免疫治疗的研究及应用课件第五讲免疫治疗在其他疾病临床治疗中的研究及应用进展

免疫治疗的研究及应用程宏第五讲免疫治疗在其他疾病临床治疗中的研究及应用进展一、免疫治疗在自身免疫性疾病治疗中的进展自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。许多疾病相继被列为自身免疫性疾病，值得提出的是，自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白抗体、甲状腺上皮细胞抗体、胃壁细胞抗体、细胞核DNA抗体等。有时，受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生，如心肌缺血时，坏死的心肌可导致抗心肌自身抗体形成，

但此抗体并无致病作用，是一种继发性免疫反应。自身免疫性疾病的病因1.自身抗原的出现隐蔽抗原的释放。自身抗原发生改变。2.免疫调节异常多克隆刺激剂的旁路活化。Th1和Th2细胞功能失衡。3.交叉抗原柯萨奇病毒→糖尿病。链球菌感染→急性肾小球肾炎，风湿性心脏病。4.遗传因素。自身免疫性疾病的常见类型自身免疫性疾病可分为二大类（一）器官特异性自身免疫病慢性淋巴性甲状腺炎、甲亢、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天皰疮、类天皰疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等（二）系统性自身免疫病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性血管炎、口眼干燥综合征、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病等Tolerance

mechanismsin

T

cellsandB

cellsRestoring

the

balance:

immunotherapeutic

combinations

for

autoimmune

disease.

DisModel

Mech.

2014

May;

7(5):

503–513.自身免疫性疾病的常见类型对自身免疫性疾病来说，免疫耐受途径是免疫干预的靶点。恢复平衡是关键点，增强不足的调节机制和减少不适当的激活机制。目前美国已批准的生物制剂Examples

of

combination

therapy

for

autoimmunity举例：重症肌无力的免疫治疗重症肌无力(Myasthenia

gravis,

MG)是抗体介导的、细胞免疫依赖、补体参与的神经肌肉接头处突触后膜乙酰胆碱传递功能障碍的自身免疫性疾病，

尽管关于MG的分子免疫学研究己取得不少进展，然而，特异性治疗目前仍非常具有挑战性。MG目前的治疗药物是非抗原特异性免疫抑制或免疫调节。目前，一些MG患者对目前可用的治疗反应较差或者在长期应用类固醇制剂和免疫抑制剂中副作用严重，这就需要研制出不良反应少但更有效的制剂，因此，针对MG发病机制的靶向治疗值得关注。重症肌无力的免疫治疗方案①传统非特异性免疫治疗皮质类固醇激素：在MG的治疗上取得巨大进展，成功降低了死亡率，虽然有很严重副作用，但皮质类固醇激素仍然作为不可或缺的一线用药发挥重要作用。高剂量可达到100mg/天，MG患者病情可得到迅速缓解。免疫抑制剂：应用免疫抑制剂目的为降低类固醇激素用量的情况下控制病情、减少复发。常用的药物有硫唑嘌呤、霉酚酸酯和环孢素。甲氨蝶吟的临床应用也逐渐被接受，此外对于控制病情较困难者，还可选择性应用他克莫司。②免疫调节性非特异性治疗包括免疫球蛋白和血浆置换。当患者病情出现急性恶化或重症肌无力危象时，血浆置换或静脉注射免疫球蛋白是最好的选择。但是这两种治疗仅能在短期内达到较好疗效。举例：JAK2/STAT3通路阻断剂AG490对EAMG大鼠的免疫治疗作用AG490能够抑制细胞因子IL-6、IL-21的分泌，进一步影响抗

体分泌和淋巴细胞增值，有望成为治疗抗体介导的自身免疫性疾病重症肌无力的靶向治疗新药物。举例：系统性红斑狼疮SLE的免疫治疗系统性红斑狼疮(systemiclupus

erythematosus,

SLE)是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，早期、轻型和不典型的病例日渐增多。有些重症患者（除患者有弥漫性增生性肾小球肾炎者外），有时亦可自行缓解。有些患者呈“一过性”发作，经过数月的短暂病程后疾病可完全消失。治疗：免疫抑制剂①环磷酰胺(CTX)对肾炎、肺出血、中枢神经系统血管炎和自身免疫性溶血性贫血有效。不良反应有消化道不适、骨髓抑制、肝脏损害、出血性膀胱炎、脱发、闭经和生育能力降低等。②硫唑嘌呤口服，对自身免疫性肝炎、肾炎、皮肤病变和关节炎有帮助。不良反应有消化道不适、骨髓抑制、肝脏损害及过敏反应等。③甲氨蝶呤(MTX)静点或口服，对关节炎、浆膜炎和发热有效，肾损害者需减量，偶有增强光过敏的不良反应。④环孢素A(CSA)口服，目前主要用于对其他药物治疗无效的SLE患者。⑤长春新碱静点，对血小板减少有效。举例：类风湿关节炎的免疫治疗类风湿关节炎(rheumatoid

arthritis,RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。RA的相关信息RA发病机制举例：类风湿关节炎的免疫治疗治疗：生物制剂①Infliximab（英夫利昔单抗）也称TNF-α嵌合性单克隆抗体，临床试验已证明对甲氨蝶呤等治疗无效的类风湿关节炎患者用Infliximab可取得满意疗效。近年来强调早期应用的效果更好。用法静点，3mg/kg，分别于0,

2,

6周注射一次，以后每8周静注一次，通常使用3～

6次为1个疗程。需与MTX联合应用，抑制抗抗体的产生。②Etanercept（依那西普）或人重组TNF受体p75和IgGFc段的融合蛋白，Etanercept

及人重组TNF受体p75和IgGFc段的融合蛋白治疗类风湿关节炎和AS疗效肯定，耐受性好。目前国内有恩利及益塞普两种商品剂型。类风湿关节炎的免疫治疗治疗：③adalimumab（阿达木单抗）是针对TNF-的全人源化的单克隆抗体，推荐的治疗剂量为40mg，每2周1次，皮下注射。④Tocilizumab（妥珠单抗），IL-6受体拮抗剂，主要用于中重度RA，对TNF-α拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。推荐的用法是4～10mg/kg，静脉输注，

每4周给药1次。⑤抗CD20单抗Rituximab（利妥昔单抗）治疗类风湿关节炎取得了较满意的疗效。Rituximab也可与环磷酰胺或甲氨蝶呤联合用药。类风湿关节炎治疗常用生物制剂举例：成人重症自身免疫性脑炎的治疗自身免疫性脑炎患者可呈急性或亚急性起病，以快速进展的精神行为异常、认知障碍、癫痫发作为突出表现，重症患者比例较高，常出现难治性癫痫，严重精神症状，意识障碍，易并发呼吸衰竭需要气道保护甚至气管插管。治疗方案：所有患者均给予免疫治疗，记录每位患者的治疗起始时间、具体方案及疗效。一线方案包括激素、静脉注射丙种球蛋白(0.4g/(kg·d)

，共5d)、血浆置换。二线方案为免疫抑制剂，包括环磷酰胺、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤+地塞米松鞘内注射。成人重症自身免疫性脑炎的临床特点及治疗.

贵州医科大学学报.

2017,42(12):

1418-1422.举例：吉兰－巴雷综合征的免疫治疗进展吉兰-巴雷综合征(GBS)是一种自身免疫介导的周围神经病，以急性迟缓性瘫痪和脑脊液蛋白-细胞分离为特征，因其可导致呼吸麻痹而成为神经科常见的急危重症之一。治疗方案：(1)血浆置换(PE)，美国血浆置换协会2010年制定的PE指南中，明确指出PE为GBS患者的一线治疗方案。PE的血浆量和最佳次数尚未定论，推荐剂量是以2周为1个疗程，一个疗程5次，总血浆置换量是250mL/kg。研究表明可以步行的轻症患者置换1.5倍的血浆容量即2次PE即可得到较好效果，可显著降低血浆中的免疫球蛋白包括抗神经节苷脂抗体水平，但重症者至少需要4次才能有效。吉兰－巴雷综合征的免疫治疗进展.

中国神经免疫学和神经病学杂志.

2017,

24(3):

210-213.(2)静脉用免疫球蛋白，效果较好，值得推广(3)糖皮质激素，已不再使用补体抑制剂，效果还待进一步评估免疫细胞治疗，现有的研究结果提示树突状细胞在GBS的临床治疗中具有广阔的应用前景。其他，如促红细胞生成素具有神经保护和促进神经修复的作用；法舒地尔是一种Rho酶抑制剂，有研究证实法舒地尔治疗实验性自身免疫性神经炎的模型有效。二、免疫治疗在治疗银屑病治疗中的进展银屑病(psoriasis)俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重。免疫疗法和生物制剂疗法：环孢素A，他克莫司，霉芬酸酯等免疫抑制剂目前应用于严重型银屑病有较好疗效。一些新型生物制剂，如细胞因子阻断剂依那西普（益赛普）应用是银屑病治疗的新进展，但其价格昂贵，存在不良反应，临床应用需进一步观察。银屑病的免疫治疗方案目前为止，可将治疗银屑病的生物制剂分为四大类：一是在早期研究中，

主要用来重建免疫的一类药物，如他克莫司(tacrolimus)、利珠单抗；二是系统免疫抑制剂，如环孢菌素、甲氨蝶呤、延胡索酸；三是目前少数几个国家认同的生物制剂，如阿法赛特(Alefacept，一种人源化的抗激活T细胞亚群的单抗)、依法利珠(Efalizumab,一种人源化的抗CD11a单抗)、英夫利昔单抗(Infliximab,一种抗TNF-α单抗)等；四是目前还在研究中的新型生物制剂。免疫抑制剂和生物制剂联合使用的临床效果依那西普(etanercept)联合免疫抑制剂的临床应用依那西普是TNF-α

受体可溶性融合蛋白，由人类TNF

受体P75

的细胞外部分与IgG1的Fc

段连接产生，能与可溶性的TNF-α

和TNF-β结合，并使之丧失生物活性。英夫利昔(infliximab)联合免疫抑制剂的临床应用英夫利西单抗是人鼠嵌合的单克隆抗体。由鼠源性IgG

的Fab

段与人源性IgG

的Fc

段嵌合而成，可与TNF-α

以1:2的比例结合，使其丧失生物学活性。3.阿达木(adalimumab)联合免疫抑制剂的临床应用阿达木单抗是TNF-α

的全人源化IgG1单克隆抗体，其半衰期为12~14天，一般第1周起始剂量80mg皮下注射，第2

周40mg，以后每2

周1次40mg，疗效不明显时可以每周1次40mg皮下注射。三、免疫治疗在传染病治疗中的进展传染病(Infectious

Diseases)是由各种病原体引起的能在人与人、动物与动物或人与动物之间相互传播的一类疾病。病原体中大部分是微生物，小部分为寄生虫，寄生虫引起者又称寄生虫病。有些传染病，防疫部门必须及时掌握其发病情况，及时采取对策，因此发现后应按规定时间及时向当地防疫部门报告，称为法定传染病。中国目前的法定传染病有甲、乙、丙3

类，共39种。传染病的特点是有病原体，传染性和流行性，感染后常有免疫性。免疫疗法：采用免疫调节剂，用于临床的有左旋咪唑，胎盘肽，白细胞介素-α等。举例：左旋咪唑治疗传染病左旋咪唑可制成涂布剂，作为外用免疫增强药，达到预防传染病的目的。该产品的作用：1.增加机体胸腺的重量；2.提高激活机体网状内皮系统功能；3.增强机体细胞的免疫功能；4.增强机体体液免疫功能；5.增强机体抗感染力，清除外来抗原的侵入并具有开发利用内能性免疫调节物质--诱生干扰素的效能。此产品用于治疗乙型肝炎、恶性肿瘤、反复上呼吸道感染、支气管哮喘、节段性结肠炎、各种慢性炎症以及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种免疫功能低下的疾病。举例：左旋咪唑对慢性乙肝的疗效观察维肝福泰片、盐酸左旋咪唑搽剂联合用药对慢性乙型病毒性肝炎肝功能和HBV

疗效观察.

天津医药.

2018,30(1)41-44.维肝福泰片、盐酸左旋咪唑搽剂联合用药对慢性乙型病毒性肝炎肝功能和HBV

疗效观察.

天津医药.

2018,30(1)41-44.举例：侵袭性真菌病的免疫治疗侵袭性真菌病(IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎性反应及组织损伤的疾病。真菌侵入人体后是否致病很大程度上取决于机体的免疫防御能力，所以免疫功能不全及处于免疫抑制状态的患者易发生IFD。1.真菌免疫治疗：真菌病原体方面的免疫治疗有单克隆抗体、合成的抗菌肽、信号转导抑制剂、生物制剂，其治疗机制为调节和（或）参与补体系统、阻止真菌病原体黏附到宿主细胞上、抑制真菌的繁殖或直接杀死真菌病原体，这些治疗机制不依赖于宿主免疫，有较好的效果。侵袭性真菌病的免疫治疗.

现代医药卫生.

2016,

32(3)400-404.2.细胞治疗：细胞免疫在抗真菌免疫中扮演着至关重要的角色，比如粒细胞、树突状细胞、NK

细胞、LAK

细胞、CD4+或CD8+T

细胞介导的细胞免疫。3.细胞因子治疗：一系列临床试验已经证实了这种免疫治疗的有效性，例如巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）-沙格司亭可以作为氟康唑难治性念珠菌口腔炎的辅助治疗。目前研究的细胞因子主要有IL-12、IL-17、IFN-γ、G-CSF

和GM-CSF

等。侵袭性真菌病的免疫治疗.

现代医药卫生.

2016,

32(3)400-404.4.单克隆抗体：依芬古单抗(Mycograb)是一种抗-热休克蛋白90(HSP90)的单克隆抗体，它能抑制热带假丝酵母菌生长；研究表明，Mycograb和卡泊芬净合用能提高念珠菌对药物的敏感性；Mycograb联合两性霉素B

能有效抑制白色念珠菌、克柔氏念珠菌和光滑念珠菌。5.真菌疫苗：目前处于研究阶段。6.抗菌肽(AMPS)：分泌抗菌肽是机体固有免疫反应的一部分。抗菌肽具有细胞毒性，它能渗透性损伤病原体的细胞膜、干扰病原体的代谢活动、破坏病原体的细胞质和核蛋白。侵袭性真菌病的免疫治疗.

现代医药卫生.

2016,

32(3)400-404.四、免疫治疗在重症急性胰腺炎治疗中的进展重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)占急性胰腺炎的10%～

20%，病情凶险、并发症多、病情进展迅速、病死率高。常规治疗并没有从根本上改变SAP

的预后。随着对SAP

发病机制认识逐渐加深，大量临床研究表明，SAP

病人胰腺细胞内的活动及胰腺外脏器表现均与机体的免疫功能密切相关。SAP

病人存在明显的免疫功能损害，其与疾病的发展和转归相互影响、相互作用。SAP

病情恶化与免疫功能失调有关，其病理生理过程中免疫功能的重要性日益受到关注。因此，免疫干预正逐渐成为SAP

综合治疗的重要组成部分。SAP免疫治疗的机制1.抑制炎症：有研究认为SAP

时细胞免疫激活与其发病机制相关；且是其严重程度的决定因素。胰腺炎的抗炎疗法中白细胞介素、干扰素、地塞米松均可以有效减轻炎性反应。2.增强免疫力：SAP会引起CD4+和CD8+淋巴细胞明显减少，最终导致SAP

病人后期的细胞免疫功能明显减退。3.抑制细胞凋亡：细胞凋亡是SAP

的一个重要病理特征，可在多脏器中出现（除胰腺外，可见于肝脏、小肠、肾脏、肺、心脏、胸腺），直接关系着病情的进展和变化。凋亡细胞数量与病死率明显相关，抑制凋亡是改善预后的重要治疗策略。SAP免疫治疗的应用1.免疫抑制剂：用于治疗SAP的常用免疫抑制剂有糖皮质激素、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、甲氨喋呤等，且取得了公认的疗效。2.免疫调节剂：目前用于治疗SAP的免疫调节剂主要为胸腺肽α1(thymosin

alpha

1,

Tα1)，其主要用于免疫抑制阶段提高机体免疫力、防止感染，从而降低病死率。Tα1（如日达仙）是胸腺中具有激素样功能的提取物，在临床上应用已日益广泛，具有抗衰老、抗肿瘤、抗感染、辅助治疗自身免疫疾病、艾滋病以及调节神经内分泌系统等作用。Tα1也有良好的抗炎作用。四军大博士学位论文：杨斌.

T、B淋巴细胞对SAP的作用及免疫治疗有研究证实了淋巴细胞是重要的参与急性胰腺炎促炎抗炎平衡紊乱，T

细胞的主要作用是促进炎症反应。B淋巴细胞在急性胰腺炎炎症反应中有抑制作用，其机制可能是B淋巴细胞的亚型Bregs抑制过强的炎症反应。使用脐带间充质干细胞免疫治疗可明显降低SAP的损伤程度并且治疗效果具有时间依赖性和剂量依赖性。举例：T、B淋巴细胞对SAP的作用及免疫治疗免疫抑制对机体免疫状态的影响对感染、炎症、免疫抑制的影响不同B

细胞亚型的免疫抑制作用Bregs对T细胞的抑制作用间充质干细胞与免疫细胞的相互关系间充质干细胞治疗胰腺炎的机制脐带间充质干细胞治疗重症急性胰腺炎五、免疫治疗的规范化及相关风险因素肿瘤免疫细胞治疗已被国内外专家公认为未来肿瘤治疗领域最具前景的治疗方法之一，2013年被国际权威杂志《科学》评选为年度最重要的科学突破，且位列榜首。美国FDA

在2010

年和2015

年分别批准DC

细胞和CAR-T

细胞等免疫细胞在肿瘤治疗领域的临床应用。日本厚生省2006年已批准由患者承担治疗费用的肿瘤免疫细胞治疗。我国台湾地区相关部门也批准了免疫细胞在肿瘤治疗中的临床应用。美欧日韩等科技发达国家已建立了适合各自国情的细胞免疫治疗监管体制，美国允许扩充性临床试验收取一定成本费。这些措施不仅促进了肿瘤免疫治疗领域的快速发展，也使广大肿瘤患者获益。夏建川.

尽快引导细胞免疫治疗走上规范化轨道.

健康报.

2016,

6月13日.在我国，以陆道培院士、曾益新院士、吴祖泽院士、郝希山院士、曹雪涛院士、付小兵院士等医学科学家为代表的肿瘤免疫治疗工作者，经过几十年的励精图治，已在肿瘤免疫治疗的国际前沿占据一席之地。免疫治疗技术不断更新换代，也确实在不同类型的肿瘤患者中显示出良好效果，当务之急是建立符合我国国情的免疫治疗临床研究和应用规范体系，严格掌握免疫细胞治疗适应症和适用范围，引导免疫细胞治疗走向规范化。强烈反对目前国内一些医疗单位出现的细胞免疫治疗乱象，一些公司受利益驱使，夸大肿瘤体细胞免疫治疗的疗效，令一些患者错误地将其视为肿瘤治疗的万能手段。对肿瘤细胞免疫治疗的规范化管理思考1.对医疗单位的要求。医院应为三级甲等医院，应具有开展肿瘤综合治疗的条件，具有与肿瘤细胞免疫治疗相关的科室，具备开展肿瘤细胞免疫治疗技术相关的场地、设备和设施，其中核心是应具有省级以上药监部门和疾控中心认证的GMP制备室，还应设置相关配套设施。2.对医务人员的要求。应建立完善的组织管理机构，并有组织机构图标和岗位职责，所有人员应明确各自的工作范围和职责，熟悉与其职责相关的要求，具有履行本岗位职责的专业技术和管理能力。对肿瘤细胞免疫治疗临床及科研规范化管理的思考.

人民军医.

2012,

55(8):

774-775.对肿瘤细胞免疫治疗的规范化管理思考3.细胞的制备、质控及质检。应制定细胞采集、制备、检定、保存及临床应用全过程的标准操作程序(SOP)，以及完整的质量管理记录，建立技术管理体系、运行管理体系和全程