药物的分布（生物药剂学与药物动力学课件）

表观分布容积是指在假设药物充分分布的前提下，体内全部药物按血液中的药物浓度溶解所需的体液总容积。

V=D/C(单位:L或L/kg)

60Kg成人体液分布和比例

体液体积(L)占体重%细胞内液2513细胞间液84血浆341合计3658

药物分布的特性参数，不具生理学和解剖学意义，仅反映了药物分布的特点和程度。伊文思兰——血浆容积溴离子——细胞外液容积安替比林——体液总容积

组织中药物浓度与血液中药物浓度几乎相等，V接近36L，如安替比林。组织中的药物浓度比血液中低，V比该药实际分布容积小，如水杨酸、青霉素等。

组织中的药物浓度比血液中高，V比该药实际分布容积大，如地高辛。一些药物在正常人体内的表观分布容积(Vd)药物Vd(L/kg)药物Vd(L/kg)安替比林0.48～0.70萘啶酸0.26～0.45异戊巴比妥0.50～1.11去甲替林22.5～56.90地西泮0.18～1.30保泰松0.04～0.15生长激素0.071～0.093普鲁卡因胺1.74～2.22肝素0.055～0.059茶碱0.33～0.74胰岛素0.054～0.112华法林0.09～0.24利多卡因0.58～1.91

药物的分布（distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。

药物体内分布的基本过程药物与血浆蛋白结合达到平衡游离药物透过毛细血管壁透过细胞膜进入细胞进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡药物向组织分布的过程非结合型药物结合型药物血液非结合型药物血管内皮细胞组织细胞外液组织非结合型药物结合型药物代谢、排泄靶细胞器靶器官靶组织靶细胞影响分布的因素化学结构、脂溶性、对组织的亲和性、相互作用、血液循环与血管通透性分布的特点（1）分布是快速完成的过程，常常比消除快。血管扩张药物葛根素静脉注射5mg/kg，健康志愿者分布半衰期（t1/2α）、消除半衰期（t1/2β）分别为10.3min，74.0min。（2）药物的分布是不均匀的。（3）不同的药物具有不同的分布特性。组织分布和药效分布特征：

1）与靶组织结合----特异性结合(药理效应)2）与药理作用无关的成分结合----非特异性结合(局部滞留作用)药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力血药浓度和药理效应密切相关分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度组织分布不同血浆蛋白结合不同理化性质不同化学机构不同

药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。组织分布与化学结构结构差异立体构型影响分布的主要因素之一——戊巴比妥与硫喷妥毒副作用和药效——布比卡因蓄积（accumulation）：药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。蓄积产生原因：药物对某些组织有特殊亲和性。药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢。蓄积的意义：药物贮库和药物中毒。药物的体内分布与蓄积地高辛—心脏组织蛋白例1钙四环素钙+四环素不溶性络合物例2

氯丙嗪能够与皮肤眼睛中的黑色素结合视网膜色素症。例3蓄积的实例及意义案例：人体内血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律问题：（1）根据药物与血浆蛋白结合特点，分析华法林在什么时间用药可降低其毒性？（2）肝肾功能明显减弱的患者，除了减量用药，是否需要注意给药时间？

健康成人老年人血浆蛋白含量及生物活性峰值——16:00谷值——4:00峰值——8:00谷值——4:00血浆蛋白结合率下午高夜间低上午高夜间低血浆游离药物浓度下午低夜间高上午低夜间高分析： （1）华法林为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。主要不良反应是出血。用药期间应定时测定凝血酶原时间，应保持在25-30秒，凝血酶原活性至少应为正常值的25%～40%。凝血酶原时间超过正常的2.5倍(正常值为12秒)、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出现出血时，应立即停药。严重时可用维生素K，口服(4-20mg)或缓慢静注(10-20mg)，用药后6小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。必要时也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。华法林与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合率高达98%～99%，其正常人表观分布容积为0.09-0.24L/kg。由于华法林具有高血浆蛋白结合率，低表观分布容积，其血浆蛋白结合率的昼夜变化将明显影响其治疗效果。为降低其毒性可在下午服用华法林，此时血浆蛋白结合率高，游离药物浓度较低，不易发生出血。（2）肝肾功能明显减弱的患者如老年人，除了减量用药，还需要将给药时间调整为上午服用，以减少游离药物浓度，降低出血风险。案例：利什曼病是由利什曼虫引起的一种原虫性疾病，典型的症状包括不规则发热，肝脾肿大，全血减少。临床上通常使用五价锑剂如葡萄糖酸锑钠或甲基葡萄糖胺锑治疗，该药毒性大，可引起心肌炎和肾炎，而将其制成脂质体后，用药剂量减少，毒性降低，疗效得到了很大改善。问题：为什么将药物制成脂质体后可提高疗效，减少不良反应？分析：脂质体是一种人工膜，具有类细胞结构。它与细胞之间的作用形式包括膜间转运（细胞膜的脂质交换）、接触释药、吸附、融合和内吞。进入体内后主要被网状内皮系统吞噬，激活机体自身的免疫功能，能改变包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。肝利什曼原虫药锑酸葡胺脂质体，在肝中浓度比普通制剂提高了200～700倍。因此疗效高且不良反应减少。镇静催眠类药物戊巴比妥钠与硫喷妥钠结构类似，当2-位氧原子被硫原子取代后，硫喷妥钠脂溶性明显增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到中枢神经系统产生作用。问题：1.戊巴比妥钠与硫喷妥钠结构类似，为什么硫喷妥钠可用于诱导麻醉？2.影响药物分布的因素有哪些？分析：1.戊巴比妥钠与硫喷妥钠结构类似，为什么硫喷妥钠可用于诱导麻醉？镇静催眠药戊巴比妥钠的2-位氧原子被硫原子取代后得到硫喷妥钠，其脂溶性明显增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到中枢神经系统产生作用。由于其脂溶性强，对脂肪组织的亲和力大，很快再次分布转入脂肪组织中，使脑内浓度迅速降低，所以硫喷妥钠作用迅速而短暂，临床上常用作诱导麻醉。分析：2.影响药物分布的因素有哪些？影响药物分布的因素包括血液循环与血管通透性、药物与血浆蛋白结合率、药物理化性质、药物与组织亲和力、药物相互作用。被动转运：脂溶性、分子量、解离度主动转运：载体结合、分子结构胞饮与吞噬作用：分子量和微粒制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布一、药物理化性质的对分布的影响不同组织对药物的亲和力---可逆如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布贮存方式--药物与组织结合可以贮存药物维持药效--贮存部位是药理作用部位时积蓄中毒二、药物与组织亲和力对分布的影响三、药物相互作用对分布的影响竞争结合作用（药物与血浆蛋白的结合）对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变药物与血浆蛋白结合的程度：高度结合率

80%中度结合率≌50%低度结合率

20%2024/12/1635一、血循环与血管透过性对分布的影响血液循环：取决于循环速度和灌注速率具有不同循环速度的人体各组织的血流量

组织重量(占体重的%)心脏每搏输出量的%血流量(ml/100g组织·min)①循环快的脏器脑肝肾②循环中等程度的组织肌肉皮肤③循环慢的组织脂肪组织结缔组织220.4407157154524155215516545035112024/12/1636血管通透性：药物透过毛细血管壁的方式有：

被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量200～800）

2024/12/1637二、药物血浆蛋白结合对分布的影响药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合（drug-proteinbinding）常见的结合蛋白：白蛋白

α1-酸性糖蛋白(AAG)

脂蛋白38（一）蛋白结合与体内分布

血浆蛋白结合率——Df和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素——结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强2024/12/1639血浆蛋白转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象

血浆蛋白结合的特点40

（二）蛋白结合与药效可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间有减毒和保护机体的作用血浆游离药物浓度和药物疗效41（三）影响蛋白结合因素药物理化性质给药剂量药物蛋白亲和力药物相互作用动物种差性别差异生理、病理状态淋巴转运的意义特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统。传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布。药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用。淋巴是静脉循环系统的辅助组成部分，主要有淋巴管和淋巴器官、淋巴液、淋巴组织组成。淋巴器官（淋巴结、脾、胸腺等）。淋巴管的构造毛细淋巴管存在于组织间隙，其管径很不规则，为一层上皮细胞覆盖的薄壁细管。内皮细胞上有允许小分子物质通过的小孔。毛细淋巴管的通透性非常大。46一端封闭的盲管，通透性更大内有瓣膜防止淋巴倒流成分同血浆类似，蛋白质含量较低淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞流速1.0-1.6ml/（kg•h）流入血管量1-2L/天淋巴循环透过血管的小分子通常容易转运至淋巴液中。位于组织间隙的大分子常常因为难以进入毛细血管而进入毛细淋巴管转运。淋巴循环起始于毛细淋巴管。一、从血液向淋巴液的转运药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁。药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：肝＞肠＞颈部＞皮肤＞肌肉大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度(CL)和血

浆药物浓度(CP)的比值R来表示

L为淋巴流量；P为透过性;S为表面积51二、从组织液向淋巴液的转运物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂、纳米制剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型＞W/O型＞O/W型为序。52三、从消化管向淋巴液的转运

口服或直肠给药时大部分接进入血液，2%进入淋巴液大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主54一、血脑屏障概念：脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障（blood-brainbarrierBBB），其功能在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。55脑屏障的生理基础：神经胶质细胞无膜孔的毛细血管壁脂质屏障脑屏障的种类：

－血液-脑组织屏障－血液-脑脊液屏障－脑脊液-脑屏障56脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分

差别不大脑脊液pH值比血浆偏酸0.1。二、脑脊液57三、药物从血液向中枢神经系统转运药物的油水分配系数：决定性因素药物分子大小、解离度血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运58——药物从脑组织排出，主要有两条途径：从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液四、药物由中枢神经系统向组织的排出59

颈动脉灌注高渗甘露醇溶液对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进

行表面进行聚乙二醇修饰利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨

基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表

面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、

血液循环通路。五、提高药物脑内分布的方法据报道92％的孕妇至少用过1种药物，4％的孕妇用过10种以上的药物，约2％的新生儿有生理缺陷，这些与妊娠期的药物滥用有关。在母体循环系统与胎儿循环系统之间，存在着胎盘屏障。胎盘屏障对母体与胎儿间的体内物质和药物交换起着十分重要的作用。反应停事件胎儿血液循环

胎盘血液循环胎盘中药物转运——