恒瑞医药专利分析报告

江苏恒瑞医药专利分析报告2016.5.132015年恒瑞医药全年实现营业收入93.16亿元，比去年同期增长了25.01%，公司产品涵盖了抗肿瘤药、手术麻醉类用药、特色输液、造影剂、心血管药等众多领域。而2015年该企业累计投入研发资金8.92亿元，较上一年度增长36.76%，研发投入占营业收入的比重达到9.57%。近年来其属下的美国研究所、上海研发中心以及成都研发中心积极开展创新药物研究的上游工作，如靶结构的确立、新化合物的结构设计等。而连云港科研中心主要承担工艺开发、制剂研究、质量标准的制定、药理毒理评价、样品提供等下游研究工作。上海医学部主要从事新药临床研究工作。四大研究中心及上海医学部形成独立的创新体系，整个创新体系的建立大大提高了公司的创新能力。本文通过对恒瑞医药已公开的专利进行分析来初步了解恒瑞的研发动态。本报告数据采集自SOOPAT专利检索以及汤姆森数据库，统计时间截止于2016年5月13日，由于报告中数据采集范围和专利分析工具的限制，加之水平有限，报告的数据、结论和建议仅供公司内部参考。1．专利申请概况截止2016年5月13日，恒瑞医药已公开的总的专利申请量为233件，无效专利87件，有效以及在审的专利共146件(有效专利98件，在审48件)。按照专利类别区分，这146件专利中有64篇化合物专利、14篇晶型专利、24篇制备方法专利、32篇组合物制剂专利、11篇生物药相关专利以及1篇分析检测专利。如图1所示，2006年以前，恒瑞医药的专利申请数量非常有限。2006年，成立于2000年的上海恒瑞医药公司在抗肿瘤领域以及糖尿病领域开始申请相关专利，且PCT专利申请量逐年大幅提高。截止目前，2014年、2015年以及2016年申请的专利存在尚未公开的情形，因此2014年、2015年以及2016年统计的信息不完整。图1：恒瑞医药的专利申请量以及专利授权专利量注：2014年、2015年以及2016年专利存在尚未公开的情形2．仿制药2.1多西他赛恒瑞是国内较早进行“进口替代的医药公司之一，通过首次仿制国外大药企的重磅炸弹产品迅速抢占外企的市场份额。其首仿品种多西他赛于2003年上市。2015的销售数据显示，多西他赛销售额占比依然稳居第一，这离不开恒瑞医药的仿制药专利布局策略。原研公司法国的阿文蒂斯持有多西他赛的重要专利：多西他赛起始物的制备方法专利(专利号：93118203.4，以下简称93专利）以及多西他赛三水合物的方法专利（专利号：95193984.X，以下简称95专利）。而恒瑞医药制备多西他赛产品所使用的起始物与93专利不同，另外多西他赛的终产品并不包含结合水，因此恒瑞医药成功规避了原研公司的化合物专利，为后续的上市销售提供了有力的保障(从法国阿文-蒂斯公司诉江苏恒瑞公司“多西他赛”专利侵权案谈起-蒋洪义（北京金信立方律师事务所）)。另外恒瑞医药在2007年申请了多烯紫杉醇无水结晶物的制备方法专利(专利号：ZL200710128123)。2.2其他主要仿制产品其他重磅仿制药品有阿曲库铵、右美托咪定、碘佛醇、复方替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、碘克沙醇。恒瑞医药于2007年6月申请了七氟烷的制备方法专利(专利号：ZL200710128120)以及阿曲库铵制备方法专利(专利号：ZL200710128125)。2007年7月申请保护了碘佛醇的制备方法专利(专利号：ZL200710128124)，从中可以看出恒瑞医药仿制药的专利规避情况。CN200910047075制备方法用途2009/03/05无权/视撤无江苏恒瑞公开了瑞格列汀的制备方法以及用途专利200910129595制剂2009/03/31无权/视撤无江苏恒瑞公开了瑞格列汀的二甲双胍专利ZL200910145237衍生物以及用途2009/5/27有权WO2010135944

江苏恒瑞保护了瑞格列汀的磷酸盐以及它的用途专利ZL200910140397联合用药2009/7/21有权WO2011009360江苏恒瑞保护了瑞格列汀与罗格列酮或者吡格列酮的联合用药CN201080014187制剂2010/3/8无权/视撤WO2010111905江苏恒瑞公开瑞格列汀二甲双胍组合物脯氨酸恒格列净为恒瑞自主研发的国家1.1类抗糖尿新药，属于SGLT-2抑制剂，目前处于2/3期临床研究。恒格列净化合物专利最早申请于2010年8月10日（优先权日），后以PCT申请公开了一种C-芳基葡糖苷衍生物通式化合物（公开号：WO2012019496），随后陆续进入欧洲、日本、美国、俄罗斯、中国和台湾。2014年该化合物专利在中国获得授权(专利号：ZL201180003767)。由于企业为了尽量延长药物保护期，该药物目前还未公开其他外围专利，后续将会进一步跟踪。呋格列泛于2014年5月获得中国化药1.1类临床批件，目前仍处于临床一期阶段。该药是由江苏恒瑞研发的一种用于治疗2型糖尿病的GPR40激动剂。其具体的化合物结构还未公开，但恒瑞医药在2012年前后共有3件关于GPR40激动剂的化合物专利申请，其中有一件以PCT申请公开(公开号：WO2013104257)，并在欧洲、日本、美国、墨西哥进行了专利布局，见表3。因此其结构可能披露在该专利申请中。值得一提的是，GPR40激动剂作为新型的糖尿病靶点治疗药物，目前还处于开发初期，由于其肝毒性，国内外其他企业的GPR40项目AMG-837、LY2881835和TAK-875相继在临床研究上终止。因此呋格列泛是否降低了肝毒性是其关键。表3：恒瑞医药关于靶点GPR40激动剂的化合物专利申请申请人申请日/优先权日申请号主题靶点法律状态PCT上海恒瑞，江苏恒瑞2012/8/22，2011/09/29CN201210300982苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40实审无上海恒瑞，江苏恒瑞2012/9/19，2011/9/26CN201210351802稠合环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40有权无上海恒瑞，江苏恒瑞2012/12/27，2012/01/12zl201280011690多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40有权WO2013104257聚乙二醇洛塞那肽是由恒瑞医药和豪森医药合作研发的一种GLP-1受体抑制剂，用于治疗2-型糖尿病，目前处于临床三期。其相关的专利有ZL200680000411.4，ZL201110137330.1，见表4。表4：聚乙二醇洛塞那肽的专利列表申请号专利类别申请日PCT专利申请人主要内容ZL200680000411化合物2006/01/10WO2006074600宏创医药，江苏豪森保护了一种GLP-1受体抑制剂ZL201280018158衍生物2011/05/19WO2012155780江苏豪森，宏创医药保护了洛塞那肽的聚乙二醇修饰方式3.3抗肿瘤类甲磺酸阿帕替尼，罗拉吡坦2014年12月13日，恒瑞医药研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物"甲磺酸阿帕替尼片"上市。该药是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂。阿帕替尼最初是由爱德程实验室(陈国庆创立的中美合资药物研发公司)发现的一个酪氨酸激酶抑制剂，而后将中国的开发权授予恒瑞医药。而除中国外的独家开发权已授予LSKBioPartners/Bukwang。化合物专利最先于2002年在中国提出申请ZL02138671.4，继而又提交PCT申请（公开号：WO2005000232）并陆续在中国、美国、日本、及欧洲获得授权，为药品的后续研发及上市提供了绝对的专利保护。在研发过程中，江苏恒瑞又陆续申请了相关的外围专利。其中，由于该化合物在使用过程中存在稳定性、生物利用度等问题，发现将其制备成相应的盐能够解决这一问题，所以江苏恒瑞重点对其盐类专利进行了保护(公开号：WO2010031266A1)，包括有机盐、无机盐及成盐方法。为了进一步巩固保护的范围，江苏恒瑞对适应症及联合用药也进行了比较全面的布局，适应症中使用“增生性疾病”一词使适应症范围扩大化，为开发其多适应症埋下伏笔。表5：甲磺酸阿帕替尼的专利列表申请号专利类别申请日PCT专利申请人主要内容ZL02138671.4结构通式、制备方法、用途2002/11/27WO2005000232南京凯衡杭州容立保护阿帕替尼的化合物结构ZL200810149651衍生物2008/9/16WO2010031266

江苏恒瑞保护了阿帕替尼的盐类衍生物ZL200810149650复方2008/9/16WO2010031265江苏恒瑞保护了阿帕替尼的复方组合物ZL200910209164分案申请：ZL201210028034复方2009/10/28WO2011050684江苏恒瑞保护了阿帕替尼的复方组合物罗拉吡坦是由Tesaro制药公司研发的一种选择性高的NK1受体拮抗剂，该药用于治疗化疗引起的恶心呕吐，于2015年9月在美国上市。Tesaro公司并未直接向CFDA提出申请，在今年7月份江苏恒瑞医药与Tesaro公司达成协议引进Varubi®，恒瑞将被授权负责该药在中国的临床开发、注册、生产及销售。原研公司拥有化合物专利的绝对保护(公开号：WO03051840)，保护期至2022年(授权公告号：CN1606545B)。除化合物专利外，原研公司将布局的重点首先放在了药物的晶型方面，目前药用晶型即罗拉吡坦盐酸盐一水合物的结晶形式，其专利已在中国获得授权(授权公告号：CN101437821B)，保护期至2027年。这篇专利中同时也将药物盐酸盐的两种无水结晶形式纳入了保护范围，在其分案申请（授权公告号：CN102276606B）中，重点保护了药物的甲磺酸盐的四种晶型。此外针对此药用晶型的制剂形式原研公司也申请了专利保护(授权公告号：CN101460151B)，Tesara关于罗拉吡坦的在中国的专利保护情况见表6。

表6：罗拉吡坦的在中国的专利保护情况—该专利列表来源于药渡网3.4升白药-海曲泊帕乙醇胺海曲泊帕乙醇胺是由恒瑞医药研发的一种TPO受体激动剂，用于治疗血小板减少症，目前处于临床一期。恒瑞医药的PCT专利(公开号：WO2010142137)公开了一种可用作TPO受体激动剂的通式化合物，该专利先后在14个国家进行专利布局，并于2012年在中国获得授权(专利号：Zl201080002684)，可能披露了海曲泊帕乙醇胺的化合物结构。3.5麻醉剂-甲苯磺酸瑞马唑仑甲苯磺酸瑞马唑仑是由恒瑞医药研发的一种GABAA受体激动剂，是一种麻醉剂，目前处于临床二期试验。葛兰素史克于2000年提交的PCT申请中公开了一种GABAA受体激动剂(公开号：WO00069836)，并在美国、日本、欧洲等多个国家进行布局，但是该PCT专利并未进入中国。恒瑞医药在2012年提交的PCT申请中公开了一种具体化合物的甲苯磺酸盐衍生物(公开号：WO2013029431)，该托西酸盐具有很好的化学及光学纯度、热稳定性和水溶性，且结晶的稳定性显著好于成盐所得的其它晶型。该专利并在中国大陆和台湾获得授权(专利号：ZL201280003321)，可能披露了甲苯磺酸瑞马唑仑化合物结构。3.6生物药2015年恒瑞医药投资8.5亿元创建苏州盛迪亚生物医药有限公司，这一举动表明了恒瑞医药在生物药领域研发的决心。目前恒瑞医药生物药产品储备丰富，其中长效胰岛素INS061、ADC单抗SHR-A1201、Anti-IL17抗体SHR1314、PD-1抑制剂均具10亿元产品的潜力。2015年9月1日，恒瑞医药与美国Incyte公司在美国达成协议，将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1单克隆抗体(代号“SHR1210”)项目有偿许可给美国Incyte公司。表7中列出了一件关于PD-1抗体的PCT专利申请(公开号：WO2015085847)，优先权日为2013年12月12日，并进入中国，因此该专利申请可能披露了恒瑞医药与美国Incyte公司进行交易的抗体。I类创新药升白药19K是一类用于肿瘤患者化疗或者放疗后提升白细胞数量的生物药，19K是一种长效G-CSF，目前正处于申报生产阶段。如表7所示，2006年，恒瑞医药的专利ZL201480003663公开了一种用于治疗白血球减少症和其他免疫缺陷型疾病的水溶性聚合物修饰的G-CSF偶联物，并于2008年2月28号以PCT形式公开了该水溶性偶联物(公开号：WO2009103199)，并在欧洲、美国、日本、印度进行专利布局，因此该专利可能披露了升白药19k的生物序列。表7：恒瑞医药在生物药领域的专利申请申请日申请号发明名称法律

状态领域靶点同族2006/10/30ZL200610142737水溶性聚合物修饰的G-CSF偶联物有权白血球减少症G-CSF无，但有相同专利WO20091031992012/5/23ZL201280002760一种聚乙二醇干扰素偶联物有权抗病毒干扰素偶联物WO20121714292012/5/23CN201410394786一种聚乙二醇干扰素偶联物实审抗病毒干扰素偶联物WO20121714292012/11/22CN201280011736人胰岛素类似物及其酰化衍生物实审糖尿病胰岛素类似物WO20130869272012/11/22CN201510174792人胰岛素类似物及其酰化衍生物实审糖尿病胰岛素类似物WO20130869272015/1/22CN201410593726抗体偶联物公开抗肿瘤Erbb-2WO20151134762014/10/10CN201480003657人松驰素类似物实审纤维化疾病以及心血管疾病人松驰素类似物WO20150671132014/10/27CN201480003663IL-17A结合物实审炎症和自身免疫性疾病IL-17AWO20150706972014/11/14CN201480011008PD-l抗体、其抗原结合片段实审抗肿瘤免疫治疗WO20150858472014/12/11CN201480010804VEGF与PDGFRβ双特异性融合蛋白实审抗肿瘤VEGF与PDGFRβWO20151098982014/12/25CN201480010798IL-15异源二聚体蛋白实审抗肿瘤免疫治疗WO20151039284.其他在研项目除了上一部分概括创新产品线，恒瑞医药目前有多个1.1类新药处于临床阶段(表8)，其具体的结构仍未公开。表9列举了恒瑞医药2002年至2014年的化合物专利，涉及的领域涵盖了肿瘤类、糖尿病类、心血管类、血小板减少症、痛风、抑郁症、抗菌消炎以及哮喘等。其中抗肿瘤类开展的靶点有NK1、酪氨酸激酶抑制剂、P1K、PARP、MTOR、Hh、EGFR、HER-2、PI3K、JAK、AR、CDK4、CDK6、MEK。而糖尿病领域则围绕DPPIV、SGLT2、GPR119、GPR40等热门靶点展开研究。另外心血管领域也是恒瑞医药的研发重点。其具体的专利申请情况见表9。表8：恒瑞医药的1.1类新药研发代码/药物通用名状态领域靶点原研公司SHR4640临床一期痛风URAT1抑制剂恒瑞SHR0302临床一期风湿性关节炎JAK抑制剂恒瑞SHR7390临床一期黑色素瘤MEK抑制剂恒瑞SHR6390临床一期乳腺癌，食管鳞癌CDK4/6抑制剂恒瑞SHR3680临床一期前列腺癌AR抑制剂恒瑞环咪德吉临床一期胃癌，肺癌，基底细胞癌SMO抑制剂恒瑞甲磺酸氟马替尼临床三期慢性髓细胞性白血病Bcr-Abl酪氨酸激酶恒瑞，豪森HAO472临床一期急性骨髓白血病恒瑞，上海交通大学马来酸吡咯替尼临床二期HER2阳性转移性乳腺癌EGFR抑制剂恒瑞苹果酸法米替尼临床三期晚期结直肠腺癌酪氨酸激酶抑制剂，VEGFR等多靶点激酶抑制剂恒瑞M6G临床三期术后疼痛Mu-opioid受体拮抗剂Paion，恒瑞表9：恒瑞医药化合物专利申请的内容简介(公开时间：截止2016年4月8日)申请人申请日优先权日申请号法律状态简要内容领域/靶点：通式以及列出了具体化合物中医药研究所江苏恒瑞2000/4/17CN00105899.1有权抗炎药中医药研究所江苏恒瑞2000/7/11CN00120761.X有权抗炎药欧科生江苏恒瑞2002/12/172001/12/18WO2003051840CN02825561有权抗肿瘤类/NK1拮抗剂江苏恒瑞2004/5/20CN200410042362有权抗菌药上海恒瑞2006/4/5WO2007112669CN200610066400有权糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒瑞2006/8/302006/1/27WO2007085188CN200610122000有权抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂江苏恒瑞2006/10/30CN200610142737有权白血球减少症/G-CSF偶联物江苏恒瑞2006/12/132005/12/14WO2007068474CN200680032566有权阻塞性气道疾病/MMP-12抑制剂上海恒瑞2007/8/15WO2009024016CN200710141874有权抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂上海恒瑞江苏豪森2008/1/232007/1/23WO2008089636CN201010229236有权糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒瑞2008/1/232007/1/23WO2009094866CN200810004727有权糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒瑞2008/4/112007/5/14WO2008138184CN200810087564有权抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂上海恒瑞2008/5/142008/4/11WO2008138232CN200880015008有权抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂江苏国华上海医药2008/6/10WO2009149649CN200810038745有权抑郁症/5-HT，NA与DA上海恒瑞2008/6/302007/7/20WO2009012647CN200810127622有权抗肿瘤类/蛋白激酶抑制剂江苏恒瑞2008/9/16WO2010031266CN200810149651有权抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂上海恒瑞2008/10/242007/10/25WO2009065298CN200880009683有权糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒瑞2008/11/272007/12/26WO2009082881CN200880009761有权糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒瑞2009/1/42008/1/10WO2009092276CN200980000198有权血小板减少症/TPO受体激动剂上海恒瑞2009/2/62008/2/21WO2009103218CN200980000247有权血小板减少症/TPO受体激动剂江苏恒瑞上海恒瑞2010/2/4CN201010109040有权抗肿瘤类/蛋白激酶抑制剂江苏恒瑞上海恒瑞2010/3/32009/03/05WO2010099698CN201080002681有权糖尿病/DPPIV抑制剂江苏恒瑞上海恒瑞2010/3/102009/03/05WO2010102512CN201080002682有权糖尿病/SGLT2抑制剂江苏恒瑞上海恒瑞2010/5/282009/06/11WO2010142137CN201080002684有权血小板减少症/TPO受体激动剂江苏恒瑞上海恒瑞2010/8/262009/09/14WO2011029265CN201080030048有权抗肿瘤类/蛋白激酶抑制剂江苏恒瑞上海恒瑞2010/9/142009/09/22WO2011035534CN201080021343有权抗肿瘤类/Plk激酶抑制剂江苏恒瑞上海恒瑞2011/1/142010/03/19WO2011113293CN201180002067有权抗肿瘤类/Plk激酶抑制剂江苏恒上海恒瑞2011/3/30CN201110083463有权糖尿病和代谢性综合症/GPR119激动剂江苏恒瑞上海恒瑞2011/04/292010/05/11WO2011140936CN201180002959有权血栓/PAR-1拮抗剂上海恒瑞江苏恒瑞2011/6/302010/8/10WO2012019496CN201180003767有权糖尿病/SGLT抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2011/7/262010/08/09WO2012019427CN201180003990有权抗肿瘤类/PARP抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2011/8/12011/04/25WO2012019428CN201180005039有权心血管疾病/Renin抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2011/8/22010/08/10WO2012019430CN201180004612有权抗肿瘤类/PARP抑制剂江苏豪森江苏恒瑞2012/7/32011/8/4WO2013016999CN201280018231有权抗肿瘤/MTOR上海恒瑞江苏恒瑞2011/9/72011/08/03WO2012041158CN201180004613有权糖尿病和代谢性综合症/GPR119激动剂江苏恒瑞2011/12/222010/12/22WO2012088411CN201180059833实审抗肿瘤类/Hh上海恒瑞江苏恒瑞2012/2/102011/03/11WO2012122865CN201280001564有权抗肿瘤类/EGFR，HER-2上海恒瑞江苏恒瑞2012/7/182011/08/12WO2013023511CN201280003298有权血栓栓塞性疾病/P2Y12受体拮抗剂上海恒瑞江苏恒瑞2012/8/222011/09/29CN201210300982实审糖尿病/GPR40激动剂上海恒瑞江苏恒瑞2012/9/112011/09/19CN201210335066有权抗肿瘤类/mTOR和/或PI3K-激酶抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2012/9/132011/10/10WO2013053273CN201280004332实审抗肿瘤类/mTOR和/或PI3K-激酶抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2012/9/192011/9/26CN201210351802有权糖尿病/GPR40激动剂上海恒瑞江苏恒瑞2012/12/192011/12/21WO2013091539CN201280011688有权抗肿瘤类/JAK抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2012/12/272012/01/12WO2013104257CN201280011690有权糖尿病/GPR40激动剂上海恒瑞江苏恒瑞2013/4/232012/05/04CN201310142913实审抗肿瘤类/蛋白激酶抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2013/6/62012/06/20WO2013189241CN201380004071有权自身免疫性疾病和过敏性疾病/Syk蛋白激酶抑制剂上海恒瑞江苏恒瑞2