《甲酰胺和水合肼的合成研究》6300字（论文）

甲酰胺和水合肼的合成研究目录TOC\o"1-3"\h\u148481前言 引言1.1研究背景三氮唑是一种有机物，化学式为C2H3N3，广泛应用于粉锈宁、多效唑、烯效唑、烯唑醇等农药的合成，为白色针状晶体，工业品为浅黄色或褐色针状晶体，吸水性强。是农药、医药中间体，广泛应用于粉锈宁、多效唑、烯效唑、烯唑醇等农药的合成，是一种重要的有机化工中间体。由于合成的杀菌剂高效低毒，所以在杀菌剂农药的生产中有着广泛应用。目前，合成1H-1,2,4-三氮唑主要有四种方法甲酸法；甲酰肼法；甲酰肼一甲酸法；甲酰胺法。目前国内大多数三氮唑生产厂采用甲酸法；甲酸法合成工艺路线复杂、步骤多，产品质量不稳定，收率较低。甲酰肼法、甲酰肼一甲酸法：两种方法合成工艺成本高，市场价值低，无法实现大规模生产；由甲酰胺及水合肼制备，此法简单方便，产率较高，学者杜斌研究报道反应时间较长为4.5-5h，且需过夜静置等待结晶析出，生产周期较长。甲酰胺法：因为其合成原料简单易得成本低，产品质量稳定；合成生产工艺简单、设备要求不高。目前三氮唑合成主要研究，以甲酰胺、水合肼为主要原料，在催化剂甲酸的作用下，直接环合反应生成三氮唑，在经过冷却析晶、离心、干等得到的三氮唑，纯度99.5%左右。本文以甲酰胺和水合肼为原料，不采用任何催化剂合成1,2,4-三氮唑。1.2研究综述1.2.1三氮唑的发展1,2,4-三氮唑类结构作为一种重要的活性结构单元,长期以来一直受到人们的普遍关注,在农药、化工领域得到了广泛的应用，并在有机合成中占有重要地位。1,2,4-三氮唑常作为药效基团,在先导化合物或候选药物的结构改造中被引入,从而引起药理活性的提高或改善。由于三氮唑具有特殊的生物活性，将三氮唑官能团引入到一些具有生物活性的化合物中，从而增加或改善原有机化合物的生物活性，衍生出一类具有1,2,4-三氮唑基团的化合物，这类化合物被称为1,2,4-三氮唑类。1,2,4-三氮唑类以低毒、高效、广谱、低抗性、双效性(杀菌，控长)等优点，在农药、化工领域中，发挥着重要的作用，使用越来越广泛。到目前为止，已经报道了数以万计的三唑类化合物。1.2.2三氮唑类在农药上的应用三唑类农药经过数十年的发展，极大的占据了农药市场，而且极大的拓展了其应用范围和防治对象，由最初开发成杀菌剂，到后来开发为多种高效、低毒的除草剂、杀虫剂、植物生长调节剂等，三唑类农药的研究炙手可热。目前，三唑类化合物的研究已成为新农药开发的重要领域。（1）作为杀菌剂迄今为止，已经开发出的内吸型杀菌剂主要有苯并咪唑类、嘧啶类、咪唑类、吗啉类、三唑类等，其中最重要的内吸型杀菌剂是三唑类化合物。70年代初,唑类化合物的高效杀菌活性引起了国际农药界的高度重视。三唑类杀菌剂揭开了杀菌剂研究的新篇章。自此以后三氮唑农用产品的开发和应用得到了迅速的发展。三唑类化合物是十分重要的内吸性杀菌剂，已开发出几十种农药产品;据报道，20世纪90年代三唑类杀菌剂占杀菌剂总数的10%。在2014年有14个类别39个品种的杀菌剂销售额均超过1亿美金，其中仅三唑类杀菌剂就占9个。三唑类杀菌剂具有高效、广谱、低毒、药效持续时间长等优点，有良好的内传导兼具保护和治疗作用的杀菌特性，是农药杀菌剂开发的一个里程碑。三唑类杀菌剂与其它杀菌剂的作用机制不同，三唑类杀菌剂主要是通过阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响细胞壁的形成，通过与细胞色素P450作用而抑制麦角甾醇的生物合成，从而达到杀菌的作用。三氮唑类是一类内吸型抗菌剂、杀菌剂，是继化学保护剂研制开发之后又发展起来的新型抗菌剂、杀菌剂，它不但具有广谱、低毒、高效、持续时间长及残留少等优点，而且还在内传导及保护，治疗等方面具有良好的生物活性。在国外，20世纪60年代中期荷兰Philiph-Duphe公司研发的第一个具有1,2,4-三氮唑官能团的农用杀菌剂-威菌灵。随后比利时的Janssen公司也报道了1-取代唑类的杀菌活性，德国Bayer公司的也相继研发了一系列三唑类衍生化合物，并分别对其测定了生物活性。上世纪70年代，三唑类杀菌剂尤其是包含1,2,4-三唑官能团的在农用产品上应用很广泛，其高效杀菌活性，加之其毒性低和对环境的安全，引起国际农药界的高度重视。世界上许多大公司如拜耳，巴斯夫等都在对三唑类化合物开发研究，通过对苯基上的元素可被三氮唑所取代，合成并经过生物测定，筛选出一系列具有高活性的三唑类化合物，通过试验验证，相继商品化。迄今为止，已开发的内吸性杂环类杀菌剂农药中，三唑类占有很大的比例，合成出的三唑类杀菌剂的种类也是杂环杀菌剂中最多的。目前，三唑类杀菌剂已有几十个品种上市。拜耳公司在20世纪70年代成功研制了第一个商品化的三唑类杀菌剂—三唑酮(Triadimefon)，目前国内常用的防治小麦病害的三唑类杀菌剂主要有拜耳公司于七十年代开发的三唑醇(Triadimenole)，二十世纪八十年代开发的烯唑(Dintconazole)和丙环唑(Propiconazole)以及90年代初期研发的戊唑醇(Tebuconazole)，还有最近研发出来的氟醚唑(Tetraconazole，意大利Isagro)羟菌唑(Metconazole，美国氰胺)、丙硫菌唑(Prothioconazole，德国拜尔)、氟硅唑(Flusilazole，美国杜邦)等。这些新型的三唑类化合物的主要特点是分子结构变化很大，且大多含氟。这些三唑类杀菌剂不仅对禾谷类作物锈病、白粉病有杀菌活性，对纹枯病等病害亦有很好的活性且持效期长。最近两年，对丙硫菌唑研究最为火热，因为丙硫菌唑代表了三唑啉硫酮这类新化合物，具有保护、治疗和铲除等作用。丙硫菌唑作为一种新型三唑类杀菌剂，几乎对所有小麦病害都表现出色的防效，并能防治其他非谷物的多种病害，如花生、油菜、水稻的土壤传播病害与叶面病害。最新研制的病毒唑具有抑制植物病毒扩展的能力，已成为近十年来抗植物病毒研究的热点。据报道它对马铃薯病毒，烟草斑纹病毒，黄瓜花叶病病毒，烟草坏死病毒等多种常见的植物病毒有良好的抗病毒活性。随着对三唑类化合物研究的不断深入，三唑类植物生长调节剂、杀虫剂、杀螨剂也散见于各类文献中,这些为1,2,4-三氮唑在农业领域中的应用提供了广阔的应用前景。随着对三氮唑类化合物研究的不断深入，不仅研发了三唑类杀菌剂，还相继开发出了具有除草、杀虫、杀螨和调节植物生长等不同作用和功能的三唑类化合物。（2）作为植物生长调节剂我们所常见的一些三唑类农药兼有杀菌和植物生长调节两大作用。它们可以通过抑制植物生长激素和赤霉素的合成，进而发挥控制植物生长的作用。三唑类植物生长调节剂具有控制作物的生长发育，增强光合作用，合理调配植物体内的水分和养分，减少植物蒸腾作用，诱导植物产生抗旱抗病抗寒能力，提高植物的抗逆性，能大幅度提高作物产量。三唑类化合物作为植物生长调节剂应用十分广泛，并取得了很好的预期效果，在禾本科、豆科、菊科，花果蔬菜中等很多常见的植物中都有应用。1975年，Büchel等人首先报道了具有植物生长调节活性的三唑化合物，某些三唑类化合物在0.05%的浓度时可使豆类作物增产40%。三唑类植物生长调节活性剂的发现和使用使粮食产量得到明显增加。80年代推出了高效植物生长延缓剂多效唑(PP333)，多效唑是内源赤霉素合成的抑制剂，其具有延缓植物生长，抑制茎秆伸长，促进植物分蘖，增强植物抗逆性。相继德国拜耳推出植物生长抑制剂“抑芽唑”(triapenthenol)等三唑类化合物。这些三氮唑类化合物在植物生长调节方面所表现出的特异性能，不仅提高农作物的产量，而且为植物生长调节剂的研究开辟了新的领域。现在已经商品化的三唑类植物生长调节剂主要有多效唑(Paclobutrazol)、烯效唑、特效唑(Dini-conazole)、抑芽唑(Triapenthenol)、缩株唑等，尤其是多效唑的出现在生长调节剂发展中具有突破性意义，有研究表明，多效唑可以使稻苗根、叶鞘的细胞变小，各器官的细胞层数增加，并且能够提高植物的根系呼吸强度，降低地上部分呼吸强度，可以降低叶面蒸腾作用。烯效唑是赤霉素合成抑制剂，是一种广谱性、高效植物生长调节剂，不仅具有杀菌作用，而且也具有除草作用。烯效唑可以缩短节间、矮化植株，增进抗逆性。由于三唑类植物生长调节剂具有控旺，促进植物分蘖，增强植物抗逆性等作用，目前作物生产中，对三唑类植物生长调节剂的应用十分广泛。（3）作为除草剂三氮唑类也具有除草活性。1,2,4-三唑类除草剂是近几十年研究和开发的一类新型除草剂，它具有高效、生物降解率高、选择性强等特点，是一种极具有发展前景的除草剂。随着三唑类化合物及其的开发与利用，三唑类除草剂近年也得到了迅速的发展,尤其引人注目的是美国FMC公司开发的三唑啉酮类、陶氏益农公司开发的三唑并嘧啶磺酰胺类、日本吴羽化学公司开发的苯基三唑酰胺类以及日本中外制药公司开发的以CH900为代表的三唑酰胺类化合物。这些三唑类化合物不仅具有出色的除草效果,甚至在小剂量使用时可与超高效除草剂磺酰脲类除草效果相媲美。目前除草剂开发在强调高生物活性的同时，更加注重药剂的安全性，确保非靶标生物、人类和环境的安全。三唑环是一系列杂环化合物的代表，以其高效、生物降解率高、选择性好的特点成为现代除草剂开发的主要研究方向。根据三唑类作用机理的不同，将三唑类除草剂分为乙酰乳酸抑制剂(乙酸羟酸合成酶抑制剂)和原卟啉原氧化酶(Protox)抑制剂。乙酰乳酸合成酶抑制剂是一类除草活性很高的一类药剂，主要通过抑制乙酰乳酸合成酶的活性，从而破坏植物体内缬氨酸、异亮氨酸的合成，达到除草效果，其作用靶点比较单一，同时对人畜不产生作用。氟酮磺隆是乙酰乳酸抑制剂的主要代表，它是德国拜耳公司研发的磺酰脲类除草剂，主要用于防除禾本科杂草和一些阔叶类杂草。陶氏益农公司在磺酰脲结构的基础上研发出三唑并嘧啶磺酰胺类化合物，该化合物主要用于旱田除草，而且成为了乙酰乳酸抑制剂研究的热点。原卟啉原氧化酶(Protox)抑制剂，是一种触杀型除草剂，该除草剂通过茎叶处理后，能够被杂草吸收到组织中，从而起到除草作用。磺酰三唑酮和三唑酮草酯是原卟啉原氧化酶抑制剂的典型代表:磺酰三唑酮(Sulfentrazone)，它可以在作物芽前和芽后发挥作用，主要用来防治大豆田中的莎草和牵牛草；三唑酮草酯(Carfentrazone-ethyl)主要用于防治双子叶植物，它是一种触杀熏蒸除草剂，在茎叶上喷洒后，可被杂草或者敏感的植物迅速吸收到组织中，使植株枯萎坏死或者茎叶脱水干枯而死。这两种三氮唑琳酮类除草剂对作物、环境以及对其他作物无影响。（4）作为杀虫剂近年来，我们发现传统的有机磷，氨基甲酸酯类杀虫剂，由于不少品种对人、畜的急性毒性很强,在使用时安全性较差,使用量正在慢慢变少，对其研究随之减少了很多。以前所用的有机磷杀虫剂种类繁多，但是杀虫谱较窄，对多种害虫均缺乏有效的防治作用，将三唑基团引入到有机磷杀虫结构中，不仅能够延缓抗性的产生同时还能够扩大杀虫谱。含三唑基团的有机磷杀虫剂，具有合成方便、杀菌谱广、生物的降解率高，对人畜安全。在高等动物体内不易富集，中毒后容易解毒。70年代初期德国FarbuwerkeHoechst公司研发的三唑磷杀虫剂到目前为止，三唑磷仍然占据着杀虫剂的主要地位，它是一种广谱性有机磷杀虫、杀螨剂、兼有一定的杀线虫作用。对危害粮食、花果蔬菜等作物的害虫如棉铃虫、蚜虫等具有较好的防治效果。1973年汽巴嘉基公司研发的氯唑磷，是一种有机磷杀虫剂，兼具触杀，胃毒的作用，常用于大田玉米，棉花等作物上，也可以用在花果蔬菜上。2实验部分2.1实验原理以甲酰胺和水合肼为原料，直接环合反应生成三氮唑，反应方程式如下：2.2仪器和试剂仪器：YXS型恒温水浴锅(山东华鲁仪器公司)、SHZ-D(Ⅲ)型循环水式真空泵(巩义市予华仪器有限公司)、BHG-250型数显磁力搅拌电热套(山东鄄城科源仪器设备厂)、HG-9075A型电热恒温鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)、FA2004A型电子天平(上海精密科学有限公司)。769YP-15A型粉末压片机(天津科器高新技术公司)、WRS-1A／1B型数字熔点仪(上海易测仪器设备有限公司)、FI-IR红外光谱分析仪(美国PerkinElmer公司)、BrukerAM-500核磁共振仪。试剂：水合肼(质量分数85％)，分析纯，天津北方天医化学试剂厂；甲酰胺，分析纯，天津北方天医化学试剂厂；无水乙醇，分析纯，天津市大茂化学试剂厂生产。2.3实验步骤制备：将40mL甲酰胺加入四颈烧瓶中，加热至一定温度(170-175℃、175-180。C、180-185℃)时边搅拌边滴加一定量85％的水合肼(30mL、24mL、18mL)。反应过程中有低沸点物质水生成会使温度下降，当温度降至145℃时将滴加装置换成蒸馏装置，蒸馏除水。当温度回升至原温度时，将蒸馏装置换成滴加装置，继续滴加水合肼(滴加时间约为2h)，继续搅拌反应一定时间(30min、50min、70rain)。停止加热，反应物在室温下冷却，冷却至130-140％时有白色晶体出现，用玻璃棒搅拌有大量白色糊状物生成，抽滤得1,2,4-三氮唑粗产品。提纯：量取无水乙醇5-6mL加入上方接冷凝管的圆底烧瓶中，分批加入粗产品，摇匀，加热至全溶(如没有溶解完全补加乙醇，直至完全溶解)。冷却静置，抽滤，得白色针状晶体。3结果与讨论3.1三氮唑合成的正交实验条件设计及结果1,2,4-三氮唑的合成工艺关键在于中间产物N，N-二甲基甲酰肼与水合肼的环合反应，我们选择配料LL(Ai)、反应温度(Bi)、反应时间(Ck)三个作为可变因子，各因子都取三水平，按拉丁方格表进行配置，得到3x3水平的拉丁方格表，表1是按正交表做出的实验方案及收率表。表1实验方案及收率表序号配料比反应时间/min反应温度/℃实验方案收率/%11:2.030170-175A1B1C186.521:2.050175-180A1B2C288.631:2.070180-185A1B3C384.741:2.550170-175A2B1C285.651:2.570175-180A2B2C386.861:2.530180-185A2B3C185.271:3.070170-175A3B1C385.981:3.030175-180A3B2C185.491:3.050180-185A3B3C284.2注A：配料比Al：1：2.0A2：1：2.5A3：1：3.0B：反应温度Bl：170-175℃B2：175-180℃B3：180-185℃C：反应时间Cl：30minC2：50minC3：70min通过熔点仪测定1-9号样品的熔点在119.5℃-120.4℃之间，与1,2,4-三氮唑的熔点的理论值较符合。通过对优化条件实验结果的分析得知2号样品，既配料比为1：2.0，反应温度175-180℃，反应时间50min(组合因子为A1B2C2)的条件下制备1,2,4-三氮唑，所得产品的收率最高，为88.6％，熔点为119.80℃。3.2以2号样品为基础的进一步优化实验按2.3的实验步骤，以2号样品为实验基础，将可能影响制备1,2,4-三氮唑的反应条件(包括反应物配比、反应温度和反应时间)的进一步探索结果列于表2中。表2配料比对1，2，4-三氮唑制备结果的影响配料比1:2.01:2.51:3.0收率/%88.686.885.9注：n（水合肼）：n（甲酰胺）=1：m（m=2.0,2.5,3.0）；反应温度175-180℃，反应时间50min。表3反应温度对1,2,4-三氮唑制备结果的影响反应温度/℃170-175175-180180-185收率/%86.988.687.7注：n（水合肼）：n（甲酰胺）=1：2.0，反应时间为50min。表4反应时间对1,2,4-三氮唑制备结果的影响反应时间/min305070收率/%87.588.688.1注：n（水合肼）：n（甲酰胺）=1：2.0，反应温度为175-180℃。通过熔点仪测定合成的该系列样品熔点与1,2,4-三氮唑的熔点理论值较符合。从表2可以看出，配料比对1,2,4-三氮唑的产率影响较大，在