3-9口服吗啡的不良反应与对策

麻醉性止痛药的不良反应与对策口服麻醉性止痛药的不良反应及其影响因素吗啡有多种给药方式几乎所有的给药途径都可投与麻醉性止痛药口服、静脉注射、皮下注射、脊髓硬膜外给药、直肠给药等口服使用方便，适合所有能够口服的患者口服吗啡治疗中重度癌痛，90%-70%的患者可以达到理想镇痛10-30%未达理想镇痛的原因出现了不可接受的不良反应剂量不足前两者的结合难治性疼痛神经病理性癌痛神经压迫性痛交感神经持续性痛交感神经损伤后的后遗症状，特点：烧灼样疼痛、感觉障碍，交感神经阻滞有效灼性神经痛和复合性局部疼痛综合征（CRPS)剧烈疼痛伴水肿、出汗异常、皮肤温度变化等交感神经症状；皮肤变薄、骨萎缩等局部营养不良体征，关节僵硬等功能障碍；异常疼痛、感觉过敏及感觉降低等知觉异常。

口服吗啡的不良反应胃肠道症状恶心、呕吐、便秘自主神经系统口干、尿潴留、体位性低血压中枢神经系统症状嗜睡、认知能力下降、幻觉、谵妄、呼吸抑制、肌阵挛、颠痫、痛觉过敏皮肤症状瘙痒、多汗影响因素：麻醉性止痛药的品种

没有可重复的证据表明某一种阿片类药物的不良反应情况好于另一种阿片类药物不同的阿片类药物在副作用方面各有特点影响因素：给药途径

非常有限的证据表明不同给药途径之间不良反应发生率存在差异很少的研究提示：与口服吗啡相比，经直肠和皮下注射吗啡，恶心、呕吐发生的少一些影响因素：患者个体差异不同个体对吗啡引起的不良反应的敏感性存在很大差异不同个体的基因差异可明显影响其对吗啡和其它阿片类药物止痛效果的敏感性影响因素：年龄随着年龄的增长，吗啡的血浆清除率下降、分布容积降低，肝首过代谢降低，生物利用度提高当吗啡用于慢性癌痛患者时，患者年龄越大，需要的吗啡剂量越低，同时，不良反应发生率也随之下降而不是升高TheelderlycancerpatientdecreasednumberofopioidreceptorsinthebraindecreasedcytochromeP450levelsintheliver,hypoalbuminemia,whichallowsforincreasedfreedruginthecirculation.

Thisallowsopioidstoremaininthebodylongerandathigherconcentrations

beginningwithone-halforone-thirdofthenormaladultdose影响因素：肝肾功能肾功是否影响吗啡引起的不良反应还存在争议轻度或中度肝功受损对吗啡的清除率影响很小晚期肝脏疾病时清除率可能下降影响因素：药物相互作用在用阿片类药物治疗慢性癌痛的患者中，经常会同时服用多种药物进行治疗合并使用的药物可以通过不同机制增加阿片类药物不良反应约有20-30%的药物副作用是由药物间的相互作用所致，老年患者可高达80%一些药物本身的不良反应也可能与阿片类药物引起的不良反应相互协同或叠加，加重患者的不适与麻醉性止痛药有相互影响的药物musclerelaxantsantihypertensives.Monoamineoxidaseinhibitors,producingCNSexcitationordepressionwithhypertensiveorhypotensivecrisis.Quinidine,aninhibitorofcytochromeP450-2D6,resultedinanincreaseinoxycodone

Cmaxby11%,AUCby13%,andt½elim.by14%.Cimetidine，ketoconazoleanderythromycinmayinhibitthemetabolismofoxycodone.单胺氧化酶抑制剂？单胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）是能够催化内源性或外源性单胺类物质代谢，使其失去生理活性的酶类。单胺氧化酶抑制剂（monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）是一类选择性抑制MAO活性的药物。内源MAOIs：性激素、嘌呤类物质（次黄嘌呤，鸟嘌呤，腺嘌呤）等。外源MAOIs多数为化学合成的化学结构各异的物质，也有一些天然药物是MAOIs，如中药鹿茸、山楂、何首乌等。药理作用较强的MAOIs主要是人工合成产物。MAOIs的分类化学结构分类异烟肼类：异丙烟肼(iproniazid)和尼亚拉胺(nialamide)等。甲基苄肼芳香烷肼类：具有芳香环和肼的结构，如苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼(isocarboxzine)、司来吉兰(selegiline)、帕吉林(优降宁，pargyline)和氯吉兰(clorgiline)等。其它：芳香胺类的吗氯贝胺(moclobeminde)。唑烷酮类的托洛沙酮(toloxatone)。MAOIs的作用

抗抑郁减少中枢神经系统内单胺类神经递质的降解，吗氯贝胺

降血压食物源酪胺氧化脱氨基的分解过程受阻，促进其β羟化过程，生成β羟酪胺，作为“伪递质”替代去甲肾上腺素进入神经末梢的囊泡，帕吉林(优降宁pargyline)抗帕金森病减少多巴胺的降解，司来吉兰(selegiline)MAOIs与阿片类药物合用：危害与哌替啶(度冷丁)合用，产生激动、抽搐、高热和惊厥等中枢兴奋症状。MAOIs使脑内5-HT浓度增高及哌替啶的致惊厥代谢产物(去甲哌替啶)蓄积。MAOIs与吗啡之间有类似相互作用，但相互作用较轻，一般不宜合用，必要时可慎重使用。影响因素：药物剂量相关性明显：中枢神经系统，镇静，认知能力下降，幻觉，肌阵挛和呼吸抑制。长期应用阿片类药物者，一般更少出现镇静或呼吸抑制，而可能会出现中枢神经系统过度兴奋症状，如：谵语，肌阵挛。肝功能不良者例外。相关性较明显：便秘相关性不太明显：恶心、呕吐治疗的起始阶段或剂量增加后，可能会短暂地出现一些不良反应，但多能自行减轻或缓解，认知能力下降通常在7天以后自行改善结论：影响阿片类药物不良反应的因素个体差异年龄因素肝肾功能药物剂量药物相互作用麻醉性止痛药不良反应：诊断与鉴别诊断如果阿片类药物在稳定地使用，新的不良反应很少由此阿片类药物单独引起，应全面分析，找出真正的原因多种药物治疗的病人，应仔细检查其用药记录，以评估、发现可能的药物相互作用非必需的药物，如果有可能与正服用的阿片类药产生不良的相互作用，应该停用与阿片类药物以外的因素导致的不良反应相鉴别，若是由代谢紊乱，脱水等，应积极治疗能引起吗啡样不良反应的疾病中枢神经系统脑转移瘤软脑脊膜转移瘤脑血管意外硬膜外出血代谢因素脱水高钙血症甲状旁腺功能减退肾功衰竭肝功衰竭缺氧脓毒血症/感染机械因素肠梗阻嗜睡、认知能力下降、恶心、呕吐嗜睡、认知能力下降、恶心、呕吐嗜睡、认知能力下降嗜睡、认知能力下降嗜睡、认知能力下降嗜睡、认知能力下降、恶心、呕吐嗜睡、认知能力下降嗜睡、认知下降、恶心呕吐、肌阵挛嗜睡、认知下降、恶心呕吐、肌阵挛嗜睡、认知能力下降嗜睡、认知能力下降、恶心、呕吐恶心、呕吐能引起吗啡样不良反应的因素医源性因素三环抗抑郁药苯二氮卓类药物单胺氧化酶抑制剂抗生素长春碱速尿

皮质类固醇非甾体类抗炎制剂化疗药物放疗嗜睡、认知能力下降、便秘嗜睡、认知能力下降恶心、呕吐便秘便秘兴奋、谵语嗜睡、恶心恶心呕吐、嗜睡、认知下降恶心、呕吐、嗜睡恶心、呕吐常见的误区当病人出现阿片样不良反应时，简单地归结为阿片类药物，而不进行各种可能原因的分析希望有一种阿片类药物，可以不出现阿片类药物的不良反应结果：使用阿片类药物时，不良反应一出现，就立即换用另一种阿片类药物。导致疼痛控制不当，还有可能出现新的不良反应不良反应的处理确定是吗啡的不良反应：应对策略确定是吗啡引起的不良反应，常见的应对策略有如下四个步骤：降低吗啡剂量针对不良反应进行对症治疗阿片类药物的相互转换改变给药途径确定是吗啡的不良反应：策略降低吗啡剂量可减轻与剂量相关的一些不良反应，将吗啡剂量降低25%-50%，如果减少剂量后止痛效果不满意，加用其它的协同方法，如非甾体类消炎止痛药、辅助性止痛药针对不良反应进行对症治疗阿片类药物的相互转换：矛盾的结果，不要轻易进行改变给药途径放疗、化疗或外科手术治疗等确定是吗啡的不良反应：策略

辅助性镇痛药物抗焦虑药抗抑郁药抗惊厥药皮质激素抗组胺药兴奋剂苯二氮卓类解痉剂肌松剂局麻药二磷酸盐放射性核素抗生素注意奥施康定、美施康定的禁忌证缺氧性呼吸抑制颅脑损伤麻痹性肠梗阻急腹症胃排空延迟慢性阻塞性呼吸道疾病、肺源性心脏病、慢性支气管哮喘、高碳酸血症已知对羟考酮过敏中重度肝功能障碍重度肾功能障碍(肌酐清除率<10ml／min)慢性便秘同时服用单胺氧化酶抑制剂，停用单胺氧化酶抑制剂<2周孕妇或哺乳期妇女禁用手术前或手术后24h内不宜使用

Contraindicationsrespiratorydepression,headinjury,paralyticileus,acuteabdomen,delayedgastricemptying,chronicobstructiveairwaysdisease,Corpulmonale（肺原性心脏病）,chronicbronchialasthma,hypercarbia,moderatetoseverehepaticimpairment,severerenalimpairment(creatinineclearance<10ml/min),chronicconstipation,concurrentadministrationofmonoamineoxidaseinhibitorsorwithin2weeksofdiscontinuationoftheiruse.Notrecommendedforpre-operativeuseorforthefirst24hourspost-operatively.Patientswithrarehereditaryproblemsofgalactoseintolerance,SpecialwarningsandprecautionsReductionindosagemaybeadvisableinhypothyroidism.Usewithcautioninpatientswithraisedintracranialpressure,hypotension,hypovolaemia,toxicpsychosis,diseasesofthebiliarytract,pancreatitis,inflammatoryboweldisorders,prostatichypertrophy,adrenocorticalinsufficiency,acutealcoholism,deliriumtremens,（震颠性谵妄）chronicrenalandhepaticdiseaseorseverepulmonarydisease,anddebilitated,elderlyandinfirm（衰弱）patients.谵妄：定义一类持续时间不长的以意识障碍和全面认知改变为特征的临床综合征。谵妄的症状常迅速波动，甚至在数分钟之内，而且在日落后有加重的趋势(sundowning)。谵妄和急性精神错乱状态有时作为同义词应用。谵妄有可能与抑郁症相混淆。谵妄：临床表现意识障碍、定向障碍和言语障碍。对时间，地点，人物的定向紊乱，并伴有集中、维持或转移注意的能力降低。对每天经常发生的事情和日常常规活动往往发生错乱。思维无法组织起来，语无伦次，可有显著的口齿含糊，讲话过快，创用新字，失语性错误，或杂乱无章的语型。认知改变，记忆受损，近记忆受损最明显。精神运动性障碍及情绪障碍。易激惹，兴奋激动，行为不当，胆怯，或明显的精神病征象，如妄想，幻觉(通常是视幻觉),有伤害自己或他人的危险，或因偏执拒绝治疗。躯体的烦躁不安常表现为不停地来回走动。其他：睡眠障碍，多有睡眠觉醒周期紊乱。进食格局也可发生重大的倒错。注意用药方法和时机压碎、嚼碎的奥施康定、美施康定，可能使血液浓度短时间内迅速升高有明显呼吸抑制又无监测条件，不得应用急性严重哮喘不得应用Meperidine(Demerol)Usefulforbriefcourses(afewdays)totreatacutepain,meperidineisnotrecommendedintreatingpersistentcancerpainbecauseofitsshortdurationofaction(2.5–3.5hours)anditsneurotoxicmetabolite/cancertopics/pdq/supportivecare/pain/HealthProfessionalNCIꎬ07/14/2006

确定是吗啡的不良反应：策略

恶心、呕吐大约15-30%的病人会发生恶心呕吐最常见的原因为“阿片类过敏”发病机制:对化学受体触发区域的刺激对胃肠道的直接作用导致胃排空延迟前庭敏感性增加胃复安西沙必利5-HT3受体拮抗剂？氟哌啶醇

0.5-1mg，PO，q6-8h吩噻嗪东莨菪碱？地塞米松沙利度胺中医中药确定是吗啡的不良反应：策略

便秘大便频率：3次/天——3次/周欧美：1次/天，67.8%1次/2天21%

其它11.2%80-120g/天发展中国家：1次/天约80%300-500g/天机制：环形肌和纵形肌不协调的收缩：推动力减弱肛门括约肌张力增加增加食物纤维素含量增加饮水预防性给予通便剂开塞露番泻叶麻仁润肠丸通便灵乳果糖西沙比利纳洛酮？严重者灌肠处理

便秘的分级Grade1:requiringstoolsoftenerordietarymodificationGrade2:requiringlaxativesGrade3:obstipationrequiringmanualevacuationorenemaGrade4:obstructionortoxicmegacolonGrade5:deathrelatedtotoxicityCommonToxicityCriteria-Version2.0/ctcv2/plsql/ctc000w$.startup偶然或间断出现，偶需用大便软化剂、缓泻剂，食物调整或灌肠 持续的症状，需定期使用缓泻剂或灌肠 症状干扰日常生活，需用手抠出大便 危及生命的事件（如梗阻、中毒性巨结肠） 死亡CommonToxicityCriteria-Version3.0药物分类举例作用膨胀性泻药欧车前、麦胶、魔芋强吸水性，增强容积，松软粪便，加强刺激渗透性泻药聚乙二醇、乳果糖、山梨醇增强容积，松软粪便，加强刺激盐类泻药镁盐、如硫酸镁高渗盐吸收水分，增加容积，松软粪便润滑剂液状石蜡、麻仁润肠丸润滑和松软粪便刺激性泻药番泻叶、鼠李、酚酞、蓖麻油刺激肠道动力和分泌软化剂开塞露松软粪便，加强刺激肠促动力药西沙必利、普卡必利作用于肠神经丛的5HT4受体，刺激肠动力微生态制剂培菲康、乳酸菌素等纠正肠内异常菌群中药六味安消、芦荟等（建议应辩证施治）治疗便秘的药物中医中药治疗辨证：实秘（热秘、气秘）和虚秘（气虚、血虚、阴虚、阳虚）中药泻剂多含有大黄、芦荟等刺激性泻剂成分，故不主张长时间的应用复方芦荟胶囊:主要成分为芦荟及青黛，能够软化粪便，促进粪便排出，表现为粪便湿润，膨松，成型灌肠治疗灌肠是最不愿意采用的一种治疗方法，但如果没有及时地预防及治疗便秘，这种方法就不可避免灌肠治疗是粪便嵌顿唯一有效的方法松解嵌顿的粪便促进粪便的排泻应尽可能通过及时预防及治疗便秘，避免灌肠治疗成为常规治疗因为，灌肠治疗的同时可能会导致肠壁粘液丢失，这些粘液有润滑肠壁的作用SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9过度镇静表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予兴奋剂：咖啡因100-200mg，po，Q6h

哌甲酯5-10mg，po，tid精神症状氟哌啶醇氯硝安定减量或停药皮肤搔痒苯海拉明强的松Signsoftoxicityandoverdosagepin-pointpupils,respiratorydepression,hypotension,circulatoryfailure,somnolenceprogressingtostuporordeepeningcoma,skeletalmuscleflaccidity,Bradycardia,deathmayoccurinmoreseverecases.呼吸抑制≦8次/分Painisthephysiologicalantagonisttothecentraldepressanteffectsofopiods.Clinicallyimportantrespiratorydepressionisrareincancerpatientsbecausethedoseoftheopiodisbalancedbytheunderlyingpain.WHO.CancerPaimRelief.2nd

ed纳络酮0.4㎎+NS10ml每分钟用药0.5ml(0.02㎎)或纳络酮0.4㎎+5%GS250ml如果连续三次，症状仍未好转，就考虑其他原因。芬太尼可能例外纳络酮：已对阿片类药物耐药者，对拮抗剂非常敏感，应逐渐增加剂量，使改善呼吸功能却不拮抗镇痛作用。Treatmentofoverdosage:

massiveoverdosageestablishmentofapatentairwayandinstitutionofassistedorcontrolledventilation.Naloxone,0.4to2mgforanadultand0.01mg/kgforchildren,IVRepeatthedoseat2min