2020晚期胃癌治疗的研究进展

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摘

要晚期胃癌预后极差，目前并无确切和满意的治疗策略。临床实践中部分患者可获得长期生存，但最佳个体化治疗方案仍不明确。由于晚期胃癌存在高度异质性，因此进一步挖掘能更显著获益的群体尤为重要。研究者提出基于晚期胃癌生物学特性分类和手术的分型，以期提高转化治疗患者分级的精准性和选择的合理性。而免疫治疗面临获益人群占比少、生存改善不突出的困境，朝着疗效相关的生物标志物预测和联合免疫治疗方向突破瓶颈。笔者对晚期胃癌治疗的研究进展作一综述。关

键

词胃肿瘤；进展期；异质性；转化治疗；免疫治疗；进展晚期胃癌是指初始不可切除和术后复发的胃癌，包括确诊时局部不可切除或已发生远处转移及术后复发的胃癌［1］。晚期胃癌治疗以姑息系统化疗为主，但治疗后患者中位生存时间仅为4～8个月［2-3］。该困境促使研究者不断探究新的治疗模式，从姑息性手术切除+术后辅助化疗模式，到新辅助化疗序贯手术切除+术后辅助化疗模式，以及局部腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)和加压腹腔汽化化疗(pressurizedintraperitonealaerosolchemotherapy，PIPAC)、放疗、生物免疫治疗等，尝试各种潜在可能改善晚期胃癌患者预后的方法。临床实践中部分晚期胃癌患者可获得长期生存，但最佳个体治疗方案仍不明确。由于晚期胃癌存在高度异质性，因此，进一步挖掘出能更显著获益的群体尤为重要。这需要研究者总结目前研究进展，进一步设计合理、严谨的研究向前探索。笔者对晚期胃癌治疗的研究进展作一综述。1姑息系统化疗目前晚期胃癌的主要治疗手段是通过姑息化疗改善症状，提高患者生命质量，延长患者生存时间［4］。晚期胃癌化疗药物主要有紫杉醇类(紫杉醇和多西他赛)、氟尿嘧啶类(5-氟尿嘧啶、替吉奥、卡培他滨)、铂类(顺铂和奥沙利铂)、伊立替康、表柔沙星等，且多以氟尿嘧啶联合铂类为一线化疗方案［5］。国际上尚无统一规范化的晚期胃癌一线治疗方案，近年来二线化疗方案亦在逐步探索中［6-7］。早期关于晚期胃癌的系统化疗方案主要包括FAMTX方案(甲氨喋呤、氟尿嘧啶和阿霉素)、CF方案(顺铂和氟尿嘧啶)和ECF方案(表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶)［8-11］。随着多西他赛、伊立替康、卡培他滨和替吉奥等新一代化疗药物的出现，许多新化疗方案逐渐被提出并进行临床试验，均显示出良好疗效。2004年Bouché等［12］报道的一项Ⅱ期临床试验结果显示：含有伊立替康的FOLFIRI方案(伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶)与不含伊立替康的LF方案(亚叶酸钙和氟尿嘧啶)和CLF方案(顺铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶)比较，前者客观有效率、中位生存时间和耐受性均优于后两者。V-306试验比较IF方案(伊立替康、亚叶酸和氟尿嘧啶)与CF方案(顺铂、氟尿嘧啶)的临床疗效，其研究结果显示：含有伊立替康的IF方案可作为CF方案的替代方案［13］。而V-325试验结果显示：加入多西他赛的DCF方案(多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶)在客观有效率、肿瘤进展时间与总体生存时间方面均优于CF方案，但不良反应发生率较高［14］。为解决这一问题，中国一项Ⅲ期临床试验在V-325试验基础上改良DCF方案，其结果显示：改良DCF方案在客观有效率、疾病无进展生存时间和总体生存时间均优于CF方案，且3、4级不良反应发生率也显著低于CF方案［15］。2008年英国一项多中心Ⅲ期临床试验REAL-2研究结果显示：新一代化疗药物卡培他滨和奥沙利铂可分别作为氟尿嘧啶和顺铂的替代药物，前者有效率与安全性均高于后者。因此，EOX方案(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)被推荐作为一线化疗方案［16］。2009年Goekkurt等［17］的研究结果显示：奥沙利铂可作为顺铂替代药物，这与REAL-2试验结果一致。另有3项Ⅲ期临床试验的研究结果显示：新一代口服氟尿嘧啶类药物S-1作为一线化疗药物与5-FU比较具有非劣效性，且CS方案(顺铂联合S-1)作为一线化疗方案具有较高的有效性与安全性［18-20］。DIGEST试验结果显示：CS方案与CF方案的毒性反应比较，差异无统计学意义［21］。而2018年报道的XParTSⅡ期临床试验结果显示：新一代化疗药物卡培他滨或CS方案对治疗晚期胃癌均有良好疗效［22］。单纯系统化疗对晚期胃癌的疗效随着新药物和新方案的出现而得到改善，但总体治疗效果仍不理想。除研究更有效与更低不良反应的化疗药物与更具有化疗效能比的化疗方案以外，研究者也尝试姑息性手术切除联合术后辅助化疗治疗晚期胃癌。2姑息性手术切除联合术后辅助化疗晚期胃癌通常只能行姑息性手术切除。理论上胃切除术可降低患者的肿瘤负担、改善晚期肿瘤引起的梗阻和出血等症状，提高患者的化疗耐受性。然而，手术切除的打击对机体免疫力的抑制和炎症因子的释放均会促进残余肿瘤的生长和转移，且由于手术及潜在的术后并发症，可能导致化疗时机延后、化疗不良反应增加或化疗耐受性下降。一系列回顾性研究结果显示：原发灶联合或不联合转移灶切除+术后辅助化疗在高选择性患者中可能延长患者生存时间，高选择性条件如年龄<70岁的单发转移患者、仅有1个初始不可切除因素且术前对化疗反应性良好，或肝转移灶可完整切除的肝转移患者［23-26］。然而，这些研究多为单中心小样本研究，存在较明显的病例选择偏移，手术患者的体力评分较好、合并症较少，肿瘤负荷也相对较小。而前瞻性多中心随机对照临床研究REGATTA试验却得出与上述回顾性研究相反的结果：与单纯姑息化疗比较，姑息性胃切除术联合术后化疗并不能改善Ⅳ期胃癌患者生存情况［27］。该研究将175例有单一不可切除转移因素的胃癌患者随机分为单纯姑息化疗组(86例)和胃切除+术后化疗组(89例)。手术为胃切除+D1淋巴结清扫，不包含转移灶切除。该研究结果显示：单纯化疗组患者中位生存时间为16.6个月，胃切除+术后化疗组为14.3个月，两组比较，差异无统计学意义，且手术联合化疗组的3级或4级不良反应发生率高于单独化疗组。因此，姑息性手术切除联合术后辅助化疗的治疗模式对晚期胃癌患者的生存改善效果仍不明确。基于既往研究经验和结果，研究者需进一步探索手术对Ⅳ期胃癌的治疗获益性，研究设计时必须充分考虑以下内容：(1)行手术治疗的患者必须有选择性。(2)手术的性质必须明确——姑息性还是根治性。(3)必须重视术前辅助化疗的必要性。3转化治疗+术后辅助化疗近年研究者聚焦于另一种晚期胃癌的治疗模式——转化治疗。转化治疗是针对部分初始不可手术切除而潜在可能手术切除的胃癌患者，在接受全身系统化疗后，其不可切除因素出现部分或完全缓解，可接受R0切除术，从而延长术后生存时间和(或)无复发生存时间［28-30］。其机制为患者术前对化疗耐受性较好，足剂量化疗使肿瘤降期至可行R0切除术，其与直接R1或R2切除术后残留肿瘤病灶在炎症因子活化下快速进展的治疗模式相比，可延长患者生存时间［31］。转化治疗首先在进展期结直肠癌治疗中取得成功，目前已成为改善晚期结直肠癌患者远期生存的重要手段［32］。然而，胃癌的转化治疗尚处于初期探索阶段［29］。早期有关转化治疗的单中心、小样本研究初步证明了转化治疗的有效性与安全性［28,33］。随着化疗方案的改进，日本胃癌联合会等进行的一系列较高质量研究，其结果验证了转化治疗的可行性［34-36］。Kinoshita等［37］的研究纳入57例Ⅳ期胃癌患者，其结果显示：34例患者经转化治疗后可手术切除，与未行手术切除患者比较，中位生存时间明显延长(29.9个月比9.6个月，P<0.001)，且无治疗相关死亡病例发生。这提示转化治疗后肿瘤可切除性是改善预后的重要因素。Mieno等［38］的研究结果显示：31例患者中位生存时间达56.1个月，R0切除率为74.2%，与R2切除患者比较，R0或R1切除患者具有明显生存优势(P<0.001)。这提示R0切除是一个重要预后因素。日本一项多中心研究结果显示：28例转化治疗后行R0切除的患者中位生存时间显著长于未行R0切除患者(47.9个月比21.7个月，P=0.0002)，也无相关治疗死亡［39］。此外，Otowa等［40］将127例初始不可切除胃癌患者分为胃切除+术后辅助化疗组(26例)、术前转化化疗+手术切除+术后辅助化疗组(21例)和单独化疗组(80例)，其研究结果显示：术前转化化疗+手术切除+术后辅助化疗组患者总体生存时间长于胃切除+术后辅助化疗组(P=0.009)和单独化疗组(P<0.001)，且转化化疗+手术切除+术后辅助化疗组9例患者手术实现R0切除，而胃切除+术后辅助化疗组患者多为R2切除，无R0切除；多因素分析结果显示：R0切除为改善预后的重要因素。AIO-FLOT3研究结果显示：局限性转移胃癌患者采用FLOT方案化疗4个周期后，60%(36/60)序贯手术治疗，术后中位生存时间为31.3个月(全组患者中位生存时间为22.9个月)［41］。2019年Du等［42］的Meta分析结果显示：晚期胃癌患者转化治疗后行手术治疗与未行手术治疗比较，1年生存率(RR=0.35，95%CI为0.28～0.42，I2=45.3%，P<0.001)和3年生存率(RR=0.63，95%CI为0.54～0.74，I2=72.9%，P<0.001)均明显提高；行R0切除与R1和R2切除比较，患者术后生存也显著获益。目前转化化疗方案逐渐趋向于以顺铂为基础的两药或以多西他赛为基础的三药联合方案，且转化安全性和效果也有提高趋势。晚期胃癌转化治疗的获益性也存在类型差异性［39,43］。探索哪一类晚期胃癌患者可从转化化疗序贯手术切除+术后辅助化疗中获益最佳尤为重要。因此，日本学者提出一种系统的晚期胃癌分类方法，依据是否有肉眼可见的腹膜转移将晚期胃癌先分为2类，进一步按照肿瘤对其他器官的转移情况和可切除性分为4类：Ⅰ类，腹膜无肉眼可见种植转移灶，转移灶在技术上可切除；Ⅱ类，腹膜无肉眼种植转移灶，但转移灶在技术上无法切除或潜在可切除；Ⅲ类，腹膜有肉眼可见种植转移灶，转移灶无法根治性切除；Ⅳ类，腹膜有肉眼可见种植转移灶，转移灶不可切除［44-45］。研究者采用该分类方法对283例Ⅳ期胃癌或胃食管结合部癌的患者进行研究，其结果显示：转化治疗安全、可行，不同分组转化手术与无转化手术患者生存时间比较，差异有统计学意义。这初步证明该分类方法具有一定临床指导意义，可为晚期胃癌临床分型提供参考和借鉴。在此基础上，中国、日本、韩国进行多中心的大型回顾性队列研究(CONVO-GC-1研究)探索转化手术治疗在晚期胃癌中的应用价值，再次支持了以上结论，为进一步前瞻性研究提供基础［46］。我国李子禹等［47］根据现阶段临床诊断水平及治疗难度与风险，提出基于手术的晚期胃癌分型，即临床评估后可切除型和评估后不可切除型，以便帮助更好开展临床实践和相应研究。4局部化疗对于存在腹膜转移的胃癌患者，由于存在腹膜-血浆屏障，腹腔内药物浓度较低，对转移灶难以达到有效的细胞毒性作用。因此，腹腔局部直接给药方式成为系统化疗和手术之外的重要辅助治疗手段。部分Ⅱ期临床试验证实S-1联合紫杉醇腹腔灌注化疗的安全性及患者获益性［48-49］。而HIPEC利用热疗的温热效应和对细胞毒性的协同效应，既增强了腹腔转移灶对药物的吸收，又增强细胞毒性药物杀伤肿瘤细胞的效用。近年来由于恒温、循环灌注系统的改进，其安全性不断提高［50］。因此，学者积极探索HIPEC辅助上述晚期胃癌治疗模式的获益性。1988年Fujimoto等［51］首次报道姑息性手术切除联合HIPEC在胃癌腹膜转移患者中的应用并证实其安全性。1996年Yonemura等［52］报道姑息性手术切除联合HIPEC的队列研究，其研究结果显示：83例腹膜转移患者5年生存率达11%，这证实部分选择性患者接受该治疗可明显获益。随后相关研究相继报道姑息性手术切除联合HIPEC的生存获益性和安全性［53-55］。2011年Yang等［53］施行姑息性手术切除联合HIPEC的Ⅲ期临床随机对照研究，将68例发生腹膜转移的胃癌患者随机分为减瘤术+HIPEC组和单纯减瘤术组，两组腹膜转移评分和减瘤程度基本一致，其研究结果显示：与单纯减瘤术组比较，减瘤术+HIPEC组患者中位生存时间显著延长(11.0个月比6.5个月，P=0.046)，而严重不良事件发生率比较，差异无统计学意义(14.7%比11.7%，P=0.839)。2014年一项针对胃癌源性腹膜转移的前瞻性随机对照试验(GYMSSA试验)纳入16例病例，统计学证据强度明显不足［56］。CYTO-CHIP研究收集1989—2014年法国19家医疗中心277例连续胃癌腹膜转移患者的临床资料，其中180例行减瘤术+HIPEC，97例仅行减瘤术，该研究采用基于倾向性评分的逆概率加权法COX比例风险回归模型，同时还进行多变量模型和敏感性分析。其研究结果显示：与单纯减瘤术比较，减瘤术+HIPEC能进一步减少游离癌细胞和残存微小肿瘤病灶，可安全有效地改善胃癌腹膜转移的总体生存［57］。近年来新出现的PIPAC及其改良的汽热化疗(hyperthermic

PIPAC，H-PAC)有望为腹膜转移的晚期患者提供一种更有效的治疗方式［58-59］。前期研究结果显示：PIPAC能克服HIPEC化疗药物对于腹膜结节穿透力弱，腹膜扩散程度低的缺点，且对多种来源引起的腹膜转移病灶均有较好疗效［58,60］。但目前相关研究尚缺乏严谨性和确定性，无法确定患者疗效的提高是否真正归因于PIPAC的使用。临床研究多为小样本单臂回顾性研究，缺乏严谨对照组，且尚无临床Ⅲ期试验进行验证，远期疗效无法得到确定。此外，PIPAC与HIPEC比较，缺乏高温作用。相关文献表明：肿瘤细胞具有比较敏感的临界温度，临界温度下正常组织细胞的耐受性较好，而癌细胞耐受性较差，且高温可与化疗药物起到协同作用，促进化疗药物与癌细胞的结合，促进药物对于腹膜的渗透作用［61-62］。为解决这一缺点，Jungdo等［59］提出H-PAC，并在猪实验中验证其安全性。Peng等［63］也在动物实验层面上验证了H-PAC方法的有效性与安全性。目前对于H-PAC的研究还处于初步阶段，仅限于动物实验，期待更多的动物研究对其安全性与有效性进行评估与验证并最终能进入人体临床试验。5放疗放疗目前在晚期胃癌的治疗中应用较少。已有的研究结果初步显示：放疗对晚期胃癌手术治疗或姑息化疗中可起一定辅助作用［64-72］。对于无法手术的患者，放疗联合化疗能较好地改善患者的不适症状，而对于行姑息手术的患者，术前放疗可对肿瘤起一定降期作用；术中放疗可杀灭部分手术切除残留的癌细胞或组织，同时由于能直接照射癌组织表面，可加大放射剂量，但需注意对邻近器官如十二指肠、空肠与胰腺的影响；术后放疗可一定程度降低术后肿瘤复发率或转移率［73-75］。6生物治疗目前胃癌生物治疗中，取得较大进展的主要有靶向治疗和免疫治疗，其他基因治疗、细胞因子治疗和过继治疗等仍未取得较大进展［76］。6.1

靶向治疗2010年一项具有里程碑意义的前瞻性多中心随机Ⅲ期临床试验(ToGA试验)纳入3803例晚期胃癌或胃食管结合部癌患者，其中594例HER-2阳性患者被随机分为曲妥珠单克隆抗体联合化疗组(298例)和单独化疗组(296例)，化疗方案为卡培他滨+顺铂或氟尿嘧啶+顺铂。其研究结果显示：曲妥珠单克隆抗体联合化疗组与单独化疗组中位无进展生存时间分别为6.7个月和5.5个月，中位生存时间分别为13.8个月和11.1个月，两组比较，差异均有统计学意义［77］。ToGA研究奠定了曲妥珠单克隆抗体在HER2阳性胃癌一线治疗的基础地位。基于该试验，曲妥珠单克隆抗体随后被应用于临床治疗。2014年2项随机双盲Ⅲ期临床试验REGARD试验和RAINBOW试验的研究结果均证明雷莫芦单克隆抗体用于晚期胃癌二线化疗的有效性［78-79］。基于这2项高级别国际临床试验结果，2015版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐雷莫芦单克隆抗体作为晚期胃癌二线化疗药物。而HER-2抗体偶联药物(ADC)DS-8201，在治疗无法切除或转移性HER2阳性胃癌和食管胃结合部腺癌患者的Ⅱ期临床试验DESTINY-Gastric-1中，均达到主要终点和关键性次要终点。与化疗(紫杉醇或伊立替康)比较，DS-8201改善了三线及以上治疗晚期HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者总体缓解率，还延长患者总体生存时间［80］。该研究为HER2阳性的胃癌患者带来后备解决耐药的可靠方案。6.2

免疫治疗2015年一项国际多中心临床研究KEYNOTE-012中，程序性死亡-配体1(programmedcelldeath-Ligand1，PD-L1)阳性的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者接受抗PD-1单克隆抗体药物帕博利珠单克隆抗体治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件。其研究结果显示：在39例PD-L1阳性患者中，使用帕博利珠单克隆抗体后，肿瘤的客观缓解率为22%，半年疾病无进展生存率和总体生存率分别为24%和69%，3级或4级不良反应发生率为13%，未发生治疗相关死亡［81］。基于该Ⅰ期临床试验结果，Fuchs等［82］开展Ⅱ期临床试验KEYNOTE-059，纳入259例接受过二线或三线治疗的晚期胃癌患者。该试验结果与Ⅰ期临床试验KEYNOTE-012的结果相符，帕博利珠单克隆抗体对于PD-L1阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者具有较好的生物学效应，且不良反应较低，支持了下一步Ⅲ期临床试验的进行。而2017年发布结果的多中心随机双盲Ⅲ期临床试验ATTRACTION-2研究结果显示：纳武利尤单克隆抗体对亚洲地区曾接受过≥2种化疗方案的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者具有较好的有效性与安全性。与安慰剂组比较，接受纳武利尤单克隆抗体治疗组的总体生存时间显著延长，患者1年以上生存率分别为26%和11%(HR=0.63，P<0.0001)［83］。此阳性研究结果为胃癌免疫治疗点燃了希望。然而，2018年KEYNOTE-061Ⅲ期