2021年子宫内膜异位症生育力保护策略(全文)

2021年子宫内膜异位症生育力保护策略（全文）子宫内膜异位症（简称内异症）是一种雌激素依赖性的慢性疾病，指具有正常功能的子宫内膜组织出现在子宫腔以外的部位，影响着6%~10%育龄期女性，主要引起痛经、慢性盆腔痛、深部性交痛、不孕等症状。内异症的发病机制不明确，目前认为与经血逆流种植学说、体腔上皮化生、免疫、基因、表观遗传学、在位内膜决定论等有关，但仍无一种学说能够完全解释内异症的发生、发展。由于缺乏有效的生物学标志物以及无创诊断方法，内异症通常在首次发病后数年才被诊断。有研究者估计，从出现症状开始，临床确诊内异症大约有5~10年的延迟。内异症主要依靠药物和手术治疗，虽然是一种良性疾病，但其具有侵袭性和复发性，随着疾病的进展，健康卵巢组织逐渐减少，卵巢储备功能将不断下降；不恰当的手术治疗也可能造成卵巢储备功能的破坏，进而影响育龄期女性的生育力甚至造成卵巢功能衰竭，给患者造成严重的心理和经济负担。因此，在内异症的诊治过程中，需重视其对患者卵巢储备功能的影响，注重生育力保护。随着近些年来对内异症的认识不断深入，制定长期、规范的个体化治疗方案是保护患者生育力的关键。1

内异症对卵巢储备功能的影响1.1

疾病本身对卵巢储备功能的影响

卵巢储备功能是指能发育成为卵母细胞的卵泡储备，在反映女性生育能力中起重要作用。目前已有多项研究发现，内异症疾病本身可对卵巢储备功能造成影响，并且与疾病的严重程度相关。内异症的病理特征包括炎症和纤维化，在卵巢子宫内膜异位囊肿形成的过程中，炎症反应可引起周围正常卵巢皮质组织纤维化，卵巢组织纤维化和氧化应激反应可使卵泡衰竭，提前发育及早期闭锁并导致原始卵泡的质量下降。内异症患者腹腔液成分的改变亦会直接影响卵巢的储备功能。研究发现，内异症患者腹腔液中的炎症因子（如IL-6等）表达水平升高，IL-6水平升高能够干扰盆腔免疫微环境，不利于卵母细胞的发育。另外，卵巢颗粒细胞凋亡率升高，导致对卵子的营养支持减弱，进而引起卵子质量下降，成熟度降低。卵泡颗粒细胞中血管内皮生长因子表达下降，也影响卵子的发育及成熟。抗米勒管激素（AMH）水平和窦卵泡数（AFC）均具有良好的卵巢储备功能预测价值，且AMH是预测卵巢储备功能的金标准。有研究者通过一项前瞻性队列研究发现，卵巢子宫内膜异位囊肿育龄期患者与对照组相比，其体内的AMH水平和AFC均下降，差异有统计学意义。通过对比单侧和双侧子宫内膜异位囊肿患者血清AMH值的变化发现，双侧子宫内膜异位囊肿对卵巢储备功能的影响更大。以上多种因素造成疾病本身导致卵巢储备功能下降，进一步导致内异症相关不孕患者进行体外受精-胚胎移植（IIVF-ET）等辅助生殖技术时成功率下降。1.2

手术治疗对卵巢储备功能的影响

内异症诊断的金标准为腹腔镜检查加病理学诊断，虽微创但仍有创，不宜作为常规筛查手段。手术亦是该疾病的主要治疗手段，腹腔镜手术则是内异症相关不孕患者的首选手术方式。但在治疗内异症的同时，有很多研究发现，手术可导致卵巢储备功能进一步下降。卵巢储备功能与卵巢皮质内的卵泡、血管以及神经密切相关，如果术中处理不当则会对卵巢储备功能造成一定损害，甚至是不可逆的影响。有研究者通过检测患者术前及术后的AMH水平来评估腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除手术对卵巢储备功能的影响，结果表明，术后患者的AMH水平下降高达40%，且子宫内膜异位囊肿越大，下降越明显。但也有研究者发现，术后9个月卵巢储备功能可恢复约44%~65%。一项回顾性研究发现，卵巢实质的丢失厚度与囊肿直径有显著的统计学关系，卵巢子宫内膜异位囊肿直径越大，手术剥除过程中损失的卵巢实质越多，且随囊肿直径的增加而成比例增加，囊肿直径每增加1cm，将导致平均200μm厚度的卵巢实质损失。另外，手术可导致患者的卵泡丢失，且年轻患者的卵泡丢失更多。卵巢子宫内膜异位囊肿术后易复发，复发率为6%~67%，且二次卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后的复发率与第一次没有差别。复发性卵巢子宫内膜异位囊肿剥除手术与第一次手术相比，病理组织显示丢失更多的卵巢组织，且术后通过对AFC进行检测发现会进一步损害卵巢储备功能，第二次手术与第一次手术相比对卵巢储备功能的损伤更大，且再次手术后妊娠率仅为初治的1/2。因此，选择合适的术式，提高手术操作技巧，避免重复手术，对于更好地保护患者卵巢功能、提高术后妊娠率具有十分重要的意义。2

内异症患者的生育力保护2.1

重视内异症的早期诊断

内异症对于卵巢的破坏是进行性的，其导致的一系列病理生理改变对生殖过程产生负面影响。因此，疾病的早期诊断和治疗对于减轻疾病对卵巢的损伤，消除内异症的病理状态，改变盆腔内环境，改善生殖系统微环境，保护卵巢储备功能具有十分重大的意义。但由于多方面原因常常会导致内异症的诊断延迟，例如：（1）临床表现复杂多样不典型且症状与疾病严重程度不符。（2）医师询问病史不仔细或患者主诉不详细，以及双方都尚未对该疾病有足够的重视。（3）止痛药效果不好的周期性/非周期性疼痛的青春期患者，未及时行腹腔镜检查。因此，在临床工作过程中应重视病史的采集，内异症患者往往有痛经、慢性盆腔痛、性交痛等病史，应结合病史、妇科检查、经腹或经阴道超声、CA125、CT等辅助检查来仔细判断，以达到早期和及时诊断的目的。2.2

严格把握手术指征

未合并不孕及附件包块直径＜4cm的内异症患者首选药物治疗，可经验性使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、口服避孕药及高效孕激素（如地诺孕素）等一线药物治疗；若一线药物治疗无效，可改用二线药物包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）等。药物治疗可以有效缓解内异症引起的疼痛，但目前没有明确证据表明药物治疗可以提高内异症相关不孕患者的生殖能力，反而可能会导致治疗延迟而不能选择更有效的方式成功妊娠。因此，合并盆腔包块（直径≥4cm）或不孕或药物治疗无效的内异症患者，应选择手术治疗，手术以腹腔镜手术为首选，其目的在于：（1）明确诊断，了解病变程度、类型。（2）去除病灶。（3）纠正盆腔异常解剖关系。（4）改善盆腔微环境。（5）进行输卵管功能评分和内异症不孕生育指数评分，指导妊娠。但手术前应行仔细的术前评估和准备，配备良好的手术设备，选择合理的手术方式和熟练的手术技术以及合适的术后处理方案。2.3

术前评估卵巢储备功能

多国指南及我国对内异症的共识中均强调：术前评估卵巢储备功能对于保护患者卵巢储备功能具有很重要的作用。对于不孕症患者，在考虑进行腹腔镜手术时，应充分权衡利弊，以防手术对卵巢储备功能造成进一步的医源性损伤。目前临床上常用的评估卵巢储备功能的方法包括：（1）激素水平检测：包括性激素6项和AMH。AMH是由窦前卵泡和小的窦卵泡上的颗粒细胞分泌的由140kb亚基组成的糖蛋白，其水平不受女性生理周期影响，育龄期女性血清AMH＜0.5~1.1μg/L提示卵巢储备功能减退。（2）超声检查：通过超声检查评估卵巢大小、AFC、卵巢动脉血流。AFC是指月经周期第2~4天，卵巢内直径为2~9mm的卵泡数目，具有良好的卵巢储备功能预测价值。研究认为，卵巢体积≤3cm3、AFC＜5个提示卵巢储备功能下降，术前需行卵巢储备功能评估，尤其是对于年龄大（>35岁）、双侧卵巢子宫内膜异位囊肿、术前有月经紊乱等高危因素的患者；如已有卵巢储备功能低下者，不宜手术而应直接行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）。2.4

选择合适的手术时机，避免重复手术

内异症是一个进展性的疾病，有学者提出，在卵巢子宫内膜异位囊肿发病早期阶段，尽早手术干预可能对于减轻炎症、纤维化等对卵巢组织造成的进行性损伤及保护卵巢储备功能有一定的意义。但由于内异症又是一个复发性的疾病，卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后易复发，反复手术会进一步降低卵巢储备功能，甚至导致卵巢功能衰竭。对于复发性囊肿患者不建议反复手术，在临床评估无恶变的前提下，建议采用超声引导下穿刺、GnRH-a等治疗；若疼痛症状严重、囊肿逐渐增大、穿刺无效或无法穿刺或辅助生殖技术治疗反复失败，应行手术治疗，但手术不能明显改善术后妊娠率。Chapron教授在2018年第4届子宫内膜异位症及子宫疾病协会（SEUD）大会中提出，药物序贯手术加药物维持治疗是内异症患者治疗的新模式；内异症属于慢性疾病，需要长期管理，在最合适的时机介入手术治疗，争取每例内异症患者在其一生中只承受1次手术。2.5

规范手术方式，提高手术技巧

手术是内异症的主要治疗方法，包括传统的开腹手术以及微创的腹腔镜手术、机器人辅助下腹腔镜手术。腹腔镜手术与传统开腹手术相比，优势在于：（1）镜下发现典型病灶即可诊断，对可疑病灶进行活组织检查。（2）对盆腔内的病变情况观察更为全面，有助于发现微小病灶，为临床分期提供重要依据。（3）分离盆腔内粘连更为彻底，可改善盆腔内微环境，出血少，术后再粘连的发生率显著降低，对卵巢储备功能的影响更小。因此，选择腹腔镜手术更有利于保护患者的生育力。内异症保留生育功能的常见手术方式包括：卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术、卵巢子宫内膜异位囊肿消融术、超声引导下穿刺抽吸术等多种方式。卵巢内异症囊肿剥除术切除囊肿壁，在保护卵巢储备功能上有更大的优势；而卵巢子宫内膜异位囊肿消融术则是破坏囊肿内表面，严禁使用单极或双极性凝固囊肿，可考虑使用激光或等离子能量进行的消融术，其术后妊娠率与卵巢囊肿剥除术相当；超声引导下穿刺抽吸术与卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术相比其对卵巢储备功能的损伤更小，尤其适用于卵巢子宫内膜异位囊肿复发的患者。卵巢子宫内膜异位囊肿消融术和超声引导下穿刺抽吸术并不能去除病灶，术后有较高的复发风险。另外，研究者发现，改良的卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术中垂体后叶素水分离法相较于常规的剥除术，其治疗效果更好且能减轻对卵巢储备功能的损伤。这对于改良手术方式、寻求能减小对卵巢储备功能损伤的手术方式有一定的意义。手术操作技巧对于生育力保护也是一个十分重要的环节，术中应彻底清除病灶，同时尽可能多地保留正常卵巢组织，且手术过程中应避开血管丰富处，减少出血。术中选择缝合止血，其与电凝止血相比，缝合止血在保护卵巢储备功能方面具有更大的优势。一项临床随机对照研究通过比较腹腔镜下单侧卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术中缝合止血和双极电凝止血对患者术前及术后AMH水平的影响，发现两组术后AMH水平明显低于术前且双极电凝止血组的AMH下降率明显高于缝合组。但需要注意的是，卵巢成形缝合时缝线不宜过密过紧，否则会影响卵巢血运，导致卵巢储备功能下降。卵巢的血供由卵巢动脉及子宫动脉上行的卵巢支吻合而成，主要位于卵巢门，因此囊壁切口应避开卵巢门。术中避免多次切口和切口过大，避免在卵巢门附近剥离囊肿，“带走”较多正常卵巢组织。术中应用大量生理盐水清洗盆腔以改善盆腔微环境，提高术后妊娠率。术后粘连也是影响患者生育力的重要因素，对于疾病引起的粘连应在术中进行粘连松解手术以提高患者的生育力。另外，可考虑使用止血材料进行止血、放置防粘连材料和具有防粘连作用的药物以预防术后粘连及减小手术导致的对卵巢功能的不必要损伤。2.6

强调内异症术后个体化治疗和长期管理

个体化治疗是指在规范化治疗的基础上，针对不同的年龄、诉求、治疗目的以及不同的症状体征、病变特点等因素进行综合考量，为患者设计有针对性的个体化治疗方案，使其具有更强的目的性、针对性。Adamson等提出了内异症生育指数（EFI），分数越高表示患者的生育力越强。临床医师在工作过程中可结合内异症的临床分期、输卵管功能评分系统及EFI来帮助评估内异症患者的生育力，以便制定个体化治疗计划，为内异症相关不孕患者选择合适的治疗方法。对于年轻、内异症临床分期为Ⅰ~Ⅱ期、EFI评分≥5分的患者，术后可积极指导试孕，期待自然妊娠至6个月，如果未孕，建议行促排卵加宫腔内人工授精（IUI）3~4个周期治疗。EFI评分≤4分，有高危因素者（年龄＞35岁、不孕年限＞3年，尤其是原发不孕者；重度内异症、病灶切除不彻底者；输卵管不通畅者）、男方因素不育以及促排卵加IUI治疗3~4个周期未孕者，建议直接行IVF-ET。内异症患者需要进行长期管理，以有效地控制疼痛、减少复发、提高生育率。药物治疗不仅能够有效缓解内异症引起的疼痛，而且对于内异症术后的长期管理也发挥着重要作用，原因在于：（1）手术治疗不能改变内异症复发的病理生理基础。（2）由于粘连、腹膜下病灶、深部病灶，可导致手术不易彻底清除病灶。（3）复发性病变多次手术，患者难以承受，且并发症增加，粘连增加。但目前尚无明确证据表明：药物治疗可以提高内异症相关不孕患者的生殖能力。对于术后短期内无妊娠计划的女性，应灵活使用GnRH-a、口服避孕药等药物治疗以预防术后复发，尽量避免反复手术对卵巢组织带来进一步损伤，以最大限度保护患者的生育力。2.7

生育力保存

随着医学的发展，胚胎冷冻、卵母细胞冷冻及卵巢组织冷冻等技术为多种原因导致的卵巢储备功能下降或缺失的女性提供了生育机会。胚胎冷冻技术目前最为成熟，已得到广泛应用并获得稳定的成功率，已成为不孕患者进行生育力保存的重要方法和手段，但胚胎冷冻存在政策和伦理方面的问题，仅适用于已婚女性。Elizur等报道了第1例因严重内异症和低AFC而进行卵母细胞冷冻技术以保留生育能力的病例。虽然目前来说这一技术并没有得到广泛应用且低温保持的卵母细胞使得妊娠结局并不乐观，但是这对于年轻有生育要求而患有严重内异症、卵巢储备功能严重低下的患者提供了保留生育能力的潜能。3

结语

内异症与不孕症密切相关，关注内异症患者的生育力保护对于提升患者的生活质量至关重要。内异症可从医源性和病理性两方面导致卵