2021暴发性心肌炎从病理生理机制到临床综合救治(全文)

2021暴发性心肌炎:从病理生理机制到临床综合救治（全文）  暴发性心肌炎是一种相对罕见但是却极其严重的心脏炎症性疾病，如若不能给予有效干预，极有可能导致患者死亡。暴发性心肌炎的一大临床特征即为迅速进展的病情，患者的病情可能在短时间内（有报道甚至在一天之内）急转直下，若缺乏相关的警惕以及诊断经验，患者可能在得到正确诊断之前即死于严重的心脏泵休克以及循环衰竭。近来由于多种机械循环辅助装置的运用，如体外膜肺氧合系统（ECMO）、主动脉内球囊反搏（IABP）等，以及对于暴发性心肌炎病理生理机制有了逐渐深入的理解，暴发性心肌炎的病死率已经呈现逐年下降的趋势。2017年，同济医院心内科汪道文团队完善了以“细胞因子风暴”为核心的暴发性心肌炎病理生理机制，并以此为基础在国际上率先提出了“以生命支持为依托的综合救治方案”，该方案以机械循环辅助支持治疗以及免疫调节治疗为核心，对患者进行综合救治。在该方案的指导下，同济医院心内科暴发性心肌炎的病死率由原来高于50％降至了5％以下，并且该方案在国内多个中心都得到了良好的实践检验。  那么，暴发性心肌炎又涉及哪些病理生理机制？如何在临床工作中及时诊断暴发性心肌炎？如何有效治疗暴发性心肌炎？这些问题对于挽救暴发性心肌炎患者的生命至关重要，因此，本综述将对上述问题做一简要概括与归纳，以期对读者的临床工作提供若干指导。一．暴发性心肌炎病理生理机制  暴发性心肌炎所涉及的病理生理机制十分复杂，至今尚未有详尽的统一理论。但是可以确定的是，多种病理生理机制参与了暴发性心肌炎的发生发展，尤其是严重的免疫反应对于暴发性心肌炎的发生至关重要。  1.暴发性心肌炎中的细胞因子风暴。  多种病因可能诱发暴发性心肌炎，其中以病毒感染最为常见。除此之外，细菌、真菌、寄生虫感染，药物过敏，自身免疫性疾病等病因导致的暴发性心肌炎均有见报道。无一例外的是，各种病因在早期起到了诱发机体免疫反应的作用，而后期由于免疫调节功能的异常，早期的免疫反应不能及时终止，反而促进了更多的炎症细胞浸润，导致过多的细胞因子产生，最终导致细胞因子风暴。虽然为何并非每一个心肌炎患者都会进展至暴发性心肌炎的具体原因仍然不清楚，但是有学者怀疑这可能与基因多态性有关。  细胞因子风暴在暴发性心肌炎的病理生理机制中十分重要。2020年新型冠状病毒大流行中，有许多重症患者由于出现无法抑制的细胞因子风暴而最终死亡。虽然新冠病毒并非是心肌特异嗜性的病毒，但也有报道表明心肌组织中可检出新冠病毒的存在；同时，重症新冠肺炎患者体内促炎细胞因子，如白介素－6（IL－6）等，含量显著增高，且与不良预后正相关。在同济医院心内科收治的暴发性心肌炎患者的血清中，我们也检测到了数十种上调的细胞因子；更为有意义的是，在这些患者接受合理治疗康复出院时，再次检测他们血清中的细胞因子水平，可以发现这些患者血清中的细胞因子水平基本恢复正常。因此，能否有效控制细胞因子风暴对于暴发性心肌炎的治疗至关重要。  2.异常的心肌收缩力  心脏泵功能衰竭是暴发性心肌炎的一个重要临床特征，因此导致患者亟需循环辅助支持设备的辅助才能够维持正常的循环功能。重要的是，有部分促炎的细胞因子具有直接的负性肌力作用，如白介素－1（IL－1）以及肿瘤坏死因子－α（TNF－α）等，这些细胞因子往往在细胞因子风暴下也会显著增高，因此导致心肌细胞收缩力下降。处于细胞因子风暴环境下，心肌细胞往往会出现显著的氧化应激，这导致线粒体的氧化磷酸化功能异常，使得心肌收缩能力下降。除了细胞因子风暴的影响之外，有一些心肌嗜性病原体，如柯萨奇病毒B3（CVB3）携带了可以剪切心肌细胞骨架的蛋白酶，这会直接破坏心肌细胞结构的完整，导致心肌细胞收缩时不能形成合力，直接导致心肌收缩力降低。心肌细胞在病原体的直接刺激以及细胞因子风暴的间接刺激下可能会发生多种细胞死亡，如细胞凋亡、细胞坏死、细胞焦亡等，导致存活心肌细胞数目下降，也加剧了心肌收缩力异常的状况。在多种原因共同作用下，暴发性心肌炎患者的心脏泵功能往往急转直下，迅速进入泵衰竭期。  3.心脏传导系统异常  暴发性心肌炎患者往往会出现恶性心律失常。这与心脏传导系统的功能异常密切相关。正常心脏收缩时需要兴奋－收缩耦联机制的正常运作，这与细胞内钙信号的改变密切相关。有许多文献报道IL－1与TNF－α也具有负性变时作用，会直接导致细胞内钙超载、损伤正常的兴奋－收缩耦联机制，最终可能导致恶性心律失常的发生。除此之外，异常浸润的炎症细胞也有可能为异常旁路提供了结构学的基础，有文献报道使用心内膜电位标测技术辅助下进行心肌活检可以提高心肌活检的阳性率，因为往往在心内膜电位异常处可以发现更多的炎性细胞的浸润，从而提高心肌活检的阳性率。  除此之外，虽然目前有关暴发性心肌炎患者长期预后的资料与证据较少，但有零星的病例报道提示，暴发性心肌炎患者可能出现显著的纤维化，而纤维化的心肌组织则为异常的旁路提供了解剖基础，也更易于发生各种类型的心律失常，从而影响暴发性心肌炎患者的长期预后。二．暴发性心肌炎的诊断与鉴别诊断  由于暴发性心肌炎的病程进展迅速，因此需要对暴发性心肌炎进行迅速有效的诊断与鉴别诊断才能够进行有效的救治。需要认识到的是，暴发性心肌炎并非是病因学或者病理学诊断，更多的是一种临床诊断。根据《成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识》内的推荐，一般可以通过如下几点临床症状做出暴发性心肌炎的临床诊断：（1）2周内新近发生的严重心衰症状，表现为心脏射血分数快速下降以及新发生的传导阻滞；（2）有上呼吸道病毒感染的前驱症状；（3）迅速出现的血流动力学障碍，需要大剂量的血管活性药物维持循环，甚至需要机械循环辅助装置；（4）心脏磁共振或心内膜活检证实存在心肌炎；（5）排除了其他心脏重症疾病，特别是急性缺血性心肌病以及冠状动脉疾病。因此，在诊断暴发性心肌炎时，需要的时及早鉴别以及及早干预：及早鉴别是为了明确诊断，及早干预是为了避免暴发性心肌炎病情突然恶化。  由于暴发性心肌炎是一种临床诊断，因此需要做出及时的鉴别诊断，尤其需要与冠心病急性心肌梗死相鉴别，因为二者临床症状类似，但是相应的治疗措施却完全不同。进行急诊冠状动脉造影即可相鉴别。虽然有人担心对于重症患者进行急诊冠状动脉造影可能会加重患者的症状，但是根据同济医院心内科的临床经验总结，在我们中心进行的暴发性心肌炎患者急诊冠状动脉造影并未发生严重不良事件。  在诊断暴发性心肌炎时，心内膜活检以及心脏磁共振发挥了重要的作用。根据心内膜活检的结果，暴发性心肌炎一般可见有三种主要的病理类型：淋巴细胞型、巨细胞型以及嗜酸粒细胞型。有文献报道巨细胞型暴发性心肌炎的预后较差，因此如果有能力进行心内膜活检并进行病理诊断，则有可能为判断患者预后提供一定帮助。在无法进行心内膜活检时，则可以考虑使用心脏磁共振进行诊断，利用不同的成像序列可以判断心脏纤维化以及心肌水肿程度，以帮助明确暴发性心肌炎的诊断。然而由于急性期患者状态可能无法耐受心脏磁共振检查，因此可能需要使用心脏超声进行心功能检测。心脏超声检测更为便捷、且可多次重复，在暴发性心肌炎急性期可以起到十分重要的判断病情、预判发展趋势的作用。同时，利用心脏超声斑点追踪技术，可以分析不同心肌节段的应变力，为判断患者心肌收缩力提供有力的证据。本中心的实践经验证明，在给予积极有效的治疗后，暴发性心肌炎患者心肌应变可得到有效的恢复，是一个简便且有价值的指标。三．暴发性心肌炎的临床治疗  由于暴发性心肌炎以迅速恶化的心泵功能以及循环衰竭为主要特征，以往对于暴发性心肌炎的治疗往往过分强调血管活性药物的使用，如使用大剂量的多巴胺、多巴酚丁胺等。但是，不断有文献报道仅使用血管活性药物会使暴发性心肌炎的病死率升高。随着临床治疗措施的不断改进，以及对于暴发性心肌炎病理生理机制认识的不断加深，我们逐渐认识到单纯使用强心治疗对于暴发性心肌炎可能是无效的、甚至是有害的。反之，以细胞因子风暴为代表的免疫炎症反应在暴发性心肌炎中的重要作用得到了越来越多证据的支持。因此，汪道文团队在2017年首次提出了“以生命支持为依托的综合救治方案”，提出以免疫调节治疗以及机械循环辅助支持治疗为核心的综合救治方案，成功使暴发性心肌炎的病死率降至了5％以下。  1.积极的免疫调节治疗  如前所述，在暴发性心肌炎患者中一般都可以检测到过度激活的免疫反应，初始的病原体感染不恰当地诱发了后续的免疫级联反应，导致大量细胞因子产生形成细胞因子风暴。因此，需要积极使用免疫调节治疗来抑制体内的细胞因子风暴。其核心就是使用足量的糖皮质激素以及免疫球蛋白（IVIG），在我们中心的实践中，一般迅速给予患者200－400mg的甲强龙，以及10g免疫球蛋白并维持，后期可根据患者病情状态逐步减量。在降低体内细胞因子风暴方面，我们并不推荐使用细胞毒性药物，如环孢素等，因为有报道提示细胞毒性药物对于暴发性心肌炎治疗并无益处。  2.机械循环支持治疗  随着技术的进步，目前对于心脏泵功能衰竭有多种机械循环辅助设备可供选择，如主动脉内球囊反搏（IABP），体外膜肺氧合（ECMO）以及心脏轴流泵装置（Impella）等。IABP操作简单便于植入，且并发症较少，在暴发性心肌炎早期尽早植入可以获得较好的循环辅助效果。如若IABP植入后仍不能有效改善患者循环状态，则尽早植入ECMO提供更为有效的支持。IABP与ECMO均植入可以起到很好的互相补充，可以推荐为暴发性心肌炎的一线治疗，因为IABP和ECMO分别可以减低心脏的后负荷和前负荷，可以有效降低心脏做功，使得心脏得到充分的休息。另外，有学者研究表明，积极有效的循环辅助支持可以降低患者体内促炎细胞因子的水平，如整合素β1等，也起到了抑制炎症的作用。  3.抗病毒治疗以及抗神经氨酸酶治疗  虽然暴发性心肌炎具体的病原学基础很难确定，但是大多数暴发性心肌炎的患者都有病毒感染的前驱症状。神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦等，既可以对病毒感染起到一定治疗效果，还可以抑制神经氨酸酶。心肌细胞受损后会释放神经氨酸酶，对心肌组织以及其他组织造成损伤效应。因此使用神经氨酸酶抑制剂可以减轻这种损伤。除此之外，还有文献报道使用可溶性免疫球蛋白轻链，或者使用可溶性柯萨奇－腺病毒受体等抗病毒药物直接起到中和病毒颗粒的作用，从而减轻病毒对于心肌细胞的损伤。  4.抗心律失常治疗  恶性心律失常在暴发性心肌炎患者中也十分常见，往往会加重患者的血流动力学障碍。处理恶性心律失常时可遵循现有的心律失常指南，以积极改善患者的血流动力学状态，维持重要器官的灌注。可以针对不同类型的心律失常，采用电复律或者药物复律，在心律失常纠正后采取预防措施，减少复发。如出现严重的心动过缓，则可以考虑植入临时起搏器维持正常的心律。  5.其他积极的支持治疗  需要认识到的是，暴发性心肌炎是严重的全身系统性炎症疾病，因此虽然心脏泵功能衰竭是其主要的临床特征，也需要密切关注其他器官的功能状态，如呼吸功能、肾功能、凝血功能等。需要积极给予患者呼吸机支持，如出现肾功能异常则可以使用持续肾脏替代治疗进行血液净化治疗。  综上所述，暴发性心