2021年子宫颈癌术后辅助治疗的规范化(全文)

2021年子宫颈癌术后辅助治疗的规范化（全文）子宫颈癌是一种危及生命的恶性肿瘤，全世界每年有56多万妇女被诊断为子宫颈癌，大多数发生在发展中国家。根治性手术仍然是早期子宫颈癌的首选治疗方法。根据目前指南推荐，对于术后存在病理危险因素的患者，同期放化疗及单纯放疗仍是标准治疗方案。对于存在高危因素如淋巴结转移、宫旁转移、切缘阳性患者，术后推荐进行同期放化疗；而脉管癌栓、大肿瘤（肿瘤直径＞4cm）、浸润子宫颈深肌层（间质深层）被视为中危因素，术后参照Sedlis标准给予辅助放疗或同期放化疗。在不同地区的临床实践和研究中，对子宫颈癌术后辅助治疗采用一些不同治疗方式，关注焦点主要有：（1）对于高危患者，期望通过增加双药联合化疗方案提高疗效，如序贯放化疗或放疗后巩固化疗。（2）采用单纯化疗作为术后辅助治疗，避免放疗所带来的毒性，并比较单纯化疗相对于放疗或同期放化疗对预后的影响。本文将分别对存在高危及中危不良预后因素患者的辅助治疗进行讨论。此外，对于特殊病理类型的子宫颈癌，由于辅助化疗在治疗中起着重要作用，我们也将单独进行讨论。1高危因素患者的术后辅助治疗对于术后存在高危病理因素（淋巴结转移、宫旁转移、切缘阳性）的子宫颈癌患者，根据目前循证医学证据及指南推荐，术后辅助同期放化疗仍是首选的治疗方式，盆腔外照射期间，每周给予顺铂单药同期化疗，或每3周1次给予氟尿嘧啶联合顺铂同期化疗（顺铂不能耐受患者可选择卡铂），阴道切缘阳性或不满意患者需要补充阴道近距离放疗。1.1

术后辅助同期放化疗

在美国妇科肿瘤学组研究（GOG109）中，对术后存在淋巴结转移、宫旁转移、切缘阳性的患者随机接受单纯外照射治疗，或与氟尿嘧啶和顺铂联合同期放化疗（外照射期间2疗程同期化疗，外照射后2疗程化疗）。结果表明，同期放化疗组患者的无进展生存期和总生存期均有明显提高。因此，对存在上述高危因素患者，术后推荐给予同期放化疗。然而，由于氟尿嘧啶联合顺铂方案的同期放化疗毒性反应较为明显，在该研究中超过30%患者出现Ⅲ级以上不良事件，并且氟尿嘧啶需要静脉维持96h，给药较为不便，在临床中该方案并未被广泛应用。在临床实践中，放疗同期给予每周顺铂单药化疗已被广泛地应用于局部晚期子宫颈癌的初始治疗。在对FIGOⅡ~Ⅳ期子宫颈癌初始治疗的临床研究中（GOG120研究），相对于氟尿嘧啶联合顺铂的同期放化疗，每周使用单药顺铂的同期放化疗显示出相同的疗效和更少的毒性，被推荐作为同期放化疗的用药选择。在部分回顾性分析中，顺铂单药同期放化疗也展示出优于单纯放疗的治疗效果。因此，这个方案也被借鉴用于术后辅助治疗。然而，顺铂单药同期放化疗的方案用于术后辅助治疗是否优于单纯放疗尚缺乏前瞻性随机对照研究的证实。1.2

术后辅助序贯放化疗

存在淋巴结转移的患者，其复发率较无淋巴结转移的患者术后复发率升高了约40%，并且更易于发生远处转移。因此，术后辅助治疗不仅要控制局部复发，也要防止远处转移。有研究者探索了放疗基础上增加双药联合化疗进行序贯放化疗，或放疗后继续给予巩固化疗，希望减少患者远处复发转移，进一步改善患者的预后。Sehouli等将263例ⅠB～ⅡB期（FIGO2009分期）子子宫颈癌患者随机分配至辅助化疗加放疗（132例）和同期放化疗（131例）两个治疗组，入组患者术后不良预后因素包括淋巴结转移、淋巴脉管浸润或切缘阳性。辅助化疗组患者术后接受紫杉醇（175mg/㎡）加卡铂（AUC5）化疗4疗程，化疗后行盆腔外照射放疗50.4Gy；同期化疗组在盆腔外照射期间每周给予顺铂40mg/㎡。结果显示，辅助化疗加放疗组有更多的Ⅲ~Ⅳ级脱发及神经性毒性。两组的2年无进展生存率分别是87.2%和81.8%，5年累积生存率分别为85.8%及78.9%，两组的生存率无统计学差异。在中山大学附属肿瘤医院一项为期10年的前瞻性随机对照研究中，存在术后不良病理因素（淋巴结转移、宫旁阳性、切缘阳性、脉管受累、深肌层浸润）的患者随机分为单纯放疗、顺铂单药同期放化疗或序贯放化疗治疗（紫杉醇联合顺铂方案，放疗前、后分别给予2疗程化疗）。研究结果显示，相较于单纯放疗、顺铂单药同期放化疗，序贯放化疗明显提高了患者的无病生存率，降低了患者的复发风险；并且，序贯放化疗相对于单纯放疗，降低了患者的死亡风险。亚组分析显示，在具有高危病理因素患者中，相对于其他两组，序贯放化疗显著降低了患者的远处复发风险。我们认为，序贯放化疗提高患者无病生存率的原因可能在于：（1）联合化疗方案降低了患者远处复发转移的风险。在有高危因素的患者中，序贯放化疗组患者远处复发率更低。在一项针对ⅡB~ⅣA期子宫颈癌的研究中，比较了同期放化疗加巩固化疗与同期放化疗间的疗效差异，结果显示同期放化疗后增加联合方案巩固化疗可以提高患者总生存率，并且明显降低了患者远处复发率（远处复发率分别为8%及16.4%），这与我们的研究结果是一致的。（2）相对于单纯放疗或同期放化疗，序贯放化疗可以更早地开始术后化疗，及早开始术后辅助治疗可能与患者预后改善有关。1.3

术后辅助化疗

也有研究者探索对子宫颈癌术后存在高危因素患者仅使用辅助化疗，而不使用辅助放射治疗。单纯化疗的优势包括减少放疗相关副反应及并发症，利于保留年轻患者的卵巢功能，提高生活质量。Takekuma等回顾分析了111例ⅠB1～ⅡB期（FIGO2009分期）子宫颈癌根治术后存在淋巴结转移或宫旁浸润的病例，患者分别接受单纯化疗或同期放化疗，两组患者的4年无进展生存率分别为71.7%和68.3%，总生存率分别为76%和82.7%，差异无统计学意义。研究者认为值得进一步临床研究比较术后辅助化疗与同期放化疗的疗效差异。国内也有前瞻性随机对照临床研究比较术后辅助放疗与辅助化疗的疗效，显示两组的生存结局无显著差异。2中危因素患者的术后辅助治疗对于术后存在中危不良病理因素的患者（脉管受累、子宫颈肿瘤直径＞4cm、浸润子宫颈间质深层），已有明确证据表明，对其中符合Sedlis标准患者给予辅助放疗将使患者获益；而采用同期放化疗是否优于单纯放疗，目前证据仍不充分。因此，对符合Sedlis标准患者，术后推荐采用放疗±同期化疗。2.1

术后辅助放疗联合化疗

GOG092研究显示，对符合Sedlis标准的患者：（1）脉管受累，且子宫颈间质外1/3浸润。（2）脉管受累，且子宫颈间质中1/3浸润，肿瘤直径≥2cm。（3）脉管受累，且子宫颈间质内1/3浸润，肿瘤直径≥5cm。（4）间质中或外1/3浸润，且肿瘤直径≥4cm。采用辅助放疗相对于观察，可显著提高患者无复发生存率，两组患者2年无复发生存率分别为88%和79%，并且长期随访（12年）后显示出有提高总生存率的趋势。然而，对于这部分患者，辅助放疗时联合化疗是否会给患者带来生存获益尚未有定论。一些小样本回顾性分析提示，对这部分患者术后放疗加同期化疗可以改善患者预后。一项比较此类患者同期放化疗与单纯放疗疗效的研究正在进行中（GOG263）。2.2

术后辅助单纯化疗

同样，有少量小样本的回顾性分析探讨术后仅以化疗作为辅助治疗对患者预后的影响。如Lee等回顾性分析了1997—2005年间行手术治疗的80例ⅠB～ⅡA期（FIGO2009分期）子宫颈癌病例，术后进行辅助治疗的危险因素包括浸润间质深层、脉管癌栓、肿瘤直径3～6cm、切缘距离肿瘤＜1cm，其中38例患者术后补充化疗，42例患者补充放疗，随访14～73个月，两组患者的无瘤生存率差异无统计学意义（P=0.68）。作者认为，术后辅助化疗可以作为术后有中危因素的ⅠB～ⅡA期患者的辅助治疗选择。Hosaka等对50例ⅠB～ⅡB期（FIGO2009分期）患者行保留神经的广泛性子宫切除术，其术后危险因素包括浸润间质深层、脉管癌栓、宫旁转移、肿瘤直径＞4cm，其中23例患者术后辅助放疗，27例辅助化疗，两组的3年无瘤生存率分别为82.6％和96.3％，差异无统计学意义（P=0.16）。该研究者认为，对于无淋巴结转移的子宫颈癌患者，术后化疗与放疗有相同的治疗效果。然而，上述研究均为小样本的回顾性分析，还需要进行多中心大样本量的前瞻性研究以进一步得出明确结论。对这些有中危因素的患者，在术后辅助放疗的基础上增加同期化疗是否可改善患者预后，GOG263研究的结果值得期待。有文献报道，对子宫颈腺癌、腺鳞癌，或肿瘤低分化等患者，术后辅助化疗可能有助于改善这些患者的预后。但由于缺乏较好的循证医学证据，尚未能达成共识在临床应用。3子宫颈神经内分泌癌的术后辅助治疗辅助化疗在子宫颈神经内分泌癌（neuroendocrinalcarcinomaofcervix，NECC）的治疗中有着重要作用。此类肿瘤是一种罕见的子宫颈恶性肿瘤，占子宫颈癌的0.9%～1.5%，包括典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌。其中，子宫颈小细胞神经内分泌癌是最常见的一类子宫颈神经内分泌癌；子宫颈大细胞癌更为少见，生物学行为及临床治疗类似于小细胞癌。这2种子宫颈神经内分泌癌易发生淋巴转移和远处转移，预后远差于其他常见病理类型的子宫颈癌。由于比较罕见，缺乏前瞻对照研究数据指导临床实践，基本所有的相关研究都是小样本的回顾性观察研究。大部分研究均支持化疗对子宫颈小细胞癌治疗的重要性，顺铂加依托泊苷（EP方案）是子宫颈小细胞癌的首选化疗方案。Kuji等分析了日本25个医疗机构57例子宫颈小细胞癌，发现根治性手术后给予辅助化疗显著提高了患者无进展生存率，术后接受辅助化疗