版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
免疫治疗的研究及应用程宏第一讲免疫治疗应用种类与不同策略介绍13免疫治疗(immunotherapy):免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫状态,人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗各种疾病的一种临床治疗方法。目前应用最广泛的是肿瘤免疫细胞治疗,已被国内外专家公认为未来肿瘤治疗领域最具前景的治疗方法之一,且是继手术疗法、放射疗法和化学疗法之后治疗癌症的第四种方法。免疫治疗概念Couzin-FrankelJ.Breakthrough
oftheyear
2013.Cancerimmunotherapy.
Science,
2013,342
(6165):
1432.2013年美国《科学》杂志将“免疫疗法”评选为当年十大科技突破之首。2014年12月19日出版的《科学》杂志则再次将“肿瘤的联合免疫治疗”列为2015年值得关注的四大科学领域之一,并特别强调了免疫治疗之间或免疫治疗与其他治疗方案的联合应用。本课程主要针对免疫治疗概念的提出、免疫治疗的应用种类、相关的研究和临床应用现状展开讨论,并对其发展趋势进行展望。先天性免疫系统和适应性免疫系统Zhang
H,
et
al.
Current
status
and
future
directions
of
cancerimmunotherapy.
Journal
of
Cancer
2018,
Vol.9免疫治疗理论基础癌症免疫循环:Chen
DS,Mellman
I.Oncology
meets
immunology:thecancer-immunity
cycle.Immunity.2013,
39(1):1-10.Zhang
H,
et
al.
Current
status
and
future
directions
of
cancerimmunotherapy.
Journal
of
Cancer
2018,
Vol.
91@J
1898
1957
197J
1974
1976198J1B1
J87
1BS
JB6
2001
JB2
7Bîszó•P0•1imaæ•-seuZ
2@8
20@
2010
1011
2013
1014
1015
1016
2017yg
gty
deva<p»a
(Colay)9hown
in
eredcałesome
tumorspuBished1B?8Tumors1g85•1B97I
9B6
IFN-o'ł0859*1g91Firs\
lumor-ł676oomqonenitog
ø#'#'#Ø¥*°'pgÆutøAh#ntgenÆnM1953methodology2004Avasłin
ß
CeMximabAg
fOV0dj
ggg20062011-Peg
IF
I
appr0ve0(adiuvani)-Ipilirnumaó/AntiCTLA
4
approved
for
advanœd20ł0First
çelłul8rimmunotherapyapproved¿,
gg(#'°**8°)一、免疫治疗分类的基本情况治疗性抗体免疫检查点抑制剂癌症疫苗溶瘤病毒细胞治疗13免疫治疗的种类Zhang
H,
et
al.
Current
status
and
future
directions
ofcancerimmunotherapy.
Journal
of
Cancer
2018,Vol.
9免疫治疗有多种分类方法,各类之间又有交叉。根据对机体免疫功能的影响,可分为免疫增强疗法和免疫抑制疗法。根据治疗的特异性,可分为特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗。根据免疫制剂的作用特点,可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。根据治疗所用的制剂,可分为分子治疗、细胞治疗和免疫调节剂治疗。肿瘤免疫治疗概况二、治疗性抗体治疗性抗体是在实验室设计合成的能够摧毁肿瘤等细胞的抗体。有一类治疗性抗体称为抗体药物复合体(antibody-drug
conjugates,ADCs),FDA已经批准了几种ADC治疗不同的癌症。ADC是将抗体和细胞毒药物或者有放射活性的药物连接在一起的复合物,抗体使得ADC连接到肿瘤细胞表面的靶向分子,一旦连接,细胞毒药物或者有放射活性的药物将杀灭肿瘤细胞。FDA批准的几种ADC药物有:Ado-trastuzumab
emtansine
(Kadcyla)Brentuximab
vedotin
(Adcetris)Ibritumomab
tiuxetan
(Zevalin)其他的治疗性抗体不携带毒性药物,有些抗体能够诱导肿瘤细胞凋亡,有些抗体连接到肿瘤细胞,这些抗体能够被免疫系统识别,引起肿瘤细胞的死亡(通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用ADCC或者补体依赖的细胞毒性作用CDC)。有时候这几种机制同时存在。举例1:ado曲妥珠单抗2013年2月22日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Kadcyla(ado-曲妥珠单抗emtansine),为有HER2-阳性晚期转移性乳腺癌患者一种新治疗方法。HER2是一种涉及正常细胞生长蛋白。发现在某些类型肿瘤细胞
(HER2-阳性)量增加,包括某些乳腺癌。在这些HER2-阳性乳腺癌中,HER2蛋白量增加影响肿瘤细胞生长和生存。适应症:用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌剂型规格:本品为冻干粉,100mg/瓶或160mg/瓶,推荐剂量3.6mg/Kg/3周(详见药品说明书)。活性成分:ado-trastuzumabemtansine。本品为曲妥珠单抗-Emtansine偶联物,曲妥珠单抗(抗HER-2IgG1)与DM1(一种美坦辛衍生物,微管抑制剂)通过一硫醚连接子(MCC)连接,emtansine代表DM1-MCC。本品为白色至灰白色无菌冻干粉。ado曲妥珠单抗作用机理ado曲妥珠单抗是一种新型抗体药物,由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成,产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达,曲妥珠单抗是一种重组
DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于HER-2的胞外部位。DM1是一种美坦辛(maytansine)衍生物,发现于20世纪70年代初期,通过与长春花位点结合,抑制微管蛋白聚集,这是美坦辛首次批准用于临床。举例2:本妥昔单抗本妥昔单抗(Brentuximabvedotin)是一种抗体药物偶联物,本妥昔单抗通过单克隆抗体的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原,然后利用细胞本身具备的内吞作用使化学小分子药物进入肿瘤细胞体内发生药力,从而达到杀死肿瘤细胞的目的。本妥昔单抗适用人群未曾治疗过的III或IV期的典型霍奇金淋巴瘤(cHL)巩固治疗典型霍奇金淋巴瘤(cHL)复发的典型霍奇金淋巴瘤(cHL)复发的系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)复发的皮肤间变大细胞淋巴瘤(pcALCL)或CD-30表达阳性的蕈样肉芽肿(MF)举例3:替伊莫单抗本品(Ibritumomabtiuxetan)适用于治疗复发或难治性低度、滤泡性以及转移性B细胞非霍奇金淋巴瘤,包括利妥昔单抗治疗效果不佳的滤泡性非霍奇金淋巴瘤。作用机理ibritumomab的互补-决定区域与B淋巴细胞上的CD20抗原结合。与利妥昔单抗类似,体外ibritumomab
能诱导CD20阳性的B细胞凋亡。与In或Yb结合的螯合物tiuxetan可与抗体内所含的裸露赖氨酸和精氨酸共价结合。Yb的b射线可在靶细胞及其相邻细胞内产生自由基,从而杀伤细胞。三、免疫检查点抑制剂肿瘤细胞包含大量的体突变,这些突变导致蛋白表达的改变,可能会被免疫系统认为是外来抗原进而启动免疫反应。尽管在动物模型和患者身上可以观察到内源性的抗肿瘤免疫反应,但这种免疫反应并不足以对抗肿瘤,因为肿瘤细胞可以引发肿瘤特异T细胞的免疫耐受。免疫检查点抑制剂即基于此而设计,阻断由肿瘤细胞发出的免疫抑制信号。目前FDA批准了三种免疫检查点抑制剂Ipilimumab(Yervoy)针对CTLA-4,Nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)针对PD1。CTLA-4和PD1同为免疫哨卡,但在不同地方站岗。Dendrltk
CeNPriming
Phase(Lymph
node)TCSCo-stimuI6tory
SignalsB7B7ED2gAnti
CTLA-4
AntibodyIpifimumabTremelimumab4
1îEffector
Phase(Peripheral
tissue)TCRPD-1PD-1MNCPD•L1Inhibitory
SignalsPD-L2Anti
PD-L1
AntibodyMPDL3280AAnti
P0-1
AntibodyNivdurilBbPembrolizumab.CTLA4CTLA4的岗位设在淋巴结,即癌症-免疫循环的第三步骤,类似情报人员存在的树突细胞将捕获的情报(癌症抗原)交给T细胞,以激活T细胞使其成为有杀伤力的军方即效应T细胞。而CTLA4就是抑制这个情报传递过程的敌情甄别人员,
CTLA4的内源性配体表达于树突细胞表面,一旦与CTLA4结合,就阻止了T细胞的激活。Ipilimumab作为抗CTLA4抗体,拦住了敌情甄别人员喊停免疫反应,使T细胞正常地激活。T
coliAPC
loi&płalón
ofC06ó
an6
CDHïCREf¥a0r
T
¢0II(CD8
)PD1PD1的岗位设在肿瘤组织,即癌症-免疫循环的第七步骤,这里是免疫系统和癌症对抗的战场,研究提示癌症-免疫循环在进行到这一步之前往往都是顺利的,但却可能会被
PDL1和PD1的结合阻止,抗PD1或者抗PDL1的抗体能够阻止PD1与PDL1结合,通过这种抑制,使得T细胞可以顺利杀伤癌症细胞。PD-Lt.”PD-L2Pg-iTCREI1noi
T
ceii举例:易普利姆玛易普利姆玛(Ipilimumab)是一种单克隆抗体,能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力。易普利姆玛的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。美国FDA于2011年3月25日批准ipilimumab(商品名为Yervoy)用于治疗晚期黑色素瘤,给药方式是静脉注射。四、肿瘤疫苗治疗性疫苗通常是从患者的肿瘤细胞或者肿瘤细胞合成的物质出发进行设计,使得树突细胞负载上肿瘤特异的抗原递呈给宿主T细胞,进而将T细胞激活,引发免疫应答。肿瘤细胞可以通过创造一个抑制免疫反应的微环境来引发免疫耐受,要打破免疫耐受,就要寻找高质量的抗原即给情报人员提供准确的情报,再用上合适的联合用药,使得这些抗原顺利地诱导免疫系统攻击携带同样抗原的肿瘤细胞。然而目前为止不论是使用单一抗原(例如
MAGE-A3用于非小细胞肺癌),还是肿瘤细胞裂解物(例如GVAX),都没有取得成功。举例:Sipuleucel-T树突细胞(DC)是最主要的抗原递呈细胞,肿瘤疫苗的另一个研发思路就是DC疫苗。目前全球唯一批准上市的治疗性疫苗Sipuleucel-T(Provenge)就是DC疫苗。从患者的外周血单核细胞中提取树突细胞,负载上前列腺癌特异的抗原,回输至患者体内。患者的中位生存期延长了4个月。但是临床试验并没有显示出肿瘤缩小或疾病反应率的提升。并且鉴于方法较复杂也并没有被广为使用。五、溶瘤病毒溶瘤病毒并不是一种新型治疗方法,对病毒治疗肿瘤的研究已经有上百年的历史,却长久以来都没实现以毒攻毒的效果,直至人们可以使用基因工程对病毒进行改造,溶瘤病毒疗法才有了新的希望。目前FDA批准上市的溶瘤病毒只有一种,即在
2015年10月27日批准上市的lmlygic(Talimogenelaherparepvec),也称为T-VEC。举例:T-VECT-VEC是一种经过基因改造的单纯疱疹病毒,用于皮肤及淋巴结黑色素瘤的治疗。T-VEC是由疱疹病毒herpessimplex1通过基因工程改造制备的一种溶瘤病毒。T-Vec直接注射到肿瘤组织,可在肿瘤细胞中大量复制并释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)诱导癌细胞死亡。同时释放的肿瘤特异性抗原可以激活免疫系统对肿瘤进行第二次打击。T-Vec的主要数据来自一个叫OPTiM的3期临床实验。DOl
t0.
t245/s11M34-Illó-5286-0Patterns
of
Clinical
Response
with
Talimogene
Laherparepvec(T-VEC)
in
Patients
with
Melanoma
Treated
in
the
OPTiMPhase
III
Clinical
TrialR
beR
YL
L
Andtbacka,
MD,
CM,
FAX
FRC8C',
Merrick
Ross,MW,
Igor
Pnmnov,
MD,
I¥ISI,
FACS,Mohammed
Mllbem, ,
Frances
Colfichlo,
MDS,
Keith
A.
Delman,
MD,
FAC8',
Tlmrnfls
Amatruda,
MD’,
Jonathan
8.
Zager,
MD,
FACS’,
Lee
Crnnmer,
MD,
PhD’,
Eddy
Hsneh,
MD",
Lion
Chen,
PliD",MarL
Shllkrut,
MD,
PhD",
anñ
H0ward
L.
Kaufman,
MD,
FACS'2'
Huntsman
Cancer
Institute,
Univewiiy
of
Uiah,
Sait
Lake
City,
UT;
-University
of
Texas
MD
Anderson
Carrer
Center,
Houston,
TX;
’Vanderbílt
University
Medical
Genter,
Nashville,
TN;
‘University
of
Iowa
Hospitals
and
Clinics,
Iowa
City,
IA;
University
or
North
Carlina,Chapel
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 福建省泉州市鲤城区七年级上学期语文期中测试试卷
- 福建省莆田市仙游县2024-2025学年九年级上学期化学抽考试卷A卷含答案
- 2024-2025初三教师2022-2024-2025年度述职报告工作总结(28篇)
- 湖北省示范中学2025届高三第三次模拟考试数学试卷含解析
- 房檐修缮合同违约责任
- 房屋租赁合同承租人版本
- 第十一单元 化学与社会发展【单元卷测试卷】-九年级化学下册单元速记巧练(鲁教版2024)
- 美国文学全套课件
- 《百事可乐百事模式》课件
- 《骨髓炎和结核》课件
- 2023年冬季山东高中学业水平合格考政治试题真题(含答案)
- 文艺复兴经典名著选读智慧树知到期末考试答案章节答案2024年北京大学
- 乡政府实习报告3篇-
- 滑坡监测技术方案
- 行风建设工作台账
- 幼儿园“一岗双责”制度
- 加油站安全设施一览表
- 优秀辅警先进事迹材料
- 广州城乡居民基本养老保险待遇申请表
- 四年级算24点比赛试卷打印版难(共8页)
- 框架涵洞施工技术总结
评论
0/150
提交评论