甲基化与多组学研究专题07DNA甲基化与帕金森疾病研究

®DNA甲基化与帕金森疾病研究解螺旋

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牌01020304帕金森简介帕金森发病的风险因素帕金森病研究概览DNA甲基化在帕金森病进展过程中的作用CONTENTS课

程

目

录帕金森简介01知

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牌帕金森简介解

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牌帕金森简介解

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牌性别因素，男女发病比例大约为：3:2种族，在美国的发病种族，最高西班牙裔人，其次是非西班牙裔白人，亚洲人和黑人。年龄，最重要的影响因素：80岁以后，患病率和发病率与年龄和高峰几乎呈指数增长。随着全球人口老龄化和预期寿命的延长，预计到2030年，帕金森病患者人数将增加50％以上。帕金森发病的风险因素解

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牌帕金森的风险因素（环境→环境与遗传相互作用）4.其他环境因素，荟萃分析结果显示：检查了30种不同的潜在风险因素，发现11种环境因素显著改变了帕金森病的风险>5000patients,controls=patients总计>10000例样本计算OR值知

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牌帕金森病遗传因素解

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牌帕金森病发生的内在分子机制perturbed

α-Synuclein

proteostasis（扰乱α突触核蛋白蛋白抑制）α-Synuclein

degradation（α突触核蛋白降解）Mitochondrial

dysfunction

（线粒体功能紊乱）Oxidative

stress

（氧化应激）Neuroinflammation（神经炎症）Poewe,

W.,

Seppi,

K.,Tanner,

C.

M.,

Halliday,

G.

M.,

Brundin,

P.,

&Volkmann,

J.,

et

al.

(2017).

Parkinson

disease.

Nature

ReviewsDisease

Primers,

3(1),

17013.解

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牌帕金森病发病机理的细胞过程涉及基于被鉴定为家族性帕金森氏病的原因或被发现是散发性帕金森病的风险因素的多态性的突变，

已经将多个基因与帕金森病相关联。

基因产物驱动关键的细胞过程，其中断可能是帕金森病的发病机制的基础知

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牌用于诊断帕金森病的潜在生物标志物解

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牌DNA甲基化在帕金森病进展过程中的作用年龄与表观年龄呈现正相关大脑中的DNA甲基化Ciernia,

A.

V.,

&

Lasalle,

J.

(2016).

The

landscape

of

dnamethylationamidaperfectstormofautism

aetiologies.

Nature

Reviews

Neuroscience,17(7),

411-423.解

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科

研

成

长Klein,H.U.,&DeJager,P.L.(2016).Uncoveringtheroleofthe

methylomeindementia

and

neurodegeneration.

Trends

inMolecular

Medicine,

22(8),687-700.知

识

金

牌帕金森病研究概览GWAS病例-对照个人基因组中500

000种常见遗传变异、SNP比较病人和对照组这些单核苷酸多态性的频率对所有现存的欧洲血统帕金森病数据进行GWAS研究的meta分析发现，24个位点与疾病风险存在临床显着相关性。这些位点包括GBA以及与单基因形式的帕金森病（LRRK2和SNCA）相关的基因。解

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牌DNA甲基化可用于评估身体机能退化的速率第一步：选择研究对象：帕金森患者血液与唾液中DNA甲基化研究及生物标志物开发。0%25%第四步：WGCNA分析帕金森病在血液和唾液中关联模块。解

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长50%75%100%第一步 第二步第三步第四步第二步：获得335个帕金森患者和237

个健康人群血液样本以及128个帕金森患者和131个健康人群唾液样本。第三步：Illumina

Infinium

450K芯片筛选差异CpG——EWAS。知

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牌样本选取解

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长血液样本：欧洲人：确诊3年内的PD（289人）；对照组（219人）西班牙人：确诊3年内的PD（46人）；对照组（18人）唾液样本：确诊平均四年PD（128）；对照组（131人）从年龄，性别和种族匹配的参与者中选择唾液样本进行甲基化分析。知

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牌技术路线解

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牌血液和唾液的EWAS和WGCNA分析无血细胞成分校正用年龄和性别校正用血细胞成分及年龄和性别校正用年龄和性别及种族进行校正知

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牌血液DNA甲基化与PD的EWAS分析结果（未用细胞组分校正）对年龄和性别进行校正，得到的82个显著的CpGs解

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长10-7知

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牌血液EWAS分析（用年龄和性别校正，未对细胞组分进行校正）对血液进行cross-sectional分析，确定了全基因组中82个重要的CpGs解

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牌血液WGCNA分析（用年龄和性别校正，未对细胞组分进行校正）红色：正相关绿色：负相关解

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长WGCNA分析后得到80个特征模块（ME）与多种因子的相关性和显著性发现，这些模块与细胞计数、细胞类型、PD的状态相关，与吸烟及咖啡饮用及性别等因素无关。知

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金

牌血液中最显著的三个PD相关的CpGs均在PD中为低甲基化82个CpGs中，发现最与PD相关的CpGs定位在线粒体基因LARS2上，此CpGs在PD中为低甲基化的。在PD中，低甲基化的2个CpGs与免疫相关基因ABCB9和Clorf2显著相关。解

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长血液WGCNA分析（用年龄和性别校正，未对细胞组分进行校正）

知

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牌WGCNA(年龄、性别校正)80个模块包含6个PD相关模块

（与细胞计数相关）适应性和先天免疫应答（3个模块）钙离子结合细胞黏着转录活性调节肌动蛋白细胞骨架组织3个模块解

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牌唾液中筛选到5个P