《产前抗生素暴露对母乳及早产儿结局影响的研究国内外综述》6100字

产前抗生素暴露对母乳及早产儿结局影响的研究国内外综述目录TOC\o"1-2"\h\u15653产前抗生素暴露对母乳及早产儿结局影响的研究 115148国内外综述 166761产前抗生素暴露对母乳的影响 1192172产前抗生素暴露对早产儿结局的影响 212612.1孕期抗生素使用情况 238592.2产前抗生素暴露研究 3120002.3产前抗生素对早产儿结局的影响 49320参考文献 61产前抗生素暴露对母乳的影响抗生素自20世纪40年代问世以来，在人类和动物疾病的治疗方面发挥了极其重要的作用，也被作为动物的生长促进剂在畜牧业得到了广泛的应用。中国是世界上最大的抗生素生产国和使用国，占全世界抗生素总用量的1/2，全国近一半抗生素使用在畜牧业中。抗生素进入动物体内，75%不能分解而被排泄到环境中，不仅对环境造成污染，而且对人体健康产生一定的危害，引起各国学者的关注[1]。产前产妇抗生素暴露主要来自于两个方面，一方面为医源性抗生素暴露，主要由于产妇孕期发生感染性疾病，从而需要通过临床应用抗生素来实现抗感染治疗，以改善产妇预后；而另一方面则是由于孕妇在孕期所摄入的食物及水分内含有低剂量抗生素，而产妇孕期对其持续的摄入则可能引起母乳成分异常，并可能通过母乳喂养使新生儿受到影响[2]。Cortes-Macías等[3]对20份样本的母乳微生物群谱进行调查，发现在抗生素暴露中观察到的乳杆菌属、拟杆菌属和沉降杆菌属的丰度较低,提出母亲饮食决定母乳微生物群的组成和多样性，而抗生素暴露会对母乳中菌群成分产生明显影响，但是对其短期和长期的婴儿健康结果观察还需要进一步研究证实。Hermansson[4]等则在其研究中发现接受抗生素干预的产妇母乳微生物菌群与未发生抗生素干预的产妇菌群有明显差异，而新生儿肠道内微生物失调可能会因为这种母乳微生物群异常而明显加剧。而国内较少对抗生素暴露与母乳的关系进行报道，主要集中在抗生素暴露现状及其对新生儿发育的影响方面，朱燕娜[5]等的研究认为母亲在生产时可能延长母婴肠道菌群的建立，并改变新生儿肠道菌群的组成，而产前大量抗生素暴露会导致肠道菌群失调和双通感染，从而降低正常菌群的定植能力，促进致病菌的生长。产前抗生素暴露在对产妇感染性疾病进行治疗的同时，可能会增加相应菌株的耐药性，进而引起到母乳内菌群失调，耐药性受到影响，而新生儿经过此母乳喂养后会可能对其免疫机制产生影响，进一步影响其结局[6]。2产前抗生素暴露对早产儿结局的影响2.1孕期抗生素使用情况尽管大多数孕妇在怀孕期间对抗生素等药物使用持十分谨慎的态度，但为了治疗孕期感染性疾病、预防新生儿B族链球菌感染及降低剖宫产术后产妇感染的发生率时，她们仍不可避免需要使用抗生素[7]。事实上，孕妇在整个孕期所使用的处方药中，抗生素所占比例在80％左右[8]。Broe等对丹麦2000—2010年间987973名孕妇的抗生素使用情况进行调查，发现在有分娩记录的孕妇中，约38.9％的人在怀孕期间至少使用过1种抗生素，而这一比例在发生流产的孕妇群体中为14.8％。有分娩记录的丹麦孕妇抗生素使用率在10年间整体呈升高趋势，至2010年的孕期抗生素使用率为37.0％[9]。Palmsten等通过查阅门诊药房记录，统计分析发现参加美国医疗补助计划的110万名孕妇在孕期最常使用的前20种处方药中有8种是抗生素，不同抗生素在孕期的使用率在3.8％～18.0％之间，阿莫西林和阿奇霉素是使用率最高的两种抗生素，其使用率分别为18.0％和16.9％，使用率最低的氨苄西林为3.8％[10]。另一项覆盖美国8个州或地区的研究发现，在纳入的9546名孕妇中，共有2439（25.5％）人在怀孕期间使用过抗生素，其中在孕早期使用过抗生素的人数为1199（12.6％）[11]。Petersen等在英国健康促进网络的初级保健数据库中筛选出114999名在1992—2007年间分娩的孕妇，发现约三分之一的孕妇在怀孕期间至少开过一次抗生素处方，且在每个妊娠期都有14％左右孕妇的使用过至少一次抗生素[12]。DeJonge等收集了在1994—2009年间14969名荷兰孕妇在孕前、孕期及分娩后的抗生素使用情况，结果显示约20.8％的孕妇在怀孕期间至少使用过一种抗生素[13]。陈汉青等通过查阅回顾病历记录对医院在2012年收治入院的1010名产妇在孕期抗生素的使用情况进行调查，结果显示22.3％的产妇在孕期曾经使用过至少一种抗生素[14]。王硕等在中国全国范围内33个城市通过问卷调查的方式回顾性收集母亲在怀孕期间的抗生素使用情况，发现约3.1％的母亲在孕期曾经使用过抗生素[15]。2.2产前抗生素暴露研究根据一项多媒体模型研究显示，2013年中国最常检测到的36种抗生素总使用量为92700吨，估计其中有54000吨被人和动物代谢排出，在经过各种处理流程后，最终约有53800吨抗生素被排放至环境中。此外，2013年中国抗生素总使用量是162000吨，其中应用于畜牧养殖业的抗生素为84240吨，占总使用量的一半以上[16]。尽管大多数抗生素的半衰期较短（几个小时至几天），但由于多种抗生素在畜牧行业和医疗领域内的广泛使用且不间断地向环境中排放及传统废水处理工厂、畜牧养殖场、医院等场所的废水降解处理能力有限，加之在人类和动物中使用的抗生素绝大部分能够以原始形式或结构不变的活性代谢物形式随尿液和粪便排出体外，从而导致在食物、土壤和水生环境中已经同时检测到多种人用和兽用抗生素。这些情况提示我们孕妇在孕期暴露于抗生素的途径主要可以分为两大类：一类是通过临床用药或自我给药的方式，其暴露的抗生素种类主要是人用抗生素和优先人用抗生素；另一类是通过摄入存在抗生素残留的食物和水的途径，孕妇通过这种途径不单单可能暴露于人用和优先人用抗生素，同时也会暴露于兽用和优先兽用抗生素。当前大多数研究通常是基于问卷调查或查阅病例或处方的方式来确定孕期抗生素使用情况，这往往忽视了食物和水中兽用或优先兽用抗生素残留所导致的暴露水平。而通过对尿液、血液和粪便等生物样本的检测来测量不同暴露源的内暴露剂量可以克服这一缺陷，能够较为准确地反映出孕妇在孕期真实的抗生素暴露水平。目前仅有4篇文章是基于生物学监测方法来描述孕期抗生素的内暴露水平，且都集中在中国。Wang等2015年在江苏海门市和浙江玉环市招募536名孕妇（孕早期125名,孕中期188名,孕晚期223名），结果显示孕妇尿液中抗生素总体检出率为41.6％，其中人用抗生素检出率为1.9％，兽用抗生素为3.7％，优先兽用抗生素为39.2％[17]。Zeng等对上海762名孕妇在孕晚期收集的尿样进行检测，总体检出率高达98.6％，显著高于海门市和玉环市孕妇。其中人用抗生素检出率为14.7％，兽用抗生素为76.9％，优先兽用抗生素为98.2％[18]。不同于上述两项针对单个孕期尿样抗生素暴露情况的研究，Geng等基于MABC研究，对3235名孕妇三个孕期的尿液进行重复测量，结果发现整个孕期尿样抗生素总检出率为93.6％，与上海孕妇群体暴露情况相似。其中孕早期检出率为97.1％，孕中期和孕晚期检出率分别为92.9％和90.7％。具体到不同用途，人用和优先人用抗生素总体检出率分别为13.7％和25.0％，兽用和优先兽用抗生素总体检出率则分别是61.8％和84.4％[19]。除尿样外，胎粪中抗生素浓度同样能够反映孕期抗生素的暴露水平。不同于上述3项研究，Zhao等对369份胎粪样本进行检测，发现62.1％的样本中存在抗生素，其中人用抗生素检出率为12.7％，兽用和优先兽用抗生素分别为18.2％和44.2％[20]。上述几项基于生物学监测的研究结果都表明，孕妇在孕期主要暴露于兽用和优先兽用类抗生素，而人用和优先人用类抗生素检出率较低。这一现象可能与孕妇在怀孕时期需要摄入大量食物来保证自身营养及胎儿生长发育和对抗生素使用持谨慎态度有关。2.3产前抗生素对早产儿结局的影响2.3.1肠道菌群在人类的肠道中生活着超过1000种细菌，它们的数量约为10万亿个左右，相互之间构成了一套复杂的生态系统[21]。肠道菌群在塑造宿主免疫力、消化食物、调节肠道内分泌功能和神经信号、调节药物作用和新陈代谢、消除毒素并产生影响宿主的多种化合物等方面起到关键作用。从最近基于流行病学、生理学和多组学的研究结果，再到动物和细胞的实验结果看来，包括营养不良、肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、心脏代谢性疾病、孤独症谱系障碍、抑郁症等人类健康状况和生理心理疾病发生发展情况很大一部分是由肠道菌群失调所主导的[22]。抗生素作为一类抗菌物质，在人体中的应用会改变其机体各个部位菌群的组成结构和降低菌群多样性，导致菌群稳态平衡被打破，进而影响人体生长发育和导致各类疾病和症状的发生。大量研究从不同角度探索了肠道菌群与机体代谢之间的关联，证实了肠道菌群在机体生长发育过程中扮演着重要的角色[23-24]。关于肠道菌群影响机体代谢和生长发育的具体机制尚未完全阐明，目前主流观点认为是菌群与肠道局部组织相互作用，通过促进能量吸收、重新编辑结肠基因的表达、改变肠内分泌细胞释放的活性分子、削弱肠道屏障的功能及诱发机体低度炎症等方式来影响机体营养吸收和能量代谢[25]。此外，肠道菌群的化学分泌物和代谢产物可以通过影响代谢的分子信号通路间接作用于远端器官，进而影响肥胖相关病理生理进程的发生发展。例如脂多糖和短链脂肪酸作用于脂肪组织；胆汁酸、短链脂肪酸、乙醇、胆碱等物质作用于肝脏；菌群产生的活性物质经肠—脑轴途径作用于大脑等[26]。母婴之间的菌群组成结构关系密切，母亲菌群结构对其子代菌群组成具有深远的影响。婴儿肠道菌群最初定植和发展依赖于产前、分娩时和产后这三个时间段内母亲和婴儿相互之间的菌群迁移。新生儿第一次接触微生物群主要发生在分娩过程中，并且高度依赖于分娩方式。自然分娩的婴儿皮肤、肠道、口腔等乳酸杆菌属丰度相对更大，其组成成分与母体阴道微生物群组成相似。相比之下，剖宫产的婴儿皮肤、口腔和肠道的菌群组成则缺乏母体阴道常见的微生物群组，而被普通皮肤表面和环境中的葡萄球菌及链球菌等菌属所取代[27]。尽管在随后生长发育过程中，两种分娩方式所导致的菌群差异性在逐渐减小，但直到早产儿2岁时细菌信息素与剖宫产之间仍然存在关联。孕期抗生素暴露会导致孕妇母乳中菌群、肠道菌群、口腔菌群及阴道菌群等各菌门相对丰度和优势菌种发生改变，干扰母婴之间的菌群传递，从而影响新生儿肠道菌群的定植，且定植后的优势菌群会影响出生后数年婴幼儿肠道微生物群成分的组成[28]。值得注意的是，目前胎盘环境中是否存在微生物群尚无定论[29]，暂不能确定新生儿菌群的组成成分是否有部分来自于分娩前母体—胎儿间的菌群传递[30]。孕期抗生素暴露对胎儿生长发育的影响可能更多是通过打破孕妇自身肠道菌群平衡稳态，改变母体相关代谢、营养和健康状况[31]，进而干扰其宫内胎儿的发育进程。此外，WuJ等进行的一项研究发现，半数以上的胎粪样本中检测出不同类型的抗生素[32]，提示母体孕期抗生素暴露不仅会影响自身的菌群组成结构，还可以透过胎盘屏障进入母胎循环并在胎儿体内进行吸收和代谢，进而干扰母婴菌群传递过程中的菌群结构成分，改变定植在新生儿体内的优势菌种和相对丰度。2.3.2其他机制除能够扰动母体菌群外，母体抗生素暴露还可能通过其他途径影响早产儿生长发育。线粒体是细胞产生能量的场所，同时在细胞增殖、凋亡、钙储存和代谢的信号转导中发挥关键作用[33]，但也极易受环境污染物影响而发生功能障碍[34]。在人群研究和动物实验中已观察到线粒体功能障碍与胎儿出生体重降低相关，细胞和动物也研究表明四环素类抗生素能够破坏包括常见细胞系（如人胚胎肾来源的HEK293细胞系）、无脊椎动物（如蠕虫）、小鼠和植物等真核细胞生物中的线粒体蛋白质稳态和导致其功能障碍[35]。母体甲状腺激素在胎儿生长、发育和代谢过程中起到重要作用，其合成分泌的甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸自孕早期起即可在母胎循环中检出。甲状腺激素缺乏会损害胎儿生长，而给予胎儿甲状腺激素则可以促进其组织分化和多种生理过程的激活，因此孕期甲状腺功能稳态是维持胎儿正常生长发育的关键因素之一。长期低剂量的土霉素暴露会导致斑马鱼甲状腺损伤，临床上也报道了四环素类抗生素诱发甲状腺功能紊乱的相关病例[36]，表明孕期抗生素暴露可能通过干扰母体甲状腺功能进而影响子代发育进程。表观遗传学也可能是联结孕期抗生素暴露与早产儿生长发育之间的机制之一。印记基因PLAGL1是一种锌指结构的转录因子，位于染色体6q24–q25区域，能够调控印迹基因网络及其他基因的表达，在胚胎生长发育进程中起重要作用[37]。PLAGL1差异性甲基化区域的甲基化状态改变可能会导致胎儿发育异常（生长过剩或迟缓），如小于胎龄儿、罗素—银综合征、伯—伟综合征等[38]。尽管当前已有流行病学研究探讨了孕期抗生素使用与早产儿之前的关联，但多数是基于问卷调查或医疗记录形式来粗略确定暴露剂量，且抗生素使用种类局限于人用抗生素，不同研究结果之间也存在争议。目前，需要更多基于生物学监测的大样本前瞻性研究研究来准确评估孕妇孕期多时点抗生素内暴露情况，分析孕期不同时点的低剂量抗生素暴露可能对早产儿结局的影响，并进一步探索其潜在的生物学机制。参考文献[1]王媛媛，孙淑芳，庞素芬，等.全球兽用抗菌药物使用情况[J].中国动物检疫，2018，35(4):62-65.[2]HamadAF,Alessi-SeveriniS,MahmudS,etal.Prenatalantibioticexposureandriskofattention-deficit/hyperactivitydisorder:apopulation-basedcohortstudy[J].CMAJ.2020,192(20):527-535.[3]Cortes-MacíasE,Selma-RoyoM,García-MantranaI,etal.MaternalDietShapestheBreastMilkMicrobiotaCompositionandDiversity:ImpactofModeofDeliveryandAntibioticExposure[J].JNutr.2021,151(2):330-340.[4]HermanssonH,KumarH,ColladoMC,etal.BreastMilkMicrobiotaIsShapedbyModeofDeliveryandIntrapartumAntibioticExposure[J].FrontNutr.2019,6:4-4.[5]朱燕娜,陈国春,蔡仪术.新生儿合理使用抗生素与其肠道菌群结构和免疫平衡的关系[J].中国妇幼保健,2020,35(20):3818-3820.[6]赵琪.新生儿抗生素暴露对肠道菌群及临床结局的影响[J].临床儿科杂志,2019,37(8):628-631.[7]LedgerW,BlaserM.Areweusingtoomanyantibioticsduringpregnancy?[J].BJOG,2013,120(12):1450-1452.[8]KupermanA,KorenO.Antibioticuseduringpregnancy:howbadisit?[J].BMCMed,2016,14(1):91.[9]BroeA,PottegårdA,LamontR,etal.Increasinguseofantibioticsinpregnancyduringtheperiod2000-2010:prevalence,timing,category,anddemographics[J].BJOG,2014,121(8):988-996.[10]PalmstenK,Hernández-DíazS,ChambersC,etal.ThemostcommonlydispensedprescriptionmedicationsamongpregnantwomenenrolledintheU.S.MedicaidProgram[J].ObstetGynecol,2015,126(3):465-473.[11]HaasD,MarshD,DangD,etal.Prescriptionandothermedicationuseinpregnancy[J].ObstetGynecol,2018,131(5):789-798.[12]PetersenI,GilbertR,EvansS,etal.Oralantibioticprescribingduringpregnancyinprimarycare:UKpopulation-basedstudy[J].JAntimicrobChemother,2010,65(10):2238-2246.[13]DeJongeL,BosH,VanLangenI,etal.Antibioticsprescribedbefore,duringandafterpregnancyintheNetherlands:adrugutilizationstudy[J].PharmacoepidemiolDrugSaf,2014,23(1):60-68.[14]陈汉青,邹粟花,杨建波,等.妊娠期抗生素使用情况调查及分析[J].医学理论与实践,2015,28(09):1147-1149.[15]王硕,王惠珊,蒋竞雄,等.孕产期母亲用药、环境接触及分娩方式与婴幼儿过敏性疾的关联性研究[J].中华流行病学杂志,2017,38(7):893-896.[16]ZhangQ,YingG,PanC,etal.ComprehensiveevaluationofantibioticsemissionandfateintheriverbasinsofChina:sourceanalysis,multimediamodeling,andlinkagetobacterialresistance[J].EnvironSciTechnol,2015,49(11):6772-6782.[17]WangH,WangN,QianJ,etal.Urinaryantibioticsofpregnantwomenineasternchinaandcumulativehealthriskassessment[J].EnvironSciTechnol,2017,51(6):3518-3525.[18]ZengX,ZhangL,ChenQ,etal.MaternalantibioticconcentrationsinpregnantwomeninShanghaiandtheirdeterminants:Abiomonitoring-basedprospectivestudy[J].EnvironInt,2020,138:105638.[19]GengM,LiuK,HuangK,etal.UrinaryantibioticexposureacrosspregnancyfromChinesepregnantwomenandhealthriskassessment:repeatedmeasuresanalysis[J].EnvironInt,2020,145:106164.[20]ZhaoY,ZhouY,ZhuQ,etal.Determinationofantibioticconcentrationinmeconiumanditsassociationwithfetalgrowthanddevelopment[J].EnvironInt,2019,123:70-78.[21]VandenplasY,CarnielliV,KsiazykJ,etal.Factorsaffectingearly-lifeintestinalmicrobiotadevelopment[J].Nutrition,2020,78:110812.[22]FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatRevMicrobiol,2021,19(1):55-71.[23]PetersenC,BellR,KlagK,etal.Tcell-mediatedregulationofthemicrobiotaprotectsagainstobesity[J].Science,2019,365(6451):eaat9351.[24]MuñizPedrogoD,JensenM,VanDykeC,etal.Gutmicrobialcarbohydratemetabolismhindersweightlossinoverweightadultsundergoinglifestyleinterventionwithavolumetricdiet[J].MayoClinProc,2018,93(8):1104-1110.[25]SunL,MaL,MaY,etal.Insightsintotheroleofgutmicrobiotainobesity:pathogenesis,mechanisms,andtherapeuticperspectives[J].ProteinCell,2018,9(5):397-403.[26]SchroederB,BäckhedF.Signalsfromthegutmicrobiotatodistantorgansinphysiologyanddisease[J].NatMed,2016,22(10):1079-1089.[27]Dominguez-BelloM,DeJesus-LaboyK,ShenN,etal.Partialrestorationofthemicrobiotaofcesarean-borninfantsviavaginalmicrobialtransfer[J].NatMed,2016,22(3):250-253.[73]JakobssonH,AbrahamssonT,JenmalmM,etal.Decreasedgutmicrobiotadiversity,delayedBacteroidetescolonisationandreducedTh1responsesininfantsdeliveredbycaesareansection[J].Gut,2014,63(4):559-566.[28]FouhyF,WatkinsC,HillC,etal.Perinatalfactorsaffectthegutmicrobiotauptofouryearsafterbirth[J].NatCommun,2019,10(1):1517.[29]DeGoffauM,LagerS,SovioU,etal.Humanplacentahasnomicrobiomebutcancontainpotentialpathogens[J].Nature,2019,572(7769):329-334.[30]GilA,RuedaR,OzanneS,etal.Isthereevidenceforbacterialtransferviatheplacentaandanyroleinthecolonizationoftheinfantgut?-asystematicreview[J].CritRevMicrobiol,2020,46(5):493-507.[31]WangX,LiuH,LiY,etal.Alteredgutbacterialandmetabolicsignaturesandtheirinteractioningestationaldiabetesmellitus[J].GutMicrobes,2020,12(1):1-13.[32]WuJ,WangK,WangX,etal.Theroleofthegutmicrobiomeanditsmetabolitesinmetabolicdiseases[J].ProteinCell,2020.[33