多发性骨髓瘤住院诊疗规范

多发性骨髓瘤患者住院管理规范病史[A,=1\*ROMANI]注意骨痛、骨折出血、高钙血症、贫血、肾功能损害、感染、高粘滞综合征和髓外浆细胞瘤浸润、淀粉样变性的表现。化学物质（如苯、二甲苯等）、放射性物质接触史，病毒感染史，家族史（包括B淋巴细胞增殖性疾病）体征[A,I]生命体征：体温，脉搏，呼吸，血压骨骼症状：累及骨骼的局部压痛、骨骼局部肿块（浆细胞瘤），病理性骨折，可合并截瘫出现神经及肌肉症状体征。感染：好发于呼吸道和皮肤、粘膜交界处，如肺部感染，牙龈炎，扁桃体炎、肛周炎和肛周脓肿（骨髓瘤患者由于免疫功能低下可以在没有症状患者中出现肺部特殊菌感染）。髓外浸润可出现胸腔积液。贫血：皮肤粘膜苍白。重度贫血患者伴有心率增快、二尖瓣收缩期出现功能性杂音。出血：较少见。合并血小板减少以及凝血因子异常的患者可出现出血，以粘膜出血多见。出现高粘滞患者眼底出血可与血小板水平不相符。合并淀粉样变性患者出血与血小板水平不相符，在皮肤出现特征性紫癜。肾功能损害：出现双下肢水肿，颜面水肿。淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等。周围神经损伤：出现感觉减退，针刺或麻木。辅助检查血常规及白细胞分类[A,I]：最多见的是正细胞正色素性贫血，晚期患者出现血小板的下降，合并浆细胞白血病患者分类检查可见幼稚浆细胞在20%以上。ABO及Rh血型，乙肝2，抗HCV，抗HIV，梅毒抗体[A,I]：完善输血前准备，在骨髓瘤患者容易出现自身免疫性溶血性贫血，应常规筛查抗人球蛋白试验（Coomb’s试验）生化肝肾功能及白蛋白、乳酸脱氢酶、血钙、血磷、尿酸，血及尿免疫球蛋白定量检查、血及尿单克隆免疫球蛋白免疫固定电泳（M蛋白鉴定，在单纯轻链型患者加作IgD、IgE的免疫固定电泳）、β2微球蛋白、C反应蛋白、血钾、钠、钙、磷等离子，骨代谢、DIC全套，胸片，心电图，腹部B超[A,I]：全面评估患者状态，进行分型以及分期，准备下一步化疗自身抗体筛查[A,I]骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学（包括G显带以及间期原位荧光杂交）和分子学检查[A,I]，进一步明确骨髓瘤诊断和分型，并进行预后判断。合并骨髓纤维化以及穿刺涂片无法确诊的患者可行骨髓活检。骨骼检查[A,I]：包括头颅、骨盆、腰椎、胸椎的平片检查。有髓外浆细胞瘤者可在相应部位进行MRI检查。诊断与鉴别诊断参照2008年中国多发性骨髓瘤诊治指南进行诊断及分型诊断骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8mmol/L[11.5mg/dL]肾功能损害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]贫血血红蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（≥2次/年）1、诊断标准主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%，常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时，并排除淀粉样变。次要标准：①骨髓检查：浆细胞10%～30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L,IgA<1.0g/L,IgG<6.0g/L。凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准②③④中之一；或第2项主要标准+次要标准①③④中之一；或次要标准①②+次要标准③④中之一。2、最低诊断标准（符合下列二项）=1\*GB3①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克隆性和/或活检为浆细胞瘤且血清和/或尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤=2\*GB3②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项，详见表1）[其他类型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断]3、有症状MM诊断标准：=1\*GB3①符合MM的诊断标准。=2\*GB3②出现任何ROTI。4、无症状MM诊断标准：=1\*GB3①符合MM的诊断标准。=2\*GB3②没有任何ROTI的症状与体征。（二）、分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。（三）、分期Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。ISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期（月）Iβ2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L；62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L。29Durie-Salmon分期体系分期Durie-Salmon分期标准I血红蛋白＞l00g/L血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG＜50gIgA＜30g本周氏蛋白＜4g/24h瘤细胞数＜0.6x1012/m2体表面积II不符合I和III期的所有患者瘤细胞数0.6-1.2x1012/m2体表面积III血红蛋白＜85g/L血清钙＞3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高IgG＞70IgA＞50本周氏蛋白＞12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处瘤细胞数＞1.2x1012/m2体表面积亚型标准A肾功能正常（血清肌酐水平<176.8mol/L[2mg/dL]）B肾功能异常（血清肌酐水平≥176.8mol/L[2mg/dL]）（四）、鉴别诊断与下列病症鉴别：反应性浆细胞增多（RP）,原发性巨球蛋白血症（WM）及转移性癌的溶骨性病变、以及其他可以出现M蛋白的疾病如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。1、反应性浆细胞增多症（reactiveplasmacytosis）：=1\*GB3①存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等；=2\*GB3②浆细胞≤30%且无形态异常；=3\*GB3③免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-，而MM则为CD38+CD56+；=4\*GB3④M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段；=5\*GB3⑤细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为阳性；=6\*GB3⑥IgH基因克隆性重排阴性。2、原发性巨球蛋白血症（Waldenström'smacroglobulinemia，WM）：=1\*GB3①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。=2\*GB3②影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见。=3\*GB3③浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。=4\*GB3④免疫表型：多为IgM+,IgD-,CD19+,CD20+,CD22+,CD5-,CD10-及CD23-。3、转移性癌的溶骨性病变：=1\*GB3①骨痛以静止及夜间明显；=2\*GB3②血清碱性磷酸酶常升高；=3\*GB3③多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；=4\*GB3④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；=5\*GB3⑤多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶。4、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)诊断标准（符合下列三项）=1\*GB3①血中M蛋白＜30g/L；=2\*GB3②骨髓克隆性浆细胞＜10%；=3\*GB3③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。5、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）诊断标准（符合下列三项）=1\*GB3①活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI和/或FDGPET检查证实除原发灶外无阳性结果，血清和/或尿M蛋白水平较低；=2\*GB3②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据；=3\*GB3③无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。5．入院医嘱/监测项目每天观察生命体征，感染、出血、贫血表现以及重要器官的合并症；根据MM分型以及分期给与化疗或放疗或外科手术治疗化疗期间定期观察血象、生化、电解质、尿便常规、DIC全套每次化疗前检查心电图、胸片每2个疗程化疗行血及尿免疫球蛋白以及骨髓检查，评估病情和疗效，每半年行骨骼检查了解骨骼改善状况或在疾病有进展时随时进行。必要时请耳鼻喉科、口腔科医生会诊，清除潜在感染灶，眼科医生行眼底检查，了解有无眼底出血、渗出、浸润或眼底出血[B,III]治疗方案和患者告知治疗目标：通过化疗或放疗，达到缓解，有移植条件者争取经化疗/造血干细胞移植进一步延长无病生存。治疗之前要对患者掌握以下治疗原则：1、 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。2、 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。3、 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4、 适合临床试验者，应考虑进入临床试验。5、治疗要取得患者或家属的知情同意。7.疗效评判标准：2008年中国多发性骨髓瘤诊治指南1)、完全缓解（CR）必须符合以下所有条件：血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；软组织浆细胞瘤消失；溶骨病变在范围或数量上没有增加；骨髓浆细胞<5％（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<5％）。2)、严格意义的完全缓解（sCR）在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。3)、接近完全缓解（nCR）除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。4)、非常好的部分缓解（VGPR）血M蛋白下降≥90％和尿轻链<100mg/24h但又未达到CR标准。5)、部分缓解（PR）必须符合以下所有条件：血清M蛋白下降≥50％（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥50％）；24h尿轻链下降≥90％或小于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小≥50％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。6)、微小缓解（MR）必须符合以下所有条件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25％－49％）；24h尿轻链下降50％－89％但大于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小25％－49％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。7)、无变化（NC）介于微小缓解和疾病进展之间。8)、平台期无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<25％并持续3个月以上。9)、疾病进展（PD）在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况：血清M蛋白水平上升>基线水平的25％和/或绝对值增加>5g/L；24h尿轻链分泌增加>基线水平的25％和/或绝对值增加200mg；骨髓浆细胞比例增加>基线水平的25％，绝对值增加10％；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。10)、CR后复发在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：血清免疫固定电泳或蛋白电