安今益上市会外国教授演讲稿课件

安今益®:一种有额外益处的新型HRT药物

MarcoGambacciani欧洲绝经和男性更年期学会秘书长绝经和骨质疏松分会意大利比萨大学医院安今益上市会外国教授演讲稿HRT的最终作用取决于患者的选择干预的时机选择激素的类型和剂量安今益上市会外国教授演讲稿HRT的最终作用取决于激素的类型(孕激素):对内膜的作用–相似对骨质的作用–相似对代谢的作用–

不同对血管的作用–

不同对乳房的作用-不同副作用–

不同安今益上市会外国教授演讲稿合成孕激素分类孕激素C-21孕激素C-19去甲睾酮类雌烷甾烷孕烷醋酸甲羟孕酮甲地孕酮醋酸环丙孕酮醋酸地屈孕酮(?)炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺酮利奈孕酮异炔诺酮甲基炔诺酮左炔诺孕酮诺孕酯去氧孕烯孕二烯酮地诺孕素螺甾内酯屈螺酮安今益上市会外国教授演讲稿屈螺酮和其他孕激素的比较孕激素活性雄激素活性抗雄激素活性抗醛固酮活性糖皮质激素活性孕酮+–(+)+–屈螺酮+–++–CPA+–+–(+)去氧孕烯+(+)–––地诺孕素+–+––孕二烯酮+(+)–(+)–左炔诺孕酮+(+)–––MPA+(+)––(+)炔诺酮+(+)–––诺孕酯+(+)–––替勃龙++–––+相关活性;(+)无临床相关活性;–无活性

CPA:醋酸环丙孕酮;MPA:醋酸甲羟孕酮

FuhrmannU,etal.Contraception1996;54:243–51.RubigA.Climacteric2003;6Suppl3:49–54.MuhnP,etal.AnnNYAcadSci1995;761:311–35.KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38.PhilibertD,etal.GynecolEndocrinol1999;13:316–26.LeidenbergerF.KlinischeEndokrinologiefürFrauenärtze.Berlin,Heidelberg:SpringerVerlag,1997安今益上市会外国教授演讲稿孕激素起重要作用

屈螺酮

独特的孕激素具有醛固酮受体拮抗作用的孕激素(PARA)内膜保护周期控制孕酮作用对水钠潴留的孕酮样作用乳房胀痛水肿体重某些‘经前期’症状心血管疾病风险(?)抗盐皮质激素活性抗雄激素活性封闭雄激素受体痤疮脂溢性皮炎安今益上市会外国教授演讲稿醛固酮和抗醛固酮的药物安今益上市会外国教授演讲稿不同雌激素对血管紧张素原有不同剂量相关作用EV=戊酸雌二醇;TD=经皮AdaptedfromLippertTHetal.SexSteroids和theCardiovascularSystem.

Carnforth,UK,Parthenon,1998:201–10占基线的%05010015020025017β-E1mg17β-E2mgEV2mg17β-ETD50µg安今益上市会外国教授演讲稿安体舒通孕酮孕二烯酮屈螺酮100352002505007501000在大鼠实验中的相对效能抗盐皮质激素活性LosertWetal.DrugRes.1985;35:459–471.800安今益上市会外国教授演讲稿醛固酮和屈螺酮的抗醛固酮作用的药理学和临床分析屈螺酮：封闭醛固酮受体（PARA）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）醛固酮醛固酮受体血管血管损伤内膜功能异常促血栓反应心肌心律失常纤维化肾脏钠潴留水潴留K+和Mg+丢失高血压中枢神经系统中枢性高血压反应心血管疾病安今益上市会外国教授演讲稿安今益®

对血管舒缩症状的作用安今益上市会外国教授演讲稿HRT的原因在2002年，有1023名妇女到意大利比萨大学医院绝经中心咨询GambaccianiM.Endocrine2004020406080100血管舒缩症状泌尿生殖道症状心理症状预防骨质疏松%患者安今益上市会外国教授演讲稿BL,基线潮热的平均次数/周治疗周数SchürmannRetal.Climacteric2004;7:189-196*P<0.001*010203040506070BL12345678910111213141516安慰剂(n=46)E2/屈螺酮(n=38)安今益是有效的安今益上市会外国教授演讲稿安今益和生活质量

妇女健康问卷*与无拮抗的雌二醇相比P=0.007;**与无拮抗的雌二醇相比p=0.034Modified从ArcherDetal.menopa应用

2005;12:716-727*(Improvement)采用Limouzin-Lamotte公式将评分换算成%0%=最差生活质量;100%=最佳生活质量-20246810躯体症状抑郁状态焦虑/恐惧性功能睡眠问题认知障碍月经问题吸引力整体评分雌二醇1mg安今益妇女健康问卷评分中与基线相比的变化情况**安今益上市会外国教授演讲稿血管舒缩症状*#*#*与相应的基础值相比p<0.05;#与相应的对照组数值相比p<0.05*#*焦虑/恐惧**#性行为月经症状GambaccianiM,etal.Inpreparation安今益和生活质量

(妇女健康问卷)安今益上市会外国教授演讲稿抑郁状态**#**#躯体症状记忆力

/注意力*#睡眠问题安今益和生活质量

(妇女健康问卷)*与相应的基础值相比p<0.05;#与相应的对照组值相比p<0.05GambaccianiM,etal.Inpreparation安今益上市会外国教授演讲稿安今益®和骨质疏松安今益上市会外国教授演讲稿骨转换标记物比基线下降

安今益®治疗组与安慰剂相比血清骨钙素,52%血清骨特异性碱性磷酸酶

,36%血清Ⅰ-型胶原C-末端

,67%尿Ⅰ-型胶原C-末端

,75%p<0.001

WarmingL,etal.Climacteric.2004;7:103-111.安今益上市会外国教授演讲稿绝经后骨质疏松的预防

安今益(1mg17β-雌二醇+2mg屈螺酮)与安慰剂相比p

<0.001WarmingL,etal.Climacteric.2004;7:103-111.安今益上市会外国教授演讲稿安今益®

对骨质疏松的作用国际绝经协会2007年的推荐

“激素补充治疗对预防绝经相关的骨质丢失和降低所有骨质疏松相关骨折的发生率（包括脊柱和髋骨）是有效的,即使是对低危患者。Takehomemessage安今益上市会外国教授演讲稿绝经后妇女骨质疏松和心血管疾病之间的关系MORE研究的安慰剂组2576名绝经后妇女(平均年龄66.5岁)RR校正的forpotentialconfounders,*P<0.001TankoLBetal.JBoneMinerRes2005;20:1912-1920**CV事件的RRCV事件的

RR01234骨量减少骨质疏松01234无骨折有骨折安今益上市会外国教授演讲稿安今益®

对心血管疾病的替代标记物的作用安今益上市会外国教授演讲稿绝经和心血管疾病数值根据年龄,教育情况centre,体重指数,吸烟,高血压,糖尿病和口服避孕药应用进行校正Modified从DeAloysioetal.Atherosclerosis1999;147:147-153NSP<0.02

P<0.001

NS-20246810胆固醇

低密度血脂蛋白高密度血脂蛋白

甘油三酯

绝经后与绝经前相比校正的平均%变化绝经对血脂和脂蛋白水平的影响Icarus研究组安今益上市会外国教授演讲稿屈螺酮对血脂谱的影响总C,总胆固醇;低密度血脂蛋白-C,低密度血脂蛋白胆固醇;

高密度血脂蛋白-C,高密度血脂蛋白胆固醇;TG,甘油三酯Modified从ArcherDetal.绝经2005;12:716-727平均变化从基线(mg/dL)Absolute值从基线到周期第13个代谢指标的平均变化情况**1.3-5.37.66.1-13.2-12.53.7-1.3-15-10-505101520总胆固醇低密度血脂蛋白-C高密度血脂蛋白-CTG雌二醇1mg(n=226)安今益(n=227)*P<0.05与基线相比安今益上市会外国教授演讲稿HRT的最终作用患者的选择干预时机的选择激素的类型和剂量安今益上市会外国教授演讲稿雌激素缺乏和有症状的绝经后妇女75%的妇女表示在绝经前后出现潮热(HF)25%症状持续>5年不是所有妇女到绝经期都会经历潮热潮热不仅仅是一种症状在绝经期，妇女会经历潮热，大脑对雌激素耗竭的敏感性更高TheInternational绝经学会ControversialissuesinclimactericmedicineIII

HRTINCLIMACTERIC和AGING脑,比萨

15–18

March,2003安今益上市会外国教授演讲稿潮热

是一种与以下情况有关的体温调节状况吸烟肥胖更低的血流介导的舒张反应增加的颈动脉内中膜厚度主动脉钙化不良血脂谱心率变化不良血压水平安今益上市会外国教授演讲稿潮热与高血压相关绝经2007;14:308-15安今益上市会外国教授演讲稿绝经过渡期:对心血管危险因素的作用

纵向评估496名正常妇女

M.Gambacciani,GMRosano,inpreparation安今益上市会外国教授演讲稿正常高值血压对心血管疾病风险的影响

类型收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)最佳<120<80正常120–12980–84正常高值130–13985–89高血压1级(轻度)140–15990–99高血压2级(中度)160–179100–109高血压3级(重度)>180>110单纯高收缩压高血压>14090JournalofHypertension2003,Vol21No6血压水平的定义和分类

欧洲高血压学会–欧洲心脏病学协会(2003)

安今益上市会外国教授演讲稿Gambaccianietal,inpreparation安今益®治疗的绝经后妇女

血压NS*p<0.0026*12673.673.2122.3507090110130150收缩压舒张压mmHg治疗前3个月后安今益上市会外国教授演讲稿*§GambaccianiM,etal.Inpreparation服用钙(对照组)或1mg17β-雌二醇(E2)+2mg屈螺酮(DRSP)(E2+DRSP)对收缩压的影响*P<0.001和§P<0.0069与相比相应的基础水平安今益上市会外国教授演讲稿血压降低对绝经后妇女的影响CollinsR.Lancet1990;335:827MacMahonS.JHypertensSuppl1996;14:S39-S46收缩压BP10-12mmHg舒张压BP5-6mmHg中风40%冠心病25%安今益上市会外国教授演讲稿Gambacciani&Rosano,inpreparation安今益®治疗的绝经后妇女

血糖平均差DFt-ValueP-Value2.0451.7880.088382.5080.506080100治疗前治疗后3个月安今益上市会外国教授演讲稿1.081212.9450.0077平均差DFt-ValueP-Value安今益®治疗的绝经后妇女

血清胰岛素Gambacciani&Rosano,inpreparation8.607.500246810治疗前治疗后3个月安今益上市会外国教授演讲稿GambaccianiM,etal.Inpreparation服用钙(对照组)或1mg17β-雌二醇(E2)+2mg屈螺酮(E2+DRSP)的作用*与相应的基础水平相比P<0.001*对照n=20E2+屈螺酮

n=32安今益上市会外国教授演讲稿在内膜安全性研究中体重的变化情况Gambacciani,inpreparation平均体重比基线变化情况,kg个月安今益上市会外国教授演讲稿安今益®

安全性和耐受性安今益上市会外国教授演讲稿IMSPositionStatement,Climacteric2004;7:333–7.HRT的作用患者的选择干预时机的选择激素的类型和剂量安今益上市会外国教授演讲稿一种不单纯是孕激素的孕激素

不同类型、剂量、给药途径可能决定其临床作用内膜保护对心血管的作用对中枢神经系统的作用乳腺癌的风险(?)40安今益上市会外国教授演讲稿安今益®:最常见的不良事件SchürmannRetal,Climacteric.2004;7:189-196.(modified)

不良事件安慰剂(n=61)安今益(n=52)所有10(16.4)14(26.9)乳房疼痛0(0.0)4(7.7)头疼2(3.3)2(3.8)性欲降低0(0.0)0(0.0)子宫出血0(0.0)2(3.8)腹痛2(3.3)0(0.0)哮喘0(0.0)3(5.8)恶心1(1.6)1(1.9)四肢疼痛0(0.0)1(1.9)脱发0(0.0)1(1.9)食欲增加0(0.0)2(3.8)宫颈息肉0(0.0)0(0.0)至少在一个患者身上发生(治疗的目标人群)的治疗相关的(有可能,很可能,或肯定)不良事件的发生率安今益上市会外国教授演讲稿屈螺酮和乳腺

(临床前研究)乳腺癌细胞的基因调控乳腺癌细胞的转移和浸润对乳腺与子宫的作用安今益上市会外国教授演讲稿孕酮和乳腺癌

P4和孕激素对T47Dco细胞中碱性磷酸酶酶活性的作用.BrayJDetal.JSteroidBiochemMolBiol2005;97(4):328-341屈螺酮碱性磷酸酶活性–T47D细胞孕前活性的一个标记物–显示屈螺酮是最不可能与乳腺癌细胞形成配体的.安今益上市会外国教授演讲稿孕激素和乳腺癌显示上调(白柱)和降调(黑柱)的基因数Brayetal,JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2005T47D乳腺癌细胞在孕激素治疗时被调控的基因数屈螺酮对乳腺癌细胞基因表达所发挥的作用与其他孕激素不同.安今益上市会外国教授演讲稿对乳腺与子宫的作用

研究问题在内膜保护所需剂量情况下屈螺酮是否和其他孕酮表现出相同的乳腺活性?乳腺?内膜