儿童流感-不可小觑的疾病-2019

钱素云首都医科大学附属北京儿童医院儿童流感:不可小觑的疾病要点1：儿童是流感的易感人群儿童每年流感发生率是成人的1.5-3倍[1,2]流感流行时[1,2]，学龄前儿童的感染率超过40%学龄儿童的感染率超过30%原本健康的小年龄组（≤2岁）的婴幼儿在流感季节因患流感而住院的发生率是2岁以上年龄组的12倍[1]陆权.小儿流行性感冒的流行病学特点和治疗进展[J]中华医学信息导报.2003,18(23):17.[2]陈慧中.儿童流感的流行病学特点[J].中华儿科杂志.2002,40(11):644-645[3]JohnF.Modlinetal.,CDC.MMWR.2001;50(RR-4)1-46.急性支气管炎中耳炎肺炎哮喘发作脑病/脑炎脓毒性休克要点2：儿童是重症流感的高危人群肌炎流感住院儿童中度或重度流感样患儿中，三分之一会出现

严重并发症40%发生严重并发症儿童在发病前没有任何

潜在疾病2014年发表在Pediatrics的一项研究显示[2]：Pediatrics2014Aug.4[doi:10.1542/peds.2014-0505]要点3：

流感危重病例病死率高

国外报道:流感危重症病例的病死率可高达50%左右1、Outcomeofcriticallyillpatientswithinfluenzavirusinfection[J].JClin

Virol,2009,46(3):275-278.2、Clinicalaspectsofpandemic2009influenzaA(H1N1)virusinfection[J].NEnglJMed,2010,362(18):1708-1719北京儿童医院PICU资料2017年11月至2018年3月收治52例流感危重症，死亡19例（死亡率36.54%）流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版）

重症病例的高危人群1.年龄＜5岁的儿童（年龄＜2岁更易发生严重并发症）2.年龄≥65岁的老年人3.伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制(包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下)4.肥胖者5.妊娠及围产期妇女要点4：早诊、早治是关键美国CDC抗流感治疗建议CDC2015-2016influenzaantiviralrecommendations早期予以抗病毒治疗可以使得临床获益最大化。一旦出现用药指征，出现流感样疾病之后，应该尽早开始抗病毒治疗，最好在症状发作后48h内。开始抗病毒治疗不应等待流感实验室确诊结果再做决定。流感病毒8小时完成一个复制周期要点5：

如何做到早诊断？流行季节重症高危人群，临床流感样症状有条件尽量做病原学检查片面强调病原学阳性难以做到早诊、早治要点6：病原学检查的局限性病原学检测结果许多基层医疗机构不具备检测条件有些病原学检测耗时较长实验室检测的不确切性（假阴性）

Waiting要点7：流感早期拟诊的可行性一项研究对1033名临床诊断的流感病例进行病毒培养、血清学和PCR三项检测[1]：结果其中至少有一项为阳性的患者为77%[1]MariaZambon,etal.ArchInternMed.2001,161:2116-2122.[2]MontoAS,etal.ArchInternMed.2000,160:3243-3247.41patients(5%)12(2%)126(16%)450(57%)109(14%)8(1%)45(6%)SerologyMultiplexRT-PCRCulture医生的临床经验是可信的流感样病例临床拟诊的准确率可达77%以上1,2儿童流感其他症状[2]流感样病例的临床诊断≥38℃伴有咳嗽或咽痛，缺乏实验室判断依据[1]

流感样病例（influenza-likeillness,ILI）流涕咽痛呕吐肌痛鼻塞头痛腹泻高热惊厥[1]卫生部，流感样病例暴发疫情处置指南（2012年版）[2]卫生部，流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）要点8：并发症流行性感冒诊疗方案（2018年版修订版）肺炎是流感最常见的并发症，其他并发症有神经系统损伤、心脏损害、肌炎、横纹肌溶解综合征和脓毒性休克等。

原发性流感病毒性肺炎继发性细菌性肺炎：革兰氏阳性球菌最多见混合性肺炎：儿童混感多，强调病原检测肺炎合并ARDS是主要死亡原因流感并发的肺炎儿童甲型H1N1流感8例死亡病例临床特征及死因分析《中国小儿急救医学》，2019，26(1):32-36.ARDS发生的可能原因流感导致ARDS可能与病毒的直接损害或宿主对该病毒的免疫应答有关香港回顾性研究发现：因流感病毒感染死于ARDS或诊断ARDS的患者其鼻咽部病毒清除延迟，促炎细胞因子和趋化因子水平较高，发生病毒血症可能性较高DelayedclearanceofviralloadandmarkedcytokineactivationinseverecasesofpandemicH1N12009influenzavirusinfection[J].ClinInfectDis,2010,50(6):850-859.流感合并细菌感染增加流感病死率，常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌FowlkesAL,ArguinP,BiggerstaffMS,etal.Epidemiologyof2009pandemicinfluenzaA(H1N1)deathsintheUnitedStates,April-July2009[J].ClinInfectDis,2011,52(Suppl1):S60-68.77份重型甲流死亡病例肺部尸检中22例合并细菌感染（28.5%）19例为肺炎链球菌6例为化脓性链球菌7例为金黄色葡萄球菌2例为温和链球菌1例为流感嗜血杆菌4例为混合感染CentersforDiseaseControlandPrevention.Bacterialcoinfectionsinlungtissuespecimensfromcasesof2009pandemicinfluenzaA(H1N1)-UnitedStates,May-August2009.MMWRMorbMortalWklyRep,2009,58(38):1071-1074.流感合并细菌感染病理改变在H1N1感染的死亡病例中，组织病理学检查结果表现为坏死性支气管炎、弥漫性肺泡损伤，肺泡出血和透明膜形成等PaulW.Harms,MD,PhD,1LindsayA.Schmidt,MD,1LaurenB.Smith,MD,et.AutopsyFindingsinEightPatientsWithFatalH1N1Influenza[J].AmJClinPathol2010;134:27-35A.急性弥漫性肺泡损伤肺透明膜B.肺动脉血栓C.急性出血D.弥漫性肺泡损伤和纤维化要点8：并发症病例男，3岁9月，2018.2.6入院主诉：发热1天余，抽搐、意识障碍11小时现病史：接触感冒病人后出现高热，Tmax42℃，伴头痛、轻咳。首次抽搐呈大发作，间断抽搐共3次，期间意识不清。既往体健。否认特殊用药史及过敏史。入院前辅助检查血常规：WBC

9.0×109/L,

N

78.0%,

CRP26mg/L,PCT

21.79ng/ml。CSF：常规（-），生化：蛋白842mg/L头颅CT：双侧基底节区密度减低并肿胀头颅CT-基底节区低密度PICU查体GCS

6，颈软，球结膜水肿，双瞳孔2mm，对光反射迟钝，双巴氏征阳性，双下肢肌张力减低，肌力查体不配合。呼吸促，35次/分，三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音。心率103次/分，心音有力，血压113/76mmHg，肢端暖，CRT

1秒。入院后检查脑脊液：cell

0,

Pro

2079mg/L血常规：WBC

2.41×109/L,

N

73.0%,

Hb

91g/L,

PlT

87×109/L,CRP23mg/L,PCT

28.24ng/ml。甲型流感病毒抗原（+）。NK5.8%。细胞因子：增高MRI-基底节区T1T2Flair诊断重症甲型流感急性坏死性脑病（Acute

NecrotizingEncephalopathy）治疗甲泼尼龙20mg/kg/d；IVIG

2g/kg分3-5天清除炎性介质：血浆置换×2次帕拉米韦、头孢吡肟对症支持：1.NCPAP→气管插管有创通气

2.甘露醇Q6h+甘油果糖Q12h降颅压3.鼻饲高卡奶肠内营养预后入院3小时，呼吸困难，气管插管机械通气。入院第4天，仍意识不清、发热，自主呼吸弱，出现噬血倾向，家长放弃治疗。日本儿童和成人（年龄≥18岁）流感相关性脑病的平均季节性发病率分别为2.83和0.19/100万人口日本儿童和成人流感相关性脑病日本儿童和成人流感相关性脑病

2010-2015年，5个流感流行季节国家感染性疾病流行病学调查数据库IAE385例，平均年龄7岁（0,90）283例（74%）<18岁，5-12岁最多（38%），2-4岁（21%）日本儿童流感相关性脑病的平均季节性发病率为2.83/100万人口，成人为0.19/100万人口甲流与乙流均可引发IAE，无明显差异，儿童惊厥发生率高于成人病死率：9%，从诊断IAE到死亡时间1天澳大利亚儿童流感相关神经系统疾病澳大利亚儿童流感相关神经系统疾病2013-2015年，3个流感流行季节2家三甲儿童医院，年龄<14岁包括流感相关性脑炎和脑病54例，占流感住院患儿7.6%IAE10例，占流感住院患儿1.4%主要表现：热惊厥、意识障碍、共济失调等澳大利亚14岁以下儿童IAE的平均年发病率为2.8/100万人口/脑病的平均年发病率（年龄≤14岁北京儿童医院PICU资料2017年11月至2018年3月：收治52例流感危重症，死亡19例（死亡率36.54%）31.58%存在基础病10例死于重度ARDS，占52.63%，发病到死亡15天；7例死于IAE，占36.84%，发病到死亡3天IAE均大于1岁，病情进展更急骤2017年11月至今：死亡5例，ANE3例，ARDS2例ANE的表现与发生机制是一种急性、爆发性重症脑病，以高热、惊厥、意识障碍、对称性多灶性脑损害为特征，病死率高不甚清楚“细胞因子风暴”假说:血浆和脑脊液中高水平的细胞因子有关，特别是IL-6、INF-αNeurologicalmanifestationsofinfluenzainfectioninchildrenandadults:resultsofaNationalBritishSurveillanceStudy[J].ClinInfectDis,2014,58(6):775-784.Acuteencephalopathyandencephalitiscausedbyinfluenzavirusinfection[J].CurrOpinNeurol,2010,23(3):305-311遗传易感性急性坏死性脑病---病原体病毒为主流感病毒A型和B型副流感病毒人类疱疹病毒6肠道病毒：柯萨奇病毒呼吸道合胞病毒支原体等感染引发的ANE也有报道流感与其他病原体所致ANE的临床表现相似要点9：早期诊治的重要性病例介绍病例介绍入院3天P/F57.3OI27.92胸X-ray：两肺可见斑片状阴影并支气管充气征，余肺透光度略高，肺内病变较前片有吸收病例介绍：ECMO入院4天P/F53.2OI52.6胸X-ray：颈部软组织内及左侧腋下可见泡状透亮影。纵隔及颈部皮下积气；两肺间质积气？两肺斑片影范围较前变化不著病例介绍：病情变化入院5-6天（Ecmo第2-3天）P/F109.8，OI17.3血性稀痰，全身水肿，尿少，循环不稳定电解质紊乱-低钾、高钾UCG：右房室轻度增大，肺动脉高压（轻），三尖瓣反流（少量），EF63%CRP78mg/L，WBC19.98×10^9/L，N71.6%PCT：0.64ng/mlDay5Day6病例介绍：肺部影像学Ecmo1Ecmo2Ecmo3Ecmo4Ecmo5Ecmo6病例介绍：肺部影像学Ecmo7Ecmo9Ecmo11Ecmo13Ecmo15Ecmo16要点10：常用抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂

（neuraminidaseinhibitors,NI）NI是唾液酸类似物抑制甲、乙型流感病毒表面的神经氨酸酶，干扰病毒从感染的细胞中释放对甲、乙型流感病毒均有效奥司他韦：口服扎那米韦：雾化,7岁以上帕拉米韦：静脉注射奥司他韦儿科临床最常用的抗流感一线药耐药率低有儿童剂型（颗粒）1岁以上儿童按说明书使用1岁以下婴儿：指南有推荐使用剂量奥司他韦1岁及以上年龄的儿童：体重不足15Kg，30mg，每日2次体重15～23Kg，45mg，每日2次体重23～40Kg，60mg，每日2次体重大于40Kg，75mg，每日2次疗程5天，重症患者疗程可适当延长奥司他韦1岁以下婴儿：美国CDC推荐治疗方案：3mg/kg，q12，5d预防:3m-<1y：3mg/kg，qd，7d帕拉米韦适用人群流感重症患者无法接受吸入或口服治疗者对奥司他韦产生耐药的患者帕拉米韦儿童建议剂量：91d-17岁：10mg/kg，qd<30d:6mg/kg，qd31-90d:8mg/kg，qd根据病情，给药1-5天，重症病例可以适当延长单次最大剂量为600mg抗流感新药已上市或在研发阶段的新药，针对流感病毒感染复制周期的不同阶段：拉尼米韦（神经氨酸酶抑制剂）：日本上市，吸入剂法匹拉韦（RNA聚合酶抑制剂）硝唑尼特：噻唑类，与NI联合发挥作用，抑制RSV等其他V的复制，减少并发症DASl81(fludase)，Xofluza:3期临床阶段，有儿童颗粒剂型VX787（Pimodivir）、AV5080（用于耐奥司他韦）等其它治疗重症及时住院，危重症及时住ICU隔离，监测，强调综合治疗IAE的诊治对惊厥、意识障碍流感儿童要高度警惕缺乏特异性治疗方法对症处理大剂量激素、丙球对重度脑