20认知电位冲突性负波N270

认知电位冲突性负波-N270及其临床应用

王玉平首都医科大学宣武医院脑-认知-行为的关系是人类在认识自身的过程中必须解决的核心问题。脑认知行为学的发展将对人类理解自然和自身、人类脑和身心健康水平的提高发挥重要的作用，同时为发展全新的脑智能信息系统及提高全民族的知识创新能力做出重要贡献。随着人类基因组工程的完成，本世纪生命科学的走向必将是：基因组→脑→认知→行为。认识脑从而认识人类自身已成为本世纪最具挑战性和最活跃的科学前沿，已经成为全球性的研究热点。MEG+ERPfMRIOpticalDyesSingleUnitPatchClampPETLesionsMicrolesions2DGLightMicroscopyLogTime(sec)LogSize(mm)MillisecondBrainColumnNeuronSynapseMinuteDay脑机能研究检测方法性能比较思维活动fMRI功能性磁共振测量区域性脑血流ERP事件相关电位确定神经通讯联系的时间过程时间分辨率高空间分辨率高研究的主要方法大脑基本机能感觉刺激感觉知觉综合判断筹划运动抽象思考记忆注意意识语言MonitorPad-boardStimScanAmpMonitorFp1Fp2F3F4F7F8T3T4T5T6C3C4P3P4O1O2FzCzPzOzA1A2记录放大器参数滤波：0.05-100Hz采样率：500Hz一.事件相关电位N270的诱发方法和影响因素在大脑的众多高级功能中，最基本、最核心的工作基础是大脑的比较功能，通过比较才能进行深入的逻辑思维、判断和学习，才能对新奇刺激和特殊信息进行选择性处理。我们应用ERP技术记录了大脑进行多种比较作业时产生的神经电活动。3+2=53+2=53+2=7ResponseWrongCorrectIndirectDigitMatchingTask数字计算作业数字计算作业的事件相关电位3535S1S2500ms3537S1S25Seconds数字比较作业数字比较作业的事件相关电位各种特征比较作业数值形状颜色N270S1S2各种特征比较作业的事件相关电位Orientation-matchingABS1S2SameDifferentDifferentOrientationSameOrientationN270不仅可以由数值不同的数字对引出，而且可以由颜色、形状、图片的方向、图片和面孔的不同而引出，因此，所比较的两个刺激物的特征不同，是诱发出N270的关键。空间运动颜色形状大小腹侧通路和背侧通路位置匹配作业位置匹配作业的事件相关电位短时匹配短时冲突长时匹配长时冲突300ms300ms300ms600ms600ms600ms600ms900msS1S2受试者的任务为辨别前后出现的两个刺激持续的时间是否相同，并做出相应的按键反应。长时组短时组S1S2vMMNN270500ms_C3C4SecondN270+5µv图2短时组冲突状态（S1持续300ms；S2持续600ms）减去匹配状态（S1和S2均持续300ms）的差异曲线。

300ms=S1600ms=S2男性照片400ms100ms200ms男性声音女性声音性别匹配性别冲突女性照片男性照片女性照片女性声音男性声音视听跨通路作业视听跨通路作业的事件相关电位N270既可以由两个外来的刺激物之间的特征冲突引出，也可以由外来刺激信息与人脑内源产生的信息之间的冲突引起；既可以源于刺激之间简单物理属性如颜色、形状、位置和时间的差异，也可以来自于复杂的刺激如人的面部照片之间的差异。单一模式内部的信息冲突可以使其出现，视觉和听觉跨模式的信息冲突同样可以使其产生。因此N270反映了大脑对信息冲突的识别，而且这种冲突并不局限于某一种模式或某一种特征。刺激概率对冲突电位的影响相同不相同85％50％15％S1S2Condition1Condition3Condition215％50％85％S2S1

刺激间隔对事件相关电位N270的影响S1S2S1S1-1000ms-500ms0msCondition1Condition3Condition2匹配状态非匹配状态300毫秒4mv+N270150毫秒间隔500毫秒间隔1000毫秒间隔F3S2S1S1S1N270-N270F3F4150ms500ms1000ms150ms2mv+-差异曲线二.冲突信息处理评估系统当脑内已有的信息与另一信息进行比较且存在差异时可引出N270，由于这种信息差异实质上属于信息认知冲突，我们就将N270命名为脑信息认知冲突电位。因此，在随后的工作中，寻求冲突处理系统在大脑皮层内的对应功能区域是必然的。ColortaskPositiontaskABCABCLORETA电流密度定位分析Loreta是一种全新的电流密度分析方法，非常适合于大脑神经电流的定位，特别是对于事件相关电位晚期成分的分析。Loreta的分析结果表明，无论是腹侧通路的信息冲突，还是背侧通路的信息冲突都可以激活前额叶内侧和额叶背外侧皮层，这些部位是冲突处理系统的基本区域。当同时处理的作业任务增加时，参与处理冲突信息的脑功能区范围也随之扩大。功能性磁共振研究采取ERP与fMRI相同的刺激范式，研究辨识冲突任务的N270的脑起源。冲突任务减去匹配任务后获得的fMRI图像显示前额内侧、额背外侧区均有明显激活，而后头部双侧视V4区也被激活。该结果与ERP研究结果相一致，这证实了大脑对视觉冲突的加工处理主要由前额内侧、前额背外侧区及视觉V4区协同完成，同时从功能解剖的角度证明了认知冲突处理系统在脑内的客观存在。三.冲突系统的工作机制冲突处理系统的自动化启动无论刺激特征冲突是否与作业任务相关，都可以引出N270，且潜伏期无明显不同，因此，冲突处理系统是一种自动启动的过程。双特征信息冲突的串行处理333336393333S1S2差值等于3刺激相同不等于等于不等于相同不同不同值同不等于3值不同等于3值不同不等于3值同比较作业N270N400LPCS1S2注意颜色注意形状注意颜色和形状260-280ms422-440ms当受试者同时注意两维冲突时可以记录到两个连续的负波，第一个负波是为N270，第二个负波是为N400，两个连续的负波说明冲突处理系统是以串行的方式对两个冲突进行处理的，也就是先后对两个冲突分别进行处理。多特征冲突的整体化处理33.3%5.5%5.5%5.5%5.5%5.5%5.5%33.3%N270N400LPCS1S2在存在三维冲突（颜色、总体形状、局部形状）的实验中，让受试者注意颜色时可引出N270，同时注意颜色和总体形状时则可引出N270和N400，但当同时注意三个冲突时却只能引出一个负波-N270。多冲突处理与双冲突的串行处理机制不同，人脑可能是把多个冲突当作一个整体来进行处理的。语言的形、音、义作业字型相同字型不同字音相同字音不同字义相同字义不同N150N270N400S1S2P100LPC四.冲突处理系统与其他功能系统的联系注意系统与冲突处理系统Color-matching3535353535373537ABCDS1S2SameDifferentSameDifferentSameColorSameNumberSameColorDifferentNumberDifferentColorSameNumberDifferentColorDifferentNumber与任务无关冲突相比，任务相关的特征冲突引出的N270振幅明显增高，这说明N270受任务相关性的影响，而这种任务相关性反映的是刺激特征是否受到注意，冲突特征引出的N270在注意状态下波幅更高说明有更多的神经元受注意的调配参与了这一加工过程。记忆系统与冲突监测系统

在学习阶段，要求受试者在一分钟时间内所要记住的九对数字-符号固定的对应关系。四种不同状态下的反应时(ms)和正确率(%)(X±S)

数字-符号联想作业数字-数字比较作业对应非对应匹配不匹配反应时

621.3±135.0712.5±142a551.2±167ab597.2±155ab正确率

74.3±20.8 65.3±24.7a89.8±10.2ab86.6±16.7aba代表与数字-符号对应状态有显著性差异(p<0.05)b代表与数字-符号非对应状态有显著性差异(p<0.05)行为学结果Fp2Fp1F3N270F4N270不匹配状态匹配状态对应状态非对应状态5Vm5mV50ms数字-数字不匹配和数字-符号非对应等冲突状态下均有N270产生，且数字-数字不匹配比数字-符号非对应状态引发出的N270波幅更负；无冲突状态下（即数字-数字匹配或数字-符号对应）无此负波产生。

220-320ms（N270在此时间窗内)不同状态下ERP的平均电压值比较（X±S

，单位：μv）

数字-符号联想作业数字-数字比较作业电极对应非对应匹配不匹配Fp12.0±2.1

-0.1±2.0a 1.9±2.0

-1.0±2.5cFp22.2±2.1-0.2±2.1a 2.0±1.9 -1.2±2.3cF3 0.4±2.4-1.2±2.3a 0.3±2.6 -3.0±2.7bcF4 1.0±2.4-0.9±2.7a 0.6±2.6 -3.5±2.8bcC3 -0.3±2.2-0.9±1.9 -0.2±2.4 -2.6±2.2bcC4 0.2±2.0-0.4±1.9 0.0±2.6 -2.8±2.3bca代表与数字-符号对应状态有显著性差异(p<0.05)b代表与数字-符号非对应状态有显著性差异(p<0.05)c代表与数字-数字匹配状态有显著性差异(p<0.05)认知完形系统与认知冲突系统任务指令部分特征整体特征Pc不同相同NcPcWc等概率随机出现状态1中的两个刺激完全相同，状态2中的两个刺激形状相同，但第二个刺激被遮盖了一部分（小于整体的5%），状态3中的两个刺激形状不同。结果是状态2和3均引出了N270，且状态2引出的N150波幅显著增高。这表明冲突处理系统对于信息的差异是十分敏感的，即便是非常微小的差别也能被探查到。N150反应了有关视觉完形的大脑皮层的活动，主要是右侧颞底部参与了完形过程。N270所代表的冲突处理系统的活动不受视觉完形系统的影响。行为冲突与认知冲突系统的关系不计数数字相同的刺激对，需要进行行为抑制，也就是存在着行为冲突；计数不同数字的数字对时存在着认知冲突，与无冲突的状态相比，含有认知冲突和含有行为反应冲突的状态均在头皮记录到一个N270负波。因此我们推测，脑内可能存在一个具有普遍意义的冲突处理系统负责多种冲突的处理。五.冲突电位的临床应用N270的稳定性不同年龄组的特点图形匹配任务左顶原始波形左顶记录到的差异负波图形任务2002503003504000102030405060708090Age(Years-old)Latency(ms)N270latencychangesindifferentages痴呆患者的改变ZJ12uV500msS1S2_+ZYA,VD,R-HDS1112uV500msS1S2_+?WYZ,VD,R-HDS2112uV500msS1S2_+??对30名痴呆患者和33名健康人的对照研究发现，不同电极部位N270峰潜伏期的异常率为63-70%，P300的异常率为56-80%，二者合并应用时异常率可达90%。患者组N270振幅较对照组降低(p<0.05)。N270的潜伏期随长谷川评分的降低而延长。N270不仅可以作为临床诊断痴呆的一个新的电生理指标大大提高对痴呆的检出率而且能够反应认知功能减退的程度。轻度认知障碍患者的N270改变轻度认知损害（mildcognitiveimpairment,MCI）是老年性痴呆的早期临床表现之一，被认为是正常老年人与早期老年性痴呆之间的一个过渡阶段，特指有轻度记忆或认知损害，但并未发展到痴呆的老年人，其病因不能由已知的医学或神经精神疾病状况解释。

目前，轻度认知损害的临床诊断主要依据量表、临床表现及神经心理学测试，缺乏敏感、特异的实验室指标。我们观察了轻度认知损害患者和正常人之间的事件相关电位成分N270和P300的变化，试图说明N270在评价认知障碍及辅助诊断轻度认知损害中的作用。患者组和对照组的反应时患者组和对照组N270的峰潜伏期和平均电压

电极患者组对照组组间差异

的显著性潜F3377.8±51.7326.7±31.0P<0.01伏F4376.8±50.8320.1±32.1P<0.01期P3349.0±39.2336.9±47.4P>0.01

P4350.0±46.5331.3±26.1P>0.01振F3

–4.0±4.7

–4.6±3.6P>0.01幅F4

–3.2±2.7

–3.7±3.3P>0.01

P3

–4.4±4.1

–4.9±3.5P>0.01

P4

–3.5±2.7

–1.7±3.7P>0.01

本实验中轻度认知障碍患者组P300的潜伏期和振幅与对照组相比无显著性差异，而患者组N270的潜伏期比对照组延长。说明N270在评价轻度认知损害患者的认知障碍中比P300更敏感。非痴呆帕金森病患者的轻度认知障碍帕金森病患者存在认知功能的损害，但实际上只有10-20%的患者表现为临床智能减退，更常见的是亚临床的认知损害。由于是否存在认知功能的损害直接关系到该病的早期治疗，因而迫切需要一个敏感的针对轻度认知功能损害的诊断指标。受试者资料注：检查安排在患者服药后症状改善最明显时进行ControlPD患者组与正常对照组比较N270潜伏期延长(P<0.05)，波幅降低(P<0.05)，而P300的潜伏期在两组间没有显著性差异。这一结果说明N270用于检查帕金森病病患者亚临床认知功能减退有较高的敏感性。TIA患者的认知障碍短暂性脑缺血发作（TIA）的患者影像学检查结果大多正常，而神经心理学检查则可能发现轻微的脑功能损害，反复、短暂、轻微的脑缺血发作是否会引起认知功能的损害尚存在争论。一般资料30名TIA患者和30名健康人参与了研究，结果显示患者组的N270的潜伏期比正常对照组显著延迟(p<0.05)，表明反复缺血发作确实可以引起认知活动的损害。睡眠呼吸暂停患者的认知障碍检测应用N270对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者慢性间断性睡眠低血氧导致的早期工作记忆障碍进行评价。刺激由记忆部分和探测部分组成，每部分都有三个顺序呈现的不同的图形。该序列包含了无冲突、低冲突、高冲突三种不同的冲突状态。要求24名患者及年龄性别匹配的对照依次把三个探测刺激与相应的记忆刺激进行比较并做出反应。与对照组比较轻症患者组低冲突状态引出的N270和高冲突引出的N270均有显著降低。无冲突状态引出的P300在两组之间无差异。而在重症患者组则N270及P300均出现波幅降低。可见，在对该病早期认知功能障碍的评价中，N270较P300更为敏感。

N270对抑郁症患者认知功能损害的评价

10uv图13患者组及正常对照组的ERP波形。

500msS1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2S1S2对照组N150N270P100P300N150N270P300P100+_F3P3F4P4F3P3F4P4抑郁组10µv匹配状态冲突状态5V?500msF3P3F4P4S1S2S1S2+-N270对照组抑郁组

5µv患者组及正常对照组匹配状态与冲突状态的差异曲线的比较。

N270不同于以往已知的事件相关电位成分，它是一种新的成分，只有不匹配或是冲突的信息才能诱发出，因此N270是冲突处理系统对冲突信息进行加工时产生的神经电活动。N270能反映认知冲突处理系统对冲突信息的检测和再评估的过程。该系统可能分散在大脑的多个不同区域，额内侧扣带回、前额背外侧可能是该系统的重要组成部分。研究报告总结通过对认知事件相关电位N270特性的研究发现大脑内存在的冲突处理系统的工作机制是一种自动启动的过程，对于同时存在的两个冲突信息该系统采用采用串行的机制进行处理；对于多个冲同时存在的情况采用多信息整体处理的方式处理。冲突处理系统与大脑内的其他处理系统相互作用，受注意系统的调解，不依赖完形处理系统的工作，行为冲突处理与认知信息处理可能具有共同的神经基础。N270成分与大脑的高级认知过程相关，在头皮上分布广泛，较易记录到，且可被多种刺激形式诱发，性质较稳定。通过对多种疾病的检查验证发现N270在诊断痴呆、评价大脑认知功能方面非常灵敏，它有可能成为继P300之后又一个具有临床实用价值的认知电位指标。六.冲突电位的心理学意义刺激-刺激普通-普通普通-刺激刺激-普通相同不同刺激-刺激普通-普通不同刺激-刺激普通-普通普通-刺激刺激-普通相同不同刺激-刺激普通-普通不同结果F3F4匹配状态冲突状态N270N2707.5mV500ms结果的原始曲线匹配/低-低兴奋冲突/低-低兴奋冲突/低-高兴奋匹配/高-高兴奋冲突/高-高兴奋冲突/高-低兴奋N2705mV500msN270F3F4N2705mV匹配/高-高兴奋冲突/低-低兴奋

冲突/高-高兴奋

冲突/低-高兴奋冲突/高-低兴奋F3F4250msS2N270结果的差异曲线(与匹配/低到低兴奋)Loreta是一种全新的电流密度分析方法，非常适合于大脑神经电流的定位，特别是对于事件相关电位晚期成分的分析。冲突/高-低兴奋匹配/高-高兴奋冲突/低-低兴奋冲突/低-高兴奋F4冲突/高-高兴奋flankertask

经典的flankertask由箭头或字母组成，包括中间的靶目标及两边的干扰子一致flankertask(compatible):或HHH不一致flankertask(incompatible):或HAH刺激对八种类型四种状态的组成

S1S2Condition1(M-C)S1S2Condition2(Mis-C)S1S2Condition3(M-IC)Condition4(Mis-IC)S1S2S1S2或S1S2S1S2S1S2或或或受试者的任务受试者执行一个四键反应任务。根据S2中间靶箭头的方向决定使用左手或右手按键，该箭头方向向左则用左手按键，反之用右手按键；根据S2与S1是否完全相同决定按匹配键还是不匹配键。一次性完成按键任务。我们应用相同的指导语向受试者介绍本实验内容，并进行简短的练习。1423左手键右手键不匹配匹配S1S2500ms2.5mVMatch-compatibleMismatch-compatibleMatch-incompatibleMismatch-incompatible冲突性负波冲突性负波F3F4原始曲线结果冲突性负波冲突性负波200ms2.5μVS2Match-compatibleMismatch-compatibleMatch-incompatibleMismatch-incompatibleF3F4差异曲线冲突性负波冲突性负波冲突性负波100ms2.5μVmismatchincompatibleMismatchandincompatibleF3F4FzS2Loreta是一种全新的电流密度分析方法，非常适合于大脑神经电流的定位，特别是对于事件相关电位晚期成分的分析。S2七.研究工作所发表的论文2000年之前2001年2002年2003年WangY,CuiL,WangH,TianS,Zh