1.只检查在制备或贮存过程中易产生的杂质，不一定重复原料药检查项目2.“制剂通则”规定的项目12/27/202410例盐酸普鲁卡因Ch.P（2005）原料注射液【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】外观颜色熔点化学法化学法，IRpH值，对氨基苯甲酸，装量，可见异物，不溶性微粒，无菌，细菌内毒素或热原HPLC法非水碱量法酸度，溶液的澄清度，干燥失重，炽灼残渣，铁盐，重金属12/27/202411例阿司匹林Ch.P（2005）原料片剂【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】外观颜色外观化学法化学法，IR碘量法碘量法溶液的澄清度，游离水杨酸，易炭化物，炽灼残渣，重金属游离水杨酸，溶出度，重量差异，崩解时限12/27/202412目的为保证制剂的有效性、均一性、安全性胶囊剂装量差异、崩解时限片剂重量差异、崩解时限收载于《中国药典》附录Ⅰ注射剂装量、装量差异、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素或热源各种制剂应符合“制剂通则”的规定12/27/202413例维生素CCh.P（2005）原料片剂【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】外观颜色熔点，比旋度化学法化学法，IR碘量法碘量法溶液的澄清度与颜色，炽灼残渣，铁，铜，重金属，细菌内毒素（注射用）溶液的颜色重量差异崩解时限12/27/202414例肾上腺素Ch.P（2005）原料注射液【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】外观颜色熔点，比旋度化学法化学法pH值，装量，可见异物，不溶性微粒，无菌，细菌内毒素或热原HPLC法非水碱量法溶液的澄清度与颜色，酮体、干燥失重、炽灼残渣12/27/202415（二）项目相同，标准要求不同制剂生产工艺较原料复杂例阿司匹林水杨酸≤

0.1%阿司匹林片水杨酸≤

0.3%例维生素CA420nm≤0.03维生素C注射液A420nm≤0.0612/27/202416三、对含量测定方法的要求不同（1）干扰因素多（附加剂、复方制剂)要求测定方法具有一定的专属性例盐酸氯丙嗪的含量测定原料非水碱量法片剂UV法（λ254nm）

注射剂UV法（λ306nm）选择性12/27/202417（2）制剂待测成分含量低要求测定方法具有一定的灵敏度例硫酸阿托品的含量测定原料非水碱量法

片剂

注射剂酸性染料比色法12/27/202418制剂专属性强灵敏度高原料准确度高精密度好含量测定方法选择原则容量分析法光谱法、色谱法12/27/202419四、含量的表示方法及限度要求不同原料含量%制剂含量相当于标示量的%（一）含量的表示方法不同12/27/202420红霉素≥920红霉素单位/mg90.0~110.0肌苷98.0~102.093.0~107.0VitC≥99.093.0~107.0

原料%片剂标示量的%VitB1≥99.090.0~110.0阿司匹林≥99.595.0~105.0（二）含量的限度要求不同12/27/20242112/27/20242212/27/20242312/27/202424第二节片剂的分析一、常规检查项目药典附录“制剂通则”12/27/20242512/27/202426片剂的制备12/27/202427一.片剂分析的基本步骤外观检查鉴别试验常规检查及杂质检查含量测定12/27/202428重量差异发泡量崩解时限（二）片剂的常规检查（制剂通则）

附录ⅠA微生物限度分散均匀性12/27/2024291.重量差异定义每片重量与平均片重之差异与平均片重比较与标示片重比较每片重量方法12/27/202430标示片重重量差异限度＜0.3g/片±7.5%≥0.3g/片±5.0%判断超出限度片≤2片

超出限度1倍片≤1片规定糖衣片在包衣前检查薄膜衣片在包衣后检查12/27/2024312.崩解时限定义12/27/20243212/27/202433规定素片≤15′（37℃）薄膜衣片≤30′（37℃）糖衣片≤60′（37℃）泡腾片≤5′（15℃~25℃）肠溶衣片=120′（盐酸溶液）

≤60′（pH6.8）12/27/202434(二)片剂含量均匀度的检查和溶出度的测定12/27/202435含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。（一）片剂含量均匀度的检查注意凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异12/27/202436适用范围

*单剂含量小的品种*主药分散性差的品种*主药比例小的品种*安全范围小的品种12/27/202437盐酸罂粟碱片30mg/片曲安西龙片4mg/片炔诺孕酮炔雌醚片3mg/片盐酸氟奋乃静片2mg/片苯巴比妥片15、30mg/片己烯雌酚片0.5、1、2、3mg/片12/27/202438取样品10片（个），按规定方法分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，计算X、A、SA+1.8S=？检查方法（附录ⅩE）A=｜100-X｜S=标准差12/27/202439（1）A+1.80S≤15.0符合规定不符合规定（2）A+S＞15.0（3）A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0判断标准符合规定另取20片复试,按30片计A+1.45S≤15.0（若改变限度，则改变15.0）12/27/202440A+S＞15.0A+1.45S≤15.0A+1.80S≤15.012/27/202441例已烯雌酚片Ch.P（2005）【检查】含量均匀度取本品1片，置乳钵中研细，加乙醇-水（1:1）适量，研磨，并用乙醇-水（1:1）分次转移至25ml量瓶中，超声处理使已烯雌酚溶解，放冷至室温，加乙醇-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取己烯雌酚对照品适量，精密称定，用乙醇-水（1:1）溶解并定量稀释制成与供试品溶液相同浓度的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算含量，应符合规定（附录ⅩE）。（限度为±15%）12/27/202442例硝酸甘油片Ch.P（2005）【检查】含量均匀度取本品1片，置5ml量瓶中，加流动相适量，超声处理3分钟，振摇30分钟，使硝酸甘油溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液，照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每片的含量。除限度为±20%以外，应符合规定（附录ⅩE）.A+1.80S≤20.012/27/202443重量差异含量均匀度适用范围片、丸、胶囊剂小剂量、难混匀、含量低和安全性小的固体制剂检查内容单位重量含量偏离标示量程度特点简便准确12/27/202444（三）片剂溶出度的测定溶出度药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速度和程度注意凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查适用范围

溶解性差的制剂12/27/202445曲安西龙

在二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或三氯甲烷中几乎不溶曲安西龙片

检查溶出度盐酸罂粟碱

在三氯甲烷中溶解，在水中略溶,在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶盐酸罂粟碱片

检查溶出度12/27/202446溶出度测定方法取6片（个）分别置溶出度仪的6个转篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量Ch.P

转篮法、浆法、小杯法（附录ⅩC）12/27/20244712/27/202448第一法转篮法转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。转篮旋转时，摆动幅度不得超过±1.0mm。仪器装置：12/27/202449除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定。 取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，

除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。测定法：12/27/202450由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度A、B不得超过±0.5mm。第二法搅拌桨法仪器装置：12/27/202451同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。

用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm±0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈钢丝十字形固定，一端可开关。测定法：12/27/202452除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂100～250ml注入每个操作容器内，以下操作同第二法。

第三法小杯搅拌桨法仪器装置：测定法：12/27/202453*6片的溶出度均≥Q符合规定*1片＜Q－10%，另取6片复试判断标准*Q＞1~2片＞Q－10%平均溶出度≥Q符合规定1~2片＜Q－10%平均溶出度≥Q12片中符合规定通常规定限度(Q)为标示量的70%12/27/2024546片溶出度1片另取6片复试QQ－10%1~2片平均溶出度平均溶出度1~2片（12片）符合规定12/27/202455崩解时限溶出度适用范围片、胶囊剂难溶性药物检查内容崩解时间药物溶出的速率和程度特点简便准确12/27/202456(四)片剂中药物含量测定一、常见干扰及排除可从阴性对照试验获知有否干扰12/27/202457干扰（一）糖类（稀释剂）氧化还原滴定12/27/202458排除1.改用氧化电位稍低的氧化剂氧化剂氧化电位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44V

（等当点时+0.94～+1.28V）HNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V12/27/202459例硫酸亚铁Ch.P（2005）【含量测定】取本品约0.5g，精密称定，加稀硫酸与新沸过的冷水各15ml溶解后，立即用高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）滴定至溶液显持续的粉红色。每1ml高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）相当于27.80mg的FeSO4·7H2O。12/27/202460例硫酸亚铁片Ch.P（2005）【含量测定】取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸60ml与新沸过的冷水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸迅速滤过，精密量取续滤液30ml，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于27.80mg的FeSO4·7H2O。12/27/202461排除2.改用非氧化还原测定方法酸碱滴定法非水滴定法沉淀滴定法光谱法色谱法12/27/202462（二）硬脂酸镁（润滑剂）1.干扰9.7<pH<12配位滴定法12/27/202463金属离子pH指示剂Al3+5~6二甲酚橙Bi3+2~3儿茶酚紫Mg2+9.7~12络黑TCa2+OH-紫脲酸胺，钙黄素绿pH＜9Mg2+不与EDTA反应pH＞12Mg2+→Mg(OH)2↓排除（1）改变pH或指示剂12/27/202464pH6~7.5Mg（2）掩蔽法12/27/2024652.干扰排除（1）掩蔽法酒石酸、草酸硬脂酸根离子在g.HAc中碱性↑,亦消耗HClO4滴定液非水碱量法12/27/202466（2）提取法提取USPCh.Pg.HAcCHCl3HClO4滴定12/27/202467例硫酸奎宁非水碱量法硫酸奎宁片提取法后非水碱量法（游离）醋酐12/27/202468（3）蒸馏法BP例盐酸麻黄碱片【含量测定】氢氧化钠碱化后，水蒸汽蒸馏法将游离麻黄碱蒸出后用定量过量的盐酸滴定液吸收，再用标准碱滴定液回滴。△12/27/202469（4）UV-Vis法二羟丙茶碱非水碱量法二羟丙茶碱片UV法Ch.P12/27/202470五、片剂含量测定结果的计算

12/27/2024711、容量分析法（1）直接滴定法12/27/202472（2）剩余滴定法12/27/2024732、紫外分光光度法（1）吸收系数法%100标示量DA12/27/202474（2）对照法

标示量12/27/2024753、高效液相色谱法标示量百分含量×100％C对A供A对×Dms＝标示量×平均片重12/27/20247612/27/202477第三节注射剂12/27/202478 注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。溶剂

注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他非水性溶剂等。最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。非水溶剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。常用的油溶剂为注射用大豆油。其质量应符合大豆油(供注射用)的标准。其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。12/27/202479附加剂一般有渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂等。抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。常用的抑菌剂及其浓度(g/ml)为苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌剂用量应能抑制注射液内微生物的生长。加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液，添加的抑菌剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。附加剂：

配制注射剂时，可按药物的性质加入适宜的附加剂。12/27/202480一、注射剂分析的基本步骤色泽和澄明度鉴别试验PH含量测定12/27/202481【注射液的装量】

【注射用无菌粉末的装量差异】

【澄明度】

【无菌】

【热原】或【细菌内毒素】

【不溶性微粒】

注射剂大都血管内直接给药，部分肌肉注射。安全性要求与检查必须特别严格。

附录ⅠB12/27/2024821.装量液体制剂用干燥注射器抽取检查12/27/20248312/27/202484（二）装量差异无菌粉末精密称定供试品及干燥后净容器重量，每支与平均装量比较12/27/202485平均装量装量差异限度≤0.05g±15%0.05~0.15g±10%0.15~0.5g±7%＞0.5g±5%12/27/2024863.可见异物12/27/202487灯检法在带有遮光板的日光灯（光照度可在1000~4000lx调节）下用肉眼检视。12/27/202488光散射法原理当一束单色激光照射溶液时，溶液中存在的不溶性物质使入射光发生散射，散射的能量与不溶性物质的大小有关。方法图像采集器连续摄下旋转药液的图像（≥75幅）经数据处理系统或人工判定。12/27/2024894.无菌照无菌检查法（附录ⅪH）检查方法

直接接种法薄膜过滤法（孔径≤0.45mm）12/27/2024905.细菌内毒素或热源(任选一种）

静脉用注射剂细菌内毒素照细菌内毒素检查法（附录ⅪE）检查

热源照热源检查法（附录ⅪD）检查12/27/202491热源检查法将一定剂量供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况例葡萄糖酸钙注射液Ch.P（2005）【检查】热原取本品，依法检查（附录ⅪD），剂量按家兔体重每1kg缓缓注射2ml，应符合规定。12/27/202492凝胶法光度测定法浊度法显色基质法细菌内毒素检查法

利用鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素√12/27/2024936.不溶性微粒适用范围溶液型静脉用注射液

注射用无菌粉末

注射用浓溶液

测定方法光阻法显微计数法√12/27/202494光阻法检查原理

当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱,因此由传感器输出的信号降低，这种信号的降低与微粒的截面积成正比，光阻法检查注射剂中不溶性微粒即依据此原理。照不溶性微粒检查法（附录ⅨC）检查12/27/202495三、注射剂的含量测定直接测定法附加成分的排除12/27/202496（1）抗氧剂1.Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5干扰氧化还原滴定12/27/202497A.加掩蔽剂丙酮或甲醛排除12/27/202498例维生素C注射液Ch.P（2005）【含量测定】精密量取本品适量（约相当于维生素C0.2g），加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并持续30秒钟不褪。每1ml的碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。12/27/202499例安乃近注射液Ch.P（2005）【含量测定】精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，再加水稀释至刻度，摇匀，立即精密量取10ml，置锥形瓶中，加乙醇2ml、水6.5ml与甲醛溶液0.5ml，放置1分钟，加盐酸溶液(9→1000)1.0ml，摇匀，用碘滴定液(0.05mol/L)滴定(控制滴定的速度为每分钟3~5ml)，至溶液所显的淡黄色在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L)相当于17.57mg的C13H16N3NaO4S·H2O.12/27/2024100B.加酸或加热使抗氧剂分解Na2S2O3NaHSO3△NaCl+H2SO3NaCl+H2SO3+S↓H2O+SO2↑△△H2O+SO2↑12/27/2024101D.提取法或改用其他方法UV法先将抗氧剂氧化C.加弱氧化剂12/27/20241022.VitCλmax=243nm排除避开VitC吸光度处干扰UV法12/27/2024103（2）溶剂油干扰UV法、HPLC法容量法（滴定法）1.有机溶剂稀释及空白对照排除3.柱色谱法2.萃取法甾醇、三萜类12/27/2024104例ChP（2005）己酸羟孕酮注射液己酸羟孕酮注射液氯化琥珀胆碱注射液灭菌油注射液注采用内容量移液管取样12/27/2024105例氯化琥珀胆碱注射液Ch.P（2005）【性状】本品为无色或几乎无色的澄明黏稠液体。【含量测定】用内容量移液管精密量取本品适量（约相当于氯化琥珀胆碱0.4g），置锥形瓶中,用水10ml分次洗出移液管内壁的附着液，……12/27/2024106例己酸羟孕酮注射液Ch.P（2005）【性状】本品为淡黄色至黄色的澄明油状液体.【含量测定】用内容量移液管精密量取本品适量……12/27/2024107五、注射液含量测定结果的计算1、容量分析法（1）直接滴定法

12/27/2024108（2）剩余滴定法Vs——供试品的体积（ml）12/27/20241092、紫外分光光度法（1）吸收系数法D12/27/2024110（2）对照法D12/27/20241113、高效液相色谱法外标法D12/27/2024112·二、含量测定应用示例（一）盐酸苯海拉明非水碱量法UV银量法12/27/20241131.盐酸苯海拉明非水碱量法2.盐酸苯海拉明片3.盐酸苯海拉明注射液HPLC法12/27/2024114··（二）盐酸吗啡非水碱量法银量法UV12/27/20241151.盐酸吗啡非水碱量法2.盐酸吗啡片UV法3.盐酸吗啡注射液UV法4.盐酸吗啡缓释片HPLC法12/27/202411612/27/2024117第三节软膏剂软膏剂(ointments)系指药物与适宜基质制成具有适当稠度的半固体外用制剂。软膏剂乳膏剂糊剂眼膏剂凝胶剂12/27/2024118图片12/27/202411912/27/2024120软膏搅拌机12/27/2024121单头膏体灌装机全自动膏体灌装机12/27/2024122(六)软膏剂的质量要求1、软膏剂常用的基质材料有凡士林、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、植物油、单硬脂酸甘油脂、高级醇、聚乙二醇和乳化剂等。2、供制软膏剂用的固体药物，除另有规定外，应预先用适宜的方法制成细粉。3、软膏剂应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性；并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化。12/27/20241234、软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象，必要时可加适量附加剂使之稳定。5、无刺激性、过敏性及其他不良反应。6、用于大面积烧伤时，应进行灭菌；眼用软膏需无菌。7、软膏剂所用的包装容器，不应与药物或基质发生理化作用。8、除另外有规定外软膏剂应置遮光器中密闭贮存。

12/27/2024124五、软膏剂的质量检查（一）主药含量测定软膏剂采用适宜的溶剂将药物溶液提取，再进行含量测定，测定方法必须考虑和排除基质对提取物含量测定的干扰和影响，测定