风湿性疾病的诊断与治疗

第一篇：免疫风湿病的发生免疫风湿病是一大类严重影响患者生活质量和工作能力的常见病，在遗传因素的基础上，多因素共同参与而发生。随着现代免疫学和分子生物学技术的发展和后基因组时代的到来，对免疫风湿病发病机制的研究迅速深入到分子遗传学的领域。本章概要介绍免疫风湿病的发病机制和不同层次的遗传调控研究动向。第一章：免疫风湿病的发病机制虽然免疫风湿病的确切发病机制尚在深入研究之中，而且各种不同疾病的详尽发病机制具有各自的特点，但和其他许多种类的疾病一样，免疫风湿病的发病机制也包括遗传因素和非遗传因素两大类。一、遗传易患因素免疫风湿病是一类具有明显遗传易患性的疾病。对系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和强直性脊柱炎等疾病的研究表明此类疾病遗传易患性的多基因基础。环境因素及其他非遗传因素在遗传因素的基础上参与发病。应用微卫星、基因芯片及其他各种分子生物学新技术研究各种免疫风湿病患者基因组中的短串联重复序列、单核昔酸多态性和DNA甲基化已获得一些初步结果，正在为揭示遗传因素与免疫风湿病发病的相关性积累更多的资料。二、外源性诱发因素许多种风湿病具有自身免疫病的基础。微生物感染可能是免疫风湿病的诱发因素之一。有些患者血清中持续存在着高滴度的某些细菌、病毒或其他微生物的特异性抗体。微生物抗原作为外源性异物引起机体产生强烈的免疫应答，同时可能与自身组织具有一定程度的结构相似性而发生交叉反应，引起自身免疫而形成自身免疫病，称为免疫风湿病发生的分子模拟机制。患者血清免疫球蛋白水平明显升高也提示疾病的发生可能与某些病原体感染有关。三、自身免疫因素动物模型和大量临床资料都证实患者体内免疫紊乱与免疫风湿病的发生直接相关。抗原递呈细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞及其他免疫细胞的功能改变引起细胞因子网络紊乱，形成各种自身免疫性淋巴细胞和自身抗体，使结缔组织、关节、皮肤黏膜的炎症持续存在并不断加重。第二章：免疫风湿病的遗传调控一、遗传因素在免疫风湿病发生中的作用人类所有疾病及健康状态都与基因直接或间接相关，各种疾病的发生发展过程都受其相应的易患基因和抵抗基因调控。疾病的发生则是相关基因与内外环境相互作用的结果。在免疫风湿病的发病机制中，遗传因素是内因，环境因素是外因。随着人类基因组计划的完成，对基因结构的研究正向对基因功能研究的后基因组方向深人，对包括风湿病在内的各种疾病与遗传基因相关性的研究受到广泛关注。风湿病与遗传因素关系的研究已积累了许多资料，这些研究结果提示遗传因素与风湿病的发生关系极为密切。风湿病的家族性患病率较高，在同一家系中常有数名成员发生同一种或相似的风湿病。风湿病的发生可能与多种基因有关，属于多基因遗传病。其中研究得最多的是人白细胞抗原系统（humanleukocytean-tigen，HLA）。HLA的编码基因是人类主要组织相容性系统（MHC)，位于第6号染色体短臂，是人类最复杂的基因系统，编码HLAI、=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII类抗原。各种不同的风湿病可能与不同的HLA基因相关。不同种族、不同地域风湿病患者与HLA基因的相关性也有一定差异。MHC-I类分子可能是多种风湿病发病的易患基因。HLA-B27与强直性脊柱炎等脊柱关节病的发生密切相关，H以-BW与几种风湿病的易患性相关也已得到证实。MHC-=2\*ROMANII类分子在自身抗体的产生中起重要作用，某些MHC-=2\*ROMANII分子高表达与早期类风湿关节炎（RA）有关。MHC-I类分子中也可能有RA发病的易患基因。此外，其他许多基因的多态性也可能与RA的发生和病情进展相关，如蛋白酪氨酸磷酸酶N22（PTPN）、肿瘤坏死因子a、阿糖腺苷旁路因子、IL-4受体等。二、短串联重复序列人类基因组的DNA大约包含有3×109个碱基对，其中有10％是串联重复序列，称为卫星DNA。根据重复单位的长短，分为大卫星、中卫星、小卫星和微卫星。其中重复单位只含有2~6个碱基者称为微卫星，又称为短串联重复序列（shorttandemrepeat，STR）。STR是存在于人类基因组DNA中的一类具有长度多态性的DNA序列。在不同人体的基因组中，微卫星DNA重复单位的数目不完全一致，形成了极其复杂的等位基因片段长度多态性。这种多态性可能与包括免疫风湿病在内的多种疾病的发生有关。目前已在一些常见免疫风湿病的动物实验和临床病例中进行这方面的研究。三、单核苷酸多态性单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）是指基因组中单个核昔酸的变异，现作为分子遗传学的标志物而在多种免疫风湿病中进行研究。在人类基因组中SNP多态性占0.05％~0.15％。与微卫星相比，SNP数量多，分布密集，体现了人类的基因组所表现的丰富的多态性，可用于更精细的定位研究。CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原）基因上有两个SNP与中国汉族类风湿关节炎的发生相关。强直性脊柱炎的发生除与HLAB27密切相关外，还可能与IL-1Ra(inter-leukin1receptorantagonist）的SNP相关。四、DNA甲基化在影响遗传表型并导致疾病发生的基因结构改变中，除了DNA序列的改变以外，近年来发现还有一些基因的DNA序列并无改变，但基因表达却发生了可遗传的改变，并导致疾病的发生。这种不涉及DNA序列改变而染色质结构发生变化引起的遗传改变称为表观遗传（epigenetics)，其基因型未发生改变而表型发生了改变，这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递，是在基因调控中起着重要作用的遗传学修饰。能调控基因表达的表观遗传改变包括3个方面：DNA修饰（DNA甲基化）、蛋白修饰（组蛋白修饰）、非编码RNA调控（染色质重塑）。DNA共价结合一个甲基化修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态，是目前研究得最多的表观遗传改变。对表观遗传的研究是当代生命科学研究的前沿。在各种免疫风湿病发生的遗传调控机制中，表观遗传学特点是具有广阔前景的研究领域。DNA甲基化是哺乳动物基因组的显著特征，在调节基因表达中起重要作用。在DNA甲基转移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，将甲基转移到DNA脱氧胞嘧啶的5’端。基因的启动子区CpG岛核苷在免疫风湿病的发病机制中，信号转导及转录调节蛋白异常是T细胞基因表观遗传学调控异常的可能原因。调节DNA甲基化的方式和基因表达的改变是自身免疫发生发展的原因之一。系统性红斑狼疮（SLE）患者T细胞功能的异常表现为高度自身反应性、信号转导和蛋白质合成异常。T细胞DNA的低甲基化参与自身免疫的发生，与红斑狼疮的发病密切相关。SLE患者T细胞的DNA甲基化转移酶活性降低，T细胞基因DNA普遍存在低甲基化。用DNA甲基化抑制剂处理活化的T淋巴细胞可改变实验动物基因的表达，诱导小鼠发生狼疮样改变。DNA低甲基化和组蛋白乙酰化协同作用共同参与SLE的发病。T细胞DNA低甲基化是T细胞具有自身反应性的原因之一，促使抗DNA抗体及其他自身抗体的产生，导致S比的发生。进一步深入研究各类免疫风湿病的表观遗传学发病机制，包括DNA低甲基化、组蛋白的乙酸化及组蛋白修饰对T细胞基因转录的调控等，有助于深人了解免疫风湿病发生的分子机制，开辟免疫风湿病的新的治疗方向。第二篇：类风湿关节炎第三章：类风湿关节炎类风湿关节炎（rheumatoidarihritis，RA）是一种主要累及周围关节的多系统、炎症性自身免疫病，其临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程，病理为慢性滑膜炎侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏，60％~70%的活动期患者血清中出现类风湿因子。本病呈全球性分布，美国患病率1%，我国的患病率为0．32％~0.59%，是造成人群丧失劳动力与致残的主要疾病之一。一、病因及发病机制RA是一种病因不明的慢性炎性滑膜炎，可伴器官损伤，与遗传因素、感染因素、随机因素和性激素等多种因素有关。（一）病因1．遗传因素：RA患者家系以及同卵双生子和异卵双生子的研究结果支持遗传因素在RA发病中起重要作用。90%RA患者与特定的人类白细胞抗原（HLA)相关，滑膜成纤维细胞表面有HLA-=2\*ROMANII分子表达，特别是HLA-DR，现知道与RA相关的基因是HLA-DR4。HLA-DR4是存在不同等位基因的共同表位，它包含多个等位基因，针对与RA相关的特异性等位基因的研究提出了“共享表位”假说，共享表位等位基因的序列差异、共享表位所含等位基因数量的多少和基因连锁不平衡性都直接影响RA的严重程度。其他相关基因还有HLA-DQ，以及非HLA基因，如TNF基因多态性和天然抗巨噬细胞相关蛋白基因等。2．感染因素：感染因子在触发本病中起相当重要的作用，EB病毒、逆转录病毒、结核杆菌、奇异变形杆菌等微生物可能与RA的发病有关。3．随机因素：随机因素主要从体细胞遗传突变、后生效应及与生理过程相关的随机变化三方面作用影响RA的发病。4．性激素：雌激素、孕激素、雄激素或其代谢产物可通过各自的结合蛋白、受体或介导蛋白对RA的发生和演变产生影响；由于性激素的作用，男女RA的临床特征有所不同。（二）发病机制RA的发病机制错综复杂，研究者至今还没有明确的定论，目前一致认为RA的起始阶段可能是由T细胞介导的一抗原特异性过程。RA易感者出现早期T细胞应答，导致细胞因子分泌，趋化中性粒细胞、巨噬细胞、B细胞和记忆性T细胞在内的多种炎性细胞，然后在T细胞介导的免疫应答、自身反应性T细胞和旁分泌／自分泌3种发病模式的相互作用下完成RA滑膜炎症的持续阶段，从而表现出滑膜组织异常增生、大量炎性细胞浸润及软骨与骨进行性破坏的病理生理过程。T细胞、各种细胞因子、细胞凋亡和原癌基因、信号分子等在RA的发病中均起着重要作用，它们相互关联共同促进RA的发生和发展。1．T细胞：在RA的滑膜中T细胞占30％~50%，主要为CD4+记忆性T细胞，可高表达IL-2受体和MHC=2\*ROMANII类抗原以及黏附分子。滑膜中活化的T细胞通过产生或诱导炎性介质，调节巨噬细胞、滑膜细胞和B细胞功能，加重RA滑膜炎症。2．细胞因子网络：许多研究已证实TNF。和IL-1在RA的发生、发展中起着关腱的作用；IL-15、IL-6、IL-18等细胞因子也被发现在RA的发病中有重要作用。3．细胞凋亡和原癌基因：RA滑液中T细胞表面表达大量的Fas分子和滑膜衬里高表达的肿瘤抑制基因p53可导致滑膜细胞凋亡失调。4．信号分子：核因子kB(NF-kB）、激活因子蛋白-l和分裂素激活的蛋白激酶在RA发病中也起重要作用。二、病理滑膜炎是类风湿关节炎的基本病理改变。本病急性期滑膜表现为渗出和炎性细胞浸润，慢性期滑膜肥厚形成许多绒毛样突起，突向关节腔或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛具有很强的破坏性，是造成关节破坏、关节畸形、功能障碍的病理基础，绒毛的实质是增生的具有免疫活性的A型滑膜细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，主要为CD4+T淋巴细胞，其次为B淋巴细胞和浆细胞。血管炎是RA关节外表现的病理基础，可发生在任何组织，累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜增生导致血管腔的狭窄或堵塞。类风湿结节就是血管炎的一种表现，结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，外被以大量淋巴细胞和浆细胞的肉芽组织。三、临床表现RA起病方式有隐匿型（50%）、亚急性（40%）、突发性（10%)3种，可分为多关节型、少关节型、单关节型及关节外型，病程可表现为进展性病程、间歇性病程或长期临床缓解状态。（一）关节表现通常有以下几种表现形式：1．晨僵，关节积液或较长时间不运动后出现活动障碍、僵硬。2．关节肿胀，常呈对称性。3．关节痛与压痛，对称并巨持续不缓解。4．关节畸形，出现于病程中晚期，常见的有梭形肿胀、尺侧偏斜、纽扣花畸形、天鹅颈畸形等。5．关节功能障碍(1)=1\*ROMANI级：能正常进行各种工作和日常活动。(2)=2\*ROMANII级：能正常进行日常活动和某些特定工作，其他工作受限。(3）=3\*ROMANIII级：能正常进行日常活动，不能胜任工作。(4)=4\*ROMANIV级：各种日常活动和工作均受限。RA发病初期可以出现单一或多个关节肿痛，以近端指间关节、掌指关节、腕关节及足关节最常见，其次为肘、肩、踝、膝、颈椎、颞颌及髋关节等。有一些特殊关节，如胸锁关节、胸骨柄关节、环构关节、听小骨等也可以受到侵犯，但远端指间关节、脊柱及腰骶关节极少受累。（二）关节外表现关节外表现是RA临床表现的重要组成部分。1．全身表现：发热、淋巴结肿大、体重下降、乏力、抑郁。2．类风湿结节：多出现于关节伸面和受压部位，如尺骨近端鹰嘴、足跟、枕部、坐骨结节等处。类风湿结节的发生是由于局部损伤导致血管破裂、RF以及各种免疫复合物进入组织引起局部炎症所致。3．呼吸系统：表现为肺间质病变、肺类风湿结节、胸膜炎、闭塞性支气管炎等。RA患者合并尘肺时，可表现为多发的或散在分布于肺周边部位直径大于1cm的结节，称为Ca4．心脏病变：以心包受累最常见，偶有心瓣膜受累、心肌损害、心律失常和冠状动脉炎等。5．血液系统：常见贫血，其原因是多方面的，如铁利用障碍等；血小板增多、淋巴结肿大常见于活动性RA；还可有嗜酸性粒细胞增多。6．肾脏病变：以淀粉样变、血管炎为常见，肾功能受损程度与RA病程、活动性、类风湿结节、类风湿因子阳性相关，提示肾脏病变是RA整体表现的一部分、在RA的治疗过程中，非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药等药物的应用会进一步损伤肾脏。7．神经系统：外周神经受压是RA外周神经系统受累最常见形式，RA也是腕管综合征最常见的病因之一；绝大多数中枢神经系统病变是继发于颈椎破坏后的脊髓或脑干损伤。其他关节外病变包括胃肠道受累、肝脏病变、巩膜炎、淀粉样变等。四、实验室检查（一）影像学检查在临床工作中以X线最为实用，是RA诊断与病情分期的重要手段，RA分期常以双手X线片作为评判指标。I期为正常或关节端骨质疏松；=2\*ROMANII期为关节端骨质疏松、偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改变；=3\*ROMANIII期为明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙狭窄，关节半脱位等畸形；=4\*ROMANIV期除=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期改变外，并有纤维性或骨性强直。CT检查可以用于发现骨质病变，对关节间隙的分辨能力优于MRI；MRI可以很好地分辨关节软骨、滑液及软骨下骨组织，对检测滑膜早期病变敏感，并可发现早期的关节破坏。B型超声和核素扫描也应用于RA关节和骨的检查。（二）自身抗体检查1．类风湿因子（：heumatoidfactor，RF）：是抗人或动物IgGFc片段上抗原决定簇的特异性抗体，有IgG、IgA、IgM和IgE等型，IgM型主要见于RARF在RA中的阳性率为80％左右，是诊断RA的重要血清学指标之一，但有5％的正常人RF也可以呈阳性，其他自身免疫性疾病和一些慢性病也可以出现RF阳性。2．抗角蛋白抗体（antikeratinantibody，AKA）：是一种抗鼠食管角质成分的抗体，目前只能用间接免疫荧光的方法测定，是类风湿关节炎较特异的标记物，但敏感性较差。36％~59%RA的患者本抗体阳性，AKA在早期RA患者中就可出现，甚至在确诊本病之前数年就可测到。3．抗核周因子抗体（alltiperinudearfactor，APF）是一种抗人类颊黏膜细胞核周因子的抗体，主要是IgG型，目前也只能用间接免疫荧光的方法测定，它的特异性不及AKA，但敏感性较好。49％~91％RA患者本抗体阳性，与AKA相似，APF在早期RA患者中就可出现。4．抗RA-33抗体：是对Hela细胞的核蛋白产生的一种特异性抗体，在RA各项早期诊断指标中，抗RA-33抗体特异性最高，阳性率为35.8%。5．抗Sa抗体该抗体：阳性者晨僵、关节受累明显重于阴性者，伴血沉增高者，X线分期中=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期的比例亦明显高于阴性者，提示抗Sa抗体阳性者病情发展可能较阴性者快，炎症也较重，这为研究RA患者是否出现侵蚀性关节炎提供了一种诊断依据。6．抗环瓜氨酸多肽抗体（Anti一CCPantibody）：瓜氨酸是RA血清抗聚角蛋白微丝蛋白相关抗体识别的主要组成抗原决定簇成分，据此人工合成了抗环瓜氨酸肽抗体。在诊断RA中，抗CCP抗体的特异性达到96％~98%，至少有70％的RA患者在疾病早期即可出现该抗体，而且抗CCP抗体阳性的患者，其放射学破坏程度较抗体阴性者严重。（三）其他检查血沉是RA中最常用来监测炎症或病情活动的指标；C反应蛋白则是目前评价RA活动性最有效的实验室指标之一。近年研究还发现，早期RA患者的血清淀粉样物质A水平显著升高。（四）关节镜及针刺活检通过关节镜可以直接观察滑膜、软骨、半月板与韧带的形态结构，并采集病变组织活检。针刺活检即通过穿刺关节腔抽取滑液，可用作检查和治疗，是一项简单且创伤小的常用方法。（五）滑液检查RA患者滑液呈炎性特点，并可测出RF、抗=2\*ROMANII型胶原抗体及免疫复合物。五、RA亚型1．成人Still病（adultonsetStiu'sdisease，AOSD）：多发于30~40岁以上的成人，诊断标准如下：(l）主要条件：持续性或间断性发热、关节痛／肿、易消失的橙红色皮疹或斑丘疹、白细胞或中性粒细胞增多。(2）次要条件：咽痛、淋巴结痛、脾肿大、肝功能下降、RF阴性。符合5项（包括2项主要标准）以上即可诊断。2．Feltv综合征：指RA诊断明确，但同时伴有脾肿大、中性粒细胞细胞减少或血小板减少，多见于病程长、有破坏性关节炎及高滴度RF的患者，其发生与遗传有一定关系，白人常见。本病与HLA-DR4有很强的相关性。3．回纹型风湿性症：为复发性关节炎伴关节周围组织红、肿、疼痛，病程至少6个月，本症特点是症状快速出现和快速消失，有30％~50％的患者最终发展为典型的RA。六、诊断美国风湿病协会1987年修改的RA分类标准是目前我国广泛应用的RA诊断标准，其内容包括7条。1．晨僵：关节或关节周围晨僵，每日持续至少l小时，持续存在6周。2．3个或3个以上关节区的关节炎：14个关节区（双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝和跖趾关节）中至少有3个关节区同时出现肿胀或积液（不是单纯的骨质增生）持续≥6周。3．手部关节关节炎：腕、掌指和近端指间关节至少一处肿胀，持续≥6周。4．对称关节炎：身体双侧相同关节区同时受累，持续≥6周。5．类风湿结节：关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节。6．类风湿因子：阳性。7．影像学改变：手及腕部前后位摄片有骨质浸蚀或骨质疏松。符合以上7项中的4项者便可诊断为RA，敏感性介于91％~94%，特异性为89％。七、鉴别诊断1．血清阴性脊柱关节病：包括强直性脊柱炎、炎性肠病性关节炎、赖特综合征和反应性关节炎。强直性脊柱炎多见于男性青壮年，主要侵犯骶髂关节、脊柱，并伴肌腱末端炎、纤维化，如椎间韧带钙化等，四肢关节累及时主要是非对称性的下肢大关节炎，本病有家族史，RF阴性，90％~95％以上患者HLA-B27阳性。2．骨关节炎：多见于50岁以上患者，是一种软骨退行性改变，同时伴有新骨形成的疾病，以累及负重关节如膝、髋为主，与远端指间关节出现骨性增殖和结节为特点。3．系统性红斑狼疮：本病关节病变较RA为轻，关节外的系统症状如蝶形红斑、脱发、蛋白尿等较突出，血清抗核抗体阳性。4．痛风：多见于男性，好发部位为第一跖趾关节，急性起病，关节红肿、疼痛，24~48小时内达到高峰，可自限，反复发作，通常伴有高尿酸血症。5．风湿性关节炎：是风湿热的临床表现之一，多见于青少年，四肢大关节游走性肿痛为其特征，少见关节畸形，可有发热、咽痛、心肌炎、皮下结节、环形红斑等关节外症状。6．缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴可凹性水肿综合征（syndromeofremitting，seronegative，symmertricalsynovitiswithpjttingedema，RS3PE）患者多为60~70岁以上，男女比约2：1，累及几乎所有的外周关节，呈对称性的指屈肌腱鞘急性炎症伴有手、足背部可凹性水肿。类风湿因子为阴性或滴度很低，59％的患者伴有HLA-B7阳性。应用非甾体抗炎药、小剂量糖皮质激素治疗，症状在1年内完全缓解。无影像学骨关节侵蚀表现。八、治疗原则及方案（一）治疗目的、原则及策略RA是慢性疾病，需要长期的、甚至终生的治疗。RA的治疗目的为缓解疼痛、减轻炎症、保护关节和肌肉的功能、改善生活质量；RA的治疗应遵循规范化治疗的原则，RA的治疗策略包括早期诊断、分型，早期治疗，联合用药，新药的使用，个体化选用治疗方案，并长期随访观察。（二）药物治疗1．非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID）这类药物通过抑制环氧酶（cydooxygenase，COX）以减少花生四烯酸代谢为前列腺素，达到控制RA关节肿痛的目的。对NSAIDs抗炎作用机制的研究已深入到以下方面：对COX表达的抑制作用、抑制核因子-kB和激活因子-1、对蛋白激酶的作用、作用于核糖体S6激酶、抑制前列腺素的转运、激活核受体、抑制一氧化氮合酶及激活热休克反应等，各个环节之间相互联系、综合作用。上述研究有助于对炎症过程的进一步认识，有利于新型药物的开发。NSAIDs给药后7~10天内产生疗效，如果足量后仍然不产生满意的效果，则可更换其他NSAIDs，应避免两种或两种以．上NSAIDs联合使用，疗效不叠加，而不良反应却增多；老年人宜选用半衰期短的NSAIDS药物，对有溃疡病史的患者，可选用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。在应用NSAIDs时需严密监测，如有副作用发生，采取相应措施并停药。2．改变病情药（disease-modifyinganti-rlleumaticdrugs，DMARDs）：曾经被作为治疗RA的二线用药，现在早期应用DMARDs治疗已成为风湿病学界的共识。此类药物多为免疫抑制剂或免疫调节剂，包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、抗疟药、青霉胺、金制剂、环孢素A、环磷酰胺、来氟米特和雷公藤等，这类药物的特点为起效速度慢，除可改善临床症状外，还可影响血沉、CRP、RF等实验室检查指标。(l）甲氨蝶呤作用机制：二氢叶酸还原酶的抑制fflJ，致细胞内叶酸缺乏使核蛋白合成减少，从而抑制细胞增殖和复制。用法：初始剂量为7.5mg/周，如无明显不良反应，根据病情可逐渐增加2.5~5.0mg／周，直到病情控制，一般剂量范围为7.5~20.0m扩周，用药后4~副作用：包括胃肠道症状、肝和肺损害、血液学异常、对生殖的影响、脱发、皮肤反应、中枢神经系统毒性及对骨质的影响，故在应用过程中需监测血象、肝功能、胸片等。(2）来氟米特作用机制：一种前体药物，在人及动物体内转化成活性开环化代谢物A771726，能与嘧啶合成过程中关键酶-二氢乳清酸脱氢酶结合，使尿核苷酸三磷酸水平下降，减少嘧啶量的合成，从而阻断免疫细胞中DNA和RNA的合成，进而抑制淋巴细胞增生和免疫球蛋白的分泌。用法：前三天先给负荷量100mg/d，以后10~20mg/d维持。副作用：主要是胃肠道反应、皮疹、脱发、肝转氨酶升高，美国FDA建议使用前和开始使用后每月检查肝酶水平，稳定后每2~3个月检查一次肝转氨酶。(3）柳氮磺吡啶作用机制：可清除吞噬细胞释放的氧离子，抑制前列腺素，服药12周后循环中活化淋巴细胞减少，IgM、RF滴度下降。用法：成人常用剂量为每日2g肠溶片，分两次餐中服用。为减少药物的不良反应，可从每日0.5副作用：胃肠道反应、中枢神经系统的头痛发热等、皮疹、肝酶升高及血液系统异常。(4）抗疟药作用机制：可抑制吞噬细胞释放的氧离子，抑制抗原递呈细胞的递呈功能与IL-1释放。临床常用氯喹和硫酸羟基氯喹，羟氯喹较易进入细胞核和溶酶体，故效果较好。抗疟药起效时间慢，在用药后3~6个月起效。用法：常用剂量氯喹为0.25g/d，羟氯喹01~0.4g副作用：较少，其发生率与剂量有关。可有胃肠道反应、皮疹、神经系统反应等抗疟药对眼部有3方面影响：眼球调节障碍、角膜药物蓄积和视网膜病变，前两种可以逆转，第三种病变可带来永久失明，故需定期进行眼科检查。(5）青霉胺作用机制：通过琉基改变T细胞、NK、单核细胞膜的受体，改变细胞反应性，阻止形成胶原的轻赖氨酸醛和赖氨酸结合。用法：一般每日口服125~250mg，然后递增至每日500~750mg，用药2个月左右起效。副作用：有恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉丧失等，个别出现血尿、蛋白尿、白细胞或血小板减少。(6）金制剂作用机制：抑制单核细胞分泌IL-l，抑制胶原合成和生长。本药有注射和口服两种剂型，临床效果相近。常用金制剂为金诺芬，商品名为瑞得。用法：3mg每日2次，或6mg每日l次。副作用：主要为皮疹、腹泻，个别患者有白细胞减少和蛋白尿。(7）环孢素A作用机制：抑制IL-2合成和释放，改变T细胞和各种反应，缓解关节肿痛及晨僵，并可降低血沉、C-反应蛋白及RF滴度，使滑膜破坏减缓。用法：常用剂量每日2.5~5.0mg/kg。副作用：有胃肠道症状、头痛、感觉异常及肝酶升高等，少数引起肾毒性，一般停药后可逐渐恢复。(8）米诺环素作用机制：可以从多种途径阻止由炎性介质介导的RA的病理损伤，包括作为金属蛋白酶抑制剂以及抑制患者体内过高的一氧化氮产生，可有效减少RA患者T细胞表面激活标志只p26的表达等。用法：一般剂量为100mg每日2次。副作用：消化道症状、头晕、皮疹、末梢神经炎等。(9）雷公藤作用机制：可抑制淋巴细胞的作用，抑制免疫球蛋白合成，抑制前列腺素合成。用法：雷公藤多昔60mg/d可以明显改善病人的关节症状，并协助减少或撤除糖皮质激素的使用，本药起效快，近期疗效较好。副作用：有腹泻、皮疹、口炎、脱发、白细胞和血小板下降、对生殖系统影响等。●联合治疗：临床研究证实，对中、重症RA采用DMARDs联合治疗较单一用药的病情缓解率明显增高，远期影像学改善也较单一用药显著，且未发现药物不良反应发生率显著增加。联合治疗的精髓是利用药物的不同药理作用或作用部位以增加疗效，或分别用较小剂量以减少副作用，以诱导疾病早日缓解，然后逐渐减少药物的种类和药物剂量，最后选取副作用较少而有效的药物长期维持，此外，联合治疗也可避免单一药物治疗过程中发生的药物抵抗现象。由于RA病情进展的凶险性和对生活质量的影响，目前多数学者认为应在疾病早期积极给予联合治疗，即所谓的“下台阶（step-down)”治疗策略。O'Dell的研究显示，联合治疗适用于提示有预后不良危险因素的RA患者，如类风湿因子（RF）高滴度阳性、血沉＞40mm/h、HLA-DR4阳性、健康评估问卷表（HAQ）反映关节功能差、关节肿胀受累总数多和关节侵蚀程度严重的患者。但对RA患者是否均需进行联合治疗还有争论，需要更多国家、种族的长期系列的临床研究去证明它的优劣，医师可根据美国风湿病学学会《类风湿关节炎治疗指南2002》选用治疗药物和方案，把握RA患者治疗的最佳时机。2002年RA治疗指南的最突出特点是：①增加了5种二线RA治疗药物，包括来氟米特、环孢素、etanercept、infliximal）、米诺环素。②1996年与2002年ACR治疗指南的比较见表3-l。表3-1：1996年与2002年ACR治疗指南的比较1996年2002拜药物维持量药物维持量羟氯喹柳氮磺胺吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金制剂0.2g：2/1.0g：2/d7.5~15mg/w50~150mg/d250~750mg/d3mg：2/d羟氯喹柳氮磺胺吡啶甲氨蝶呤来氟米特etanerceptinfliximab环孢素A免疫吸附硫唑嘌呤青霉胺金制剂0.21.0g：2／日或3/d7.5~15mg/w10~20mg/d25mg：2/w3~10m（4~8)w·kg2.5~4mg（kg·d)l／周×1250~150mg/d250~750mg/d3mg：2/d现在临床常用的联合用药有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹两种或3种联合，来氟米特与甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹等合用有协同作用。还有甲氨蝶呤联合环孢素A或硫陛嘿呤，甲氨蝶呤联合植物药（雷公藤、白芍总试）以及甲氨蝶呤联合生物制剂，如TNF-α6阻滞剂等联合用药方案。3．糖皮质激素：糖皮质激素对免疫调节蛋白和免疫调节细胞均有作用，可减少炎性渗出，降低炎性介质的产生和作用，减少炎性细胞的聚集，减少炎性细胞的激活。目前比较认同的可以在RA中使用糖皮质激素的情况有：①为威胁生命的关节外受累（如类风湿肺炎等）治疗，一般使用中等或大剂量；②在下台阶方案中作为“桥梁”作用控制滑膜炎，以等待DMARD、起效；③根据RA急性发作的情况，不定期加用小剂量激素（泼尼松＜l0mg/d）以控制滑膜炎。EULAR（欧洲风湿病防治联合会）2007年年会上对小剂量糖皮质激素治疗RA有了新的认识。荷兰Boers教授大胆地提出，糖皮质激素也是一种DMARD，他们的研究结果显示，糖皮质激素可延缓X线骨质破坏出现。在英国皇家学院Choy的研究中，研究者将467例病程＜2年的新发RA患者分成4组，分别为MTX组、MTX＋环孢素A组、MTX＋泼尼松组、MTX＋泼尼松＋环孢素A组，结果显示MTX十泼尼松组或MTX＋环孢素A组患者骨质破坏的发生数仅为单用MTX组的一半。这提示MTX联用泼尼松可减少骨侵蚀的发生，且具有持续的作用（随访期至停用泼尼松后l年）。还有研究者认为，在早期RA患者中，存在治疗的“机会窗”，如果在这一时期早期联合泼尼松用药，可以减少骨侵蚀的发生，而且具有持续的作用。但研究者同时指出，尽管MrX联用泼尼松可减少骨侵蚀的发生，但是要改善患者的生活质量，仍需要两种传统意义上的DMARD联用，因为它们具有协同作用。糖皮质激素的副作用已经被人们充分了解，包括免疫、内分泌和代谢、心血管、胃肠道、肌肉骨骼、皮肤、眼、神经精神等方面。因此，在应用糖皮质激素时，也需要严密监测以调整用药方案。糖皮质激素在RA治疗中的注意事项：(l）泼尼松＞10mg/d的剂量很少应用于关节病变。(2）避免不应用慢作用抗风湿药物，而单独使用糖皮质激素。(3）作为慢作用抗风湿药物发挥疗效之前的“桥”治疗。(4）疗程尽可能短，逐渐减量至可控制病情的最小维持剂量。(5）通常需要预防骨质疏松的发生。4．生物治疗：由于发病机制研究的进展，治疗RA的方法也随之得到发展，尤其是在生物制剂方面，衍生了针对炎症反应各个步骤的生物制剂（表3-2）。T细胞细胞因子鼠型抗cD4单克隆抗体可溶性TNF受体融合蛋白嵌合型抗CD4（消耗性）单克隆抗体sTNFR：PEG（p55)人类化的抗CD4（非消耗性）单克隆抗体嵌合型抗TNF单克隆抗体抗Campath1H单克隆抗体人类化的抗TNF单克隆抗体抗CD5蓖麻蛋白霉素IL-l受体拮抗剂针对激活的T细胞标记物可溶性IL-l受体拮抗剂白喉IL-2融合蛋白抗IL-6单克隆抗体抗IL-2单克隆抗体重组的IFNT细胞受体肽疫苗重组的IL-10DRA/DRI疫苗重组的IL-4MHC拮抗剂重组的IL-11辅助刺激分子抗IL-12单克隆抗体cTLA4＋一Igp38MAP激酶抑制剂抗CD40单克隆抗体补体抑制剂抗CD40配体单克隆抗体抗C5a黏附分子金属蛋白酶抑制剂鼠型抗ICAM-l单克隆抗体目前FDA批准的可以用于RA治疗的生物制剂有：(l）抗TNFα单克隆抗体infliximah（商品名Remicade)：初用时分别于第0、2、6周静脉注射3mg/kg，以后每8周注射l次，副作用为输液反应、感染，罕见脱髓鞘反应。(2）可溶性TNFα受体etanercept（商品名Enbrel)：皮下注射，25mg每周2次或50mg每周1次，感染时禁用，有轻微的注射局部反应，罕见脱髓鞘反应。(3）重组人白细胞介素-1受体拮抗剂Anakinla：皮下注射，100mg/d。常见不良反应是注射局部反应及感染，其他有过敏、血象改变、头痛、恶心、腹泻、腹痛及流感样症状。(4)Aha[acept：2005年11月，美国FDA批准abatacept用于治疗RA。Ahata-cept是重组的细胞毒T淋巴细胞相关抗原与免疫球蛋白（CTLA4一19）的融合蛋白，它可以阻断辅刺激分子，从而阻止T淋巴细胞活化。1年多的临床应用发现，无论是疾病活动度评分（DAS28）、EULAR标准还是健康状况评估问卷（HAQ）评分等指标方面，ahatac即t的疗效均较英夫利西单抗佳，且它不经过药物洗脱期。另外，由TNF拮抗剂直接转换为abatacePt治疗并不增加不良反应发生率。这提示，abata-cePt可能成为治疗RA的又一种选择。(5）白细胞介素-6受体拮抗剂Tocilizumah（商品名Actemra)：对623例RA患者以MTX治疗效果不显著，改用T。闭izumah4mg/kg或8mg/kg静注，每4周1次，24周后4mg/kg为ACR47.9%，8mg/kg为ACR58.5%，对照组为ACR26.5%，P＜0.0001。不良反应为感染，8mg/kg组6例发生严重感染。Tocilizumah在RA治疗上有良好前景，尤其对MTX治疗效果不显著或抗肿瘤坏死因子治疗无效的RA患者，带来了新的希望。(6）利妥昔单抗（rituxinlal，)：是一种鼠／人嵌合型抗CD20单克隆抗体，Cohell等验证了对一种或多种TNF。拮抗剂反应不佳的活动性RA患者，使用利妥昔单抗联合MTX治疗的有效性和安全性。REFLEX研究是一项对利妥昔单抗以及MTX治疗严重的类风湿性关节炎患者的疗效和安全性进行评估的研究。520名患者使用肿瘤坏死因子抑制剂疗效不明显或不能耐受，随机抽取分为两组。一组患者在间隔两周的时间注射两次利妥昔单抗（第1天和第巧天分别注射1000mg)，另一组是安慰剂注射，辅之以服用甲氨蝶呤以及两周注射糖皮质激素。结果利妥昔单抗组患者X线进展明显延缓。在2006和2007年EuLAR年会上，生物制剂领域一直是RA临床和基础研究的热点。对生物制剂的疗效和安全性进行了诸多研究和报告，同时许多新的剂型，如Tru-015、HuMax-CD20、ACZ885、AMG714等也进入了临床试验阶段。但是各种制剂的适应证以及不良反应因人而异，在临床实践中需遵循个体化用药原则。5．其他治疗：2002年AcR将免疫吸附正式列为RA的治疗方法之一，目前国内开展的免疫吸附、单个核细胞清除及双重血浆置换等免疫净化方案对难治性RA疗效肯定，但必须配合有效的DMARDS联合治疗才能达到病情长期缓解的目的。另外，还有抑制一氧化氮的药物、诱导滑膜细胞凋亡的药物、耐受性树突状细胞及放射、核素治疗等，基因治疗也在研究中。（三）治疗方案1．明确诊断RA之前：药物治疗的目的主要是镇痛，可以使用镇痛药或非当体抗炎药；治疗应与检查同时进行，以期及早发现可能的病因。2．对已确诊的RA的治疗药物治疗应做到：早期治疗，DMARD的联合治疗。治疗流程见图3-1。其他包括病人教育，康复治疗，饮食疗法，外科治疗，心理治疗。3．晚期RA的治疗：治疗的重点为减轻关节畸形，主要手段是物理康复和外科治疗。附：美国风湿病学学会《类风湿关节炎治疗指南2002》对类风湿关节炎的处理流程图（图3-1）。（四）病情评价美国风湿病学会（ACR）推荐的类风湿关节炎活动性评价核心部分是目前在临床试验中试用的标准方案，见表3-3。表3-3：RA病情活动性评价表方法要点关节触痛计数28组关节关节肿胀计数27个关节，记录肿胀与否病人疼痛打分（0~10)病人对疾病活动性的整体评价打分，或其他类似方法医生对疾病活动性的整体评价打分对病人功能的评价经过验证的有关节炎影响指数、健康评估问卷、健康质量等注：28组关节为颈颌（2）胸锁（2）肩锁（2）肩（2）肘（2）腕（2）掌指（10）拇指指间（2）远端指（8）近端指(8）髋（2）膝（2）踝（2）近端／远端趾间（10)临床缓解标准为：1．晨僵不超过15分钟。2．没有乏力。3．没有关节疼痛。4．没有关节触痛或运动时疼痛。5．关节区及腱鞘没有软组织肿胀。6．血沉女性小于30mm/h，男性小于20mm九、预后RA是一种致残性疾病，影响RA预后的因素有性别、发病年龄、关节分布、疾病的活动性、关节外表现、实验室指标、组织学指标、影像学、遗传学、功能评估、教育水平等。本病的死亡原因有：内脏血管炎、感染、淀粉样变性等。早期诊断、早期治疗是减轻RA危害的重要措施，近年来自身抗体检测和影像学的发展，使得早期诊断率有所提高，治疗方案的不断改进降低了致残率。影响预后的关腱因素：1．早期诊断。2．尽可能早期DMARD治疗。3．尽可能缓解所有病人的病情。4．发现和治疗系统损害。5．需要社区医生和风湿病专家的协作、联系。十、小结20世纪以来，对RA病因和发病机制的认识有了突破性的进展，针对遗传因素、感染因子等病因及自身免疫机制的研究是目前的热点，生物制剂的应用、基因治疗和造血干细胞移植已成为RA治疗的发展研究方向。第四章：成人斯蒂尔病一、概述成人斯蒂尔病（adultonsetstilldisease，AOSD）是以发热、一过性皮疹、关节炎或关节痛为主要临床表现，伴周围血白细胞增高、肝脾及淋巴结肿大等多系统受累的一种临床综合征。本病发病率约0.16/10万，男女患病率基本相等，各年龄段均有发病，以20~45岁为发病高峰。过去曾称为变应性亚败血症、WisSLEr综合征、Wisler-FanConi综合征、超敏性亚败血症等，1978年以后统一命名为成人斯蒂尔病，并认为是一种独立性疾病，它既包括成年发病的斯蒂尔病，也包括儿童期发生的斯蒂尔病全身型关节炎迁延至成人期的持续性疾病。二、病因及发病机制本病的病因及发病机制未明，一般认为与感染、遗传及免疫异常有关。1．感染：多数患者发病前有上呼吸道感染病史。血清抗“O”滴度升高，咽拭子培养有链球菌生长，提示本病可能与咽部链球菌感染有关。部分患者血清中可检测到抗肠耶尔森菌抗体、抗风疹病毒抗体、抗腮腺炎病毒抗体等，因此认为成人斯蒂尔病的发病与感染有一定关系，可能是诱发因素，且在急性期起一定作用。2．遗传：有研究发现人类白细胞抗原I类抗原和=2\*ROMANII类抗原包括HLA-B8、Bw35、B44、DH4、DRS和DR7等与成人斯蒂尔病有关，HLA-B17、HLA-B18、DR27人群发病率增高，提示本病有遗传因素。3．免疫：变态反应与免疫因素在整个病程中起主导作用。患者血清中TNF、IL-l、lL-2、IL-2R、IL-6升高，T辅助细胞减少，T抑制细胞增高，循环免疫复合物升高。疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体、抗心磷脂抗体等。近代观点认为本病的基本病理改变是非坏死性免疫复合物性血管炎三、临床表现成人斯蒂尔病是一种多系统的炎症性疾病，临床表现复杂，病程可长达10余年，活动期与缓解期常交替存在，且可演变为其他风湿病或肿瘤。1．发热：发热是本病的重要表现之一，发生率几乎达100％。在诊断明确之前常需持续数个星期。几乎每天发热，多超过39.0℃，常出现于午后或晚上，之前常伴有畏寒，持续3~2．皮疹：90％~98％的患者出现鲜红色或橙红色充血性斑丘疹，皮损间皮肤正常，或中央红色、周边白晕的靶形疹，可见于躯干和四肢的任何部位，为发热期间出现的一过性皮疹或“热性皮疹”，体温恢复正常后皮疹自行消退，可伴有轻度瘙痒。皮肤活检、免疫荧光通常都没有诊断意义。本病的皮疹虽然没有特异性，易与药疹、病毒疹混淆，但是若与发热同时出现有一定诊断价值。当病情再次活动时可在相同的部位再次出现皮疹。手掌、足底常不出现皮疹。3．关节痛或关节炎：常有关节痛，发生率87％~98%，但发展较缓慢。起初仅有关节、肌肉的疼痛，无滑膜炎。随病程发展可以累及滑膜，成为真正关节炎。本病多见于大关节，如髋关节、膝关节、踝关节、肩关节，也可发生在小关节，如指趾关节。可有关节功能障碍，20％的患者有关节的破坏髓关节受累和持续的滑膜炎提示预后欠佳。4．其他(l）咽痛：常为首发症状，在典型的发热、皮疹、关节痛之前有数天至数周的非化脓性咽炎，可存在于整个病程中。(2）伴随表现：淋巴结肿大、肝脾肿大、胸膜炎、心包炎、乏力、体重减轻、食欲减退。(3）少见表现：脱发、口腔溃疡、虹膜睫状体炎、视网膜炎、角膜炎、结膜炎、全眼炎、停经、贫血、弥漫性血管内凝血、淀粉样变。四、实验室检查成人斯蒂尔病没有特殊的实验室异常指标。1．血常规：白细胞总数升高（＞15×109／L)，中性粒细胞比例升高（>80%)较为常见。2．肝肾功能：约3/4患者有肝功能异常，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高多见。成人斯蒂尔病很少累及肾脏，因此，肌酐、尿素氮通常正常。3．炎症反应指标：许多在急慢性炎症中常见的指标均可见于成人斯蒂尔病，包括C反应蛋白升高。50％以上的患者红细胞沉降率超过90mm170％以上的患者血清铁蛋白水平升高（>3000mg/ml)，同时这也是急性发病的指标。糖基化血清铁蛋白的降低（<20%4．免疫指标：抗核抗体、类风湿因子通常阴性。补体水平常升高。5．淋巴结活检：多示浆细胞及多形核白细胞浸润及反应性增生，少数亦可见坏死性淋巴结炎，病情的反复可能与多克隆B细胞的增生有关。五、诊断本病目前尚无统一的诊断标准，比较一致的认识是出现高热、一过性皮疹、关节炎、白细胞升高的患者在排除感染性、风湿性、肿瘤性、过敏性疾病后可确诊本病。其常见临床表现及实验室检查见表4-l。表4-1：AOSD常见临床表现和实验室检查常见临床表现常见实验室检查发热98％~100%白细胞数升高，中性粒细胞比例升高71%~97%急性咽炎50%~90%血小板升高50%~80%关节炎／关节痛98%~100%贫血59%~92%严重肌痛84%~98%血沉增快98%~100%淋巴结炎48%~74%肝酶升高35%~85%脾肿大44%~55%铁蛋白升高44%~85%肝肿大29%~44%抗核抗体阳性0%~11%胸膜炎23%~53%类风湿因子阳性2%~8%心包炎24%~37%临床常用诊断标准为美国风湿病学会1997年制定的诊断标准，该标准诊断成人斯蒂尔病应具备以下4项标准即：1．高热（≥39℃2．关节炎或关节痛。3．类风湿因子（RF）阴性或滴度＜1：80。4．抗核抗体（ANA）阴性或滴度＜1：100。此外，尚应具备以下4项条件中的2项，即：1．白细胞≥15×109/L。2．斯蒂尔病样皮疹。3．心包炎或胸膜炎。4．肝或脾肿大或全身淋巴结肿大。六、鉴别诊断本病主要是临床诊断，因并无特异性实验诊断指标，故必须排除感染、肿瘤、血液病等，临床需与以下几大类疾病鉴别：1．感染性疾病：常有原发感染灶，发热前有寒战，皮疹多为出血性，有感染中毒症状，细菌学培养阳性，抗生素治疗有效。要特别注意败血症、组织器官脓肿及某些病毒感染。2．结缔组织病：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等结缔组织病血清中通常可出现抗体，而尚未发现成人斯蒂尔病有特定的自身抗体出现。3．血液病：血液病通常也有发热、关节痛、皮肤黏膜改变、淋巴结肿大、肝脾肿大等表现，行骨髓穿刺、淋巴结活检可进行鉴别。4．肿瘤：伴有发热、淋巴结肿大、脾肿大、贫血等症状的患者，应检查肿瘤放免指标，同位素扫描，仔细寻找原发病灶，有些患者经过长时间临床随访方能明确诊断。七、治疗（一）治疗目的本病尚无根治方法，治疗目的在于抑制全身炎症反应，防止及减轻受累脏器损伤，维持关节功能，防止疾病复发。（二）治疗原则早期诊断，合理治疗，控制发作，防止复发。其常用药物如下：(l）抗生素：本病酷似严重感染，在发病初期应经验性应用抗生素，同时积极寻找感染源足量应用抗生素5~7天，未发现感染或抗生素治疗无效时即停用。(2）非甾类抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)：NSAIDs对减轻关节疼痛、解热有一定疗效，但确诊前应避免应用NSAIDS，以免干扰发热原因的判断。用法：常用的NSAIDs有吲哚美辛25~50mg，3次／d、双氯芬酸25~50mg，3次／d、洛索洛芬60mg，3次／出尼美舒利100~200mg，2次／d或塞来昔布200mg，1~2次／d。不良反应：较大量的NSAIDS易引起严重的不良反应，包括胃肠道出血、溃疡、肝肾损害等，还可增加弥漫性血管内凝血的危险。应用NSAIDS时需定期复查血常规、肝肾功能，注意不良反应。约1/4患者对NSAIDS反应良好，且这些患者预后往往较好。(3）糖皮质激素：具有抗炎和抑制免疫反应的作用。用法：①NSAIDS症状控制不好或出现严重不良反应者或全身症状较重，有脏器损害者应用糖皮质激素。常用剂量为强的松0.5~lmg/（kg·d）。待症状控制，病情稳定1个月后可逐渐减量，每1~2周减药2.5~5.0mg，最后以最小的有效量作较长时间维持治疗，总疗程不少于3~6个月：②病情严重者，如有心包炎、心肌炎、肺炎、肝功能严重损害、弥漫性血管内凝血等，需用大剂量激素仁强的松）10mg/（kg·d）]，也可用甲强龙冲击治疗，剂量500~1000mg/次，缓慢静滴，连用3天。必要时1~3周后可重复一个单剂量。不良反应：注意感染、高血压、高血糖、骨质疏松、无菌性股骨头坏死、消化道溃疡、撤药危象等并发症，应及时做相应治疗。(4）改善病情抗风湿药物（disease-modifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs)：为减少糖皮质激素用量，控制病情，缩短病程，应加用DMARDS。首选甲氨蝶呤(MTx)，还可选用羟氯喹、硫唑嘌呤、环孢素、柳氮磺吡啶、来氟米特、环磷酰胺、雷公藤多甙等。用法：见表4-2。表4-2：AOSD常用DMARDs用法药物用法甲氨蝶呤7.5~mg/周，口服或静脉缓注羟氯喹0.1~0.2g，2次/d硫唑嘌呤50mg，1~3次/d环孢素A3~5mg/（kg·d）柳氮磺吡啶1.0g，1~3次/d来氟米特10~20mg/d雷公藤多甙10~20mg，3次/d环磷酰胺冲击疗法：每2~4周静滴600~1000mg（副作用小）；每日口服疗法：50mg，1~3次／d联合用药：根据病情在使用MTX基础上可联合使用其他DMARDs。当进入以关节炎为主要表现的慢性期时，其治疗可参照类风湿关节炎。DMARDs联合用药方案有MTX＋SASP；MTX+HCQ；MTX十青霉胺；MTX十金制剂等。对MTX不能耐受或疗效不佳者可改用来氟米特（LEF)，在使用LEF基础上还可与其他DMARD、联合。注意事项：密切观察所用药物的不良反应，应定期复查血象、血沉、肝肾功能，并定期检测铁蛋白，如临床症状和体征消失，血象正常、血沉正常，铁蛋白降至正常水平，则提示病情缓解。（三）治疗方案选择原则1．关节症状轻微，无脏器病变时可单独应用足量的NSAIDs。2．全身症状明显，并有关节痛，但无脏器病变时可应用NSAIDs或中等剂量糖皮质激素。3．有脏器病变时必须使用中至大剂量糖皮质激素。4．对持续进行性关节炎可加用DMARDS。5对糖皮质激素耐受或仍有复发者宜用DMARDS。6．有脏器病变者尽早加用DMARDS。八、成人斯蒂尔病的一般诊治策略见图4-1。九、小结成人斯蒂尔病属于弥漫性结缔组织病范畴，作为一种独立性疾病已得到广泛承认。由于本病没有特异性的诊断手段，常需通过较长时间临床观察和实验室检查，并排除其他疾病后方能诊断确诊。有少数病人在糖皮质激素治疗中死于败血症、结核、DIC或急性肝功能衰竭。也有被诊断为成人斯蒂尔病的患者经过长时间的随访最终发现是感染、血液病或肿瘤等。有患者在应用NSAIDs等治疗过程中不明原因突然死亡。近年来对于遗传基因与本病预后的关系进行了初步研究。在免疫学方面有较多关于TNF的研究，试用TNF一。抑制剂infliximab或沙利度胺治疗本病也取得了一定成效。第五章：干燥综合征一、概述干燥综合征（sjogrensyndrome，SS）是1933年HenrikSjogren首次提出的一种主要侵犯外分泌腺的自身免疫性疾病。本病系因唾液腺和泪腺受淋巴细胞浸润导致功能下降而出现口干、眼干，伴其他器官受累的一种疾病。本病分原发性和继发性两类，前者指不伴有其他任何疾病的55，后者是指继发于其他自身免疫病的SS，最常继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病、皮肌炎及自身免疫性甲状腺炎等。原发性SS是一种全球性疾病，在我国人群中的患病率为0.3％~07%，在老年人群中患病率为3％~4％。继发性SS更为多见。既往由于对本病缺乏认识．特别是原发性SS的临床误诊和漏诊率均较高。二、病因及发病机制1．遗传因素：SS是一种较明确的遗传易感性疾病。原发性SS患者，HLA-DR3、DR4基因的出现率很高；继发性SS患者，HLA-DR2的出现频率很高，且这些易感基因的存在与病情的严重程度有关。可能与HLA-DR基因的以下作用有关。(1)HLA-DR基因可使患者对一些病毒如EB病毒等感染的反应异常。(2)HLA-DR基因产物可作为自身免疫性淋巴细胞的作用靶点。(3)HLA-DR基因还与单核一吞噬细胞系统清除免疫复合物的功能缺陷有关，因而使免疫复合物得以局限在唾液腺、泪腺等处，并激发免疫反应。2．环境因素：在易感人群中，环境因素（如病毒或逆转录病毒的感染等）可激发本病。目前环境因素的促发机制尚未明确，但至少已有3种病毒即EB病毒、巨细胞病毒、HIV病毒被认为与SS有关。研究证实EB病毒能刺激B细胞增生及产生免疫球蛋白，并在原发性SS患者的涎腺、泪腺、肾脏标本上检出EB病毒及其DNA基因；巨细胞病毒亦能感染涎腺和其他组织；部分患艾滋病的病人可出现继发性SS。3．免疫因素：SS有复杂的体液免疫与细胞免疫异常。(l）细胞免疫：局部器官腺管中淋巴细胞浸润，以T细胞占优势。T细胞亚群的异常，常有抑制性T细胞减少，淋巴细胞转化率低下和自然杀伤细胞毒性降低。(2）体液免疫：过度的体液免疫反应表现在高球蛋白血症，如IgG、IgM、坛A升高，有多种抗体，如类风湿因子、抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、抗甲状腺自身抗体、抗心磷脂抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗胃壁细胞抗体、抗腮腺管抗体。4．性激素：因为女性发病率较男性高15倍以上，故认为雌激素可能在干燥综合征的发生发展中发挥重要作用，但确切作用机制并不明确。三、病理1．特征性表现：在柱状上皮细胞组成的外分泌腺有大量淋巴细胞浸润（主要是针对SSA相关肤的有限制抗原受体的CD4+T细胞），形成淋巴滤泡样结构，并有浆细胞及巨噬细胞浸润。可出现在唾液腺、泪腺、肾间质、肺间质、消化道钻膜、肝汇管区及淋巴结等，最终导致局部导管和腺体的上皮细胞增生，继以退化、萎缩、破坏，代之以纤维组织，丧失其应有的功能。2．血管炎：往往因冷球蛋白血症、高球蛋白血症，或免疫复合物沉积而引起。它们是本病并发肾小球肾病、周围及中枢神经系统病变、皮疹、雷诺现象的病理基础。3．假性淋巴瘤：除唾液腺和泪腺外的组织出现淋巴细胞增生活跃，淋巴细胞、浆细胞和免疫母细胞弥漫性浸润，但无细胞学恶变，少部分可发展为恶性淋巴瘤（多以高度分化不良的B细胞增生为主）。四、临床表现（一）口腔1．口干：80％患者有口干表现，另一些病人虽然唾液流量减少，但无自觉症状。严重口干者常随身携带水杯，讲话时需频频饮水，进固体食物困难需水送下，半夜醒来饮水解渴或从熟睡中干醒。由于唾液减少，可有味觉减退，出现口角炎等。2．牙齿：50％的病人出现多个不易控制的龋齿，先有牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，牙龋洞迅速扩大至无法修补，最终只留残根，这称为猖撅龋，是SS的重要临床特点，这种表现对诊断SS的特异性几乎达到100％。3．唾液腺40％的病人有双侧或单侧腮腺、颌下腺的反复交替性肿大，且伴疼痛或压痛，还可有体温升高，但多在1~2周内自行消退，腺体永久性肿大者少见。舌腺体受累后出现裂纹舌，或舌面光滑、暗红，也可有舌痛、溃疡，还可发生口腔黏膜剥脱及口腔出血。4．感染：因唾液分泌减少，发生唾液腺细菌感染的几率增加，致病菌一般为常见的口腔共生菌，如葡萄球菌属、链球菌属（包括肺炎球菌）等，合理的抗菌治疗依赖于腮腺及领下腺导管分泌物的细菌培养及药敏试验。口腔念珠菌感染也是SS的常见表现，此类患者常出现口角干裂、舌乳头萎缩、舌红斑等，但鹅口疮在成人患者并不常见。（二）眼正常的眼球外有3层保护膜，由外向内分别为脂质层、浆液层、黏液层。各种原因影响这3层膜的功能，即出现眼球干燥，大多数为泪腺受损，泪液分泌减少，引起浆液层干眼症。1．干燥性角结膜炎：眼干涩、痒痛、砂砾感、异物感、幕状遮蔽感、视力下降。体检可见球结膜充血。角膜表面泪膜缺乏，角膜的碎屑累积导致畏光、疼痛、视物模糊，严重时角膜溃疡或穿孔，易发生眼球感染。2．干燥性眼睑炎：睑板腺大量异常分泌物导致睡眠时眼部有大量黄色黏稠丝状物，晨起睁眼困难。体检可见泪液粘稠，拉出白色或黄色的长丝。3．患者可合并虹膜脉络膜炎、全眼炎。4．少数患者伴有泪腺肿大。（三）皮肤汗腺受累，汗液中水分缺乏引起皮肤干燥，表现为皮肤痰痒、脱屑、长期干燥皮肤出现色素沉着及苔鲜样改变。还可出现白细胞破裂性脉管炎，以淋巴细胞浸润为主，表现为皮肤淤斑或紫癜，与多克隆或单克隆高球蛋白血症、冷球蛋白血症或循环免疫复合物沉积有关。（四）鼻鼻黏膜腺体受累出现鼻腔干燥，导致鼻部瘙痒、疼痛、鼻痂、鼻衄、鼻部红斑。还可导致嗅觉、味觉下降以及急慢性鼻窦炎。（五）阴道阴道干燥，表现为局部疼痛、触痛、瘙痒、性生活困难及反复念珠菌感染，经常性外阴干燥可导致慢性外阴溃疡、排尿困难。（六）肌肉、骨骼1关节：70％有关节痛，10％有关节炎，原发性SS常有炎性、对称性或非对称性关节炎，多侵犯近端小关节，但与类风湿关节炎增生性滑膜炎改变不同，很少有破坏性关节炎。继发性SS患者关节症状往往较重。2．肌肉：30%SS患者有肌痛，疼痛可因非炎症性纤维肌痛和肌炎引起。有研究显示36例SS患者中26例（72%）肌肉病理学检查证明有肌炎。在没有肌炎症状的SS患者中，近50%SS患者病理学检查证实有肌炎改变，说明肌肉病理学检查与临床表现没有相关性。一些患者表现为近端肌无力，在组织学上很难与炎症性肌病鉴别。这些患者大部分继发于原发性肌炎（包括多肌炎及皮肌炎）、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病。（七）肺因气道干燥可引起慢性干咳，夜间气温及湿度降低，使症状更明显。主要病变在支气管和细支气管，淋巴细胞浸润气管黏膜可导致急性或慢性阻塞性肺疾病，淋巴细胞弥漫性浸润肺间质可导致限制性肺通气功能障碍或弥散能力降低。肺部表现有细支气管炎、间质性肺炎、纤维性肺泡炎、限制性肺纤维化、肺血管炎、胸膜炎。肺间质改变导致呼吸衰竭者较少，但一旦发生可危及生命。（八）消化系统1．咽和食管：唾液减少，降低对食管的保护可使吞咽困难，易出现反流性食管炎。2．胃：胃黏膜淋巴细胞浸润胃酸分泌功能低下，胃酸缺乏，常导致慢性萎缩性胃炎。3．肠道：肠黏膜淋巴细胞浸润可引起肠炎、吸收不良综合征及恶性贫血。4．胰腺：胰腺是体内最大的分泌腺，弥漫性淋巴细胞浸润使胰腺外分泌功能低下，可导致急慢性胰腺炎。5．肝脏：可呈慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化，表现为肝肿大、血清转氨酶升高、黄疸。（九）肾脏1．肾小管病变：表现为尿浓缩功能降低、葡萄糖尿、氨基酸尿、磷酸尿、尿钾丢失、轻链蛋白尿、肾小管酸中毒。肾小管酸中毒时骨骼中的钙被动员至血液中，引起高钙血症，肾结石。2．肾小球病变：SS的肾脏病变常被认为是肾小管病变，但近期研究表明肾小球肾炎发病率也占了很重要的比例。对27例原发性SS病人行肾脏病理学检查，15例为肾小管间质肾炎，11例为肾小球肾炎（44%)，1例是两种病变并存。常见的肾小球疾病是膜增殖性病变，可能与免疫复合物在肾小球的沉积有关。增生性肾小球病变不常见，一般与冷球蛋白血症有关。（十）神经系统1．中枢神经系统：表现为识别能力下降、情绪不稳定、记忆力下降、性格改变、抑郁。2．周围神经系统(l）对称性周围神经病变：四肢末端呈袜套样或手套样感觉，与高球蛋白血症及单核细胞血管炎有关。(2）多发性单神经炎，常合并变应性血管炎。(3）脱髓鞘病变：最多见多发性硬化，虽也称“狼疮性硬化”，多见于红斑狼疮，但在SS也可出现。3．自主性神经系统：包括间质性膀胱炎、体位性低血压。（十一）其他1．甲状腺：SS合并自身免疫性甲状腺炎的发病率明显升高，伴或不伴甲状腺功能减退2．血管炎：与冷球蛋白血症、高球蛋白血症有关，表现为紫痛、结节红斑、雷诺现象等。3．假性淋巴瘤：表现为发热、淋巴结肿大、内脏大量淋巴细胞浸润，是一种较严重的外分泌腺综合征。类似于淋巴瘤，但不属于恶性病变，有不到5％患者可演变为淋巴瘤。组织活检发现此类患者最初为良性多克隆淋巴细胞增生，后发展为淋巴瘤。4．肿瘤：发生率6％~10%，在结缔组织病中仅次于皮肌炎，恶性淋巴瘤发生率为常人的7倍。五、实验室检查（一）一般检查血常规可有红细胞、白细胞或血小板减少，血沉可增快。（二）免疫学检查1．类风湿因子：90%SS患者类风湿因子阳性。2．抗核抗体：80％以上SS患者抗核抗体阳性，常为斑点型。近60％抗SSA(Ro）或抗SSB(La）抗体阳性。抗SSA(Ro）抗体多见于原发性SS或继发于系统性红斑狼疮的铝患者，而抗SSB(La）抗体是原发性SS较为特异性的抗体。3．高球蛋白血症：通过免疫电泳法或免疫球蛋白定量分析法检测，50％以上弱患者可见多克隆高球蛋白血症，还可见良性单克隆高球蛋白，通常为IgM-γ型球蛋白。4．其他：有内脏外分泌腺受累者可见低补体、高循环免疫复合物、冷球蛋白血症冷球蛋白多为混合型（=2\*ROMANII型），伴有单克隆IgM-γ型类风湿因子。（三）影像学检查1．腮腺造影：经腮腺导管开口注人40％碘化油或60％泛影葡胺l~2ml后，摄充盈相X片，含醋5分钟，再摄排空相X片二结果以0~=4\*ROMANIV分级．0级正常；=1\*ROMANI级为腮腺导管扩张，排空延缓，分支导管减少或小囊状改变（直径＜2mm)；=2\*ROMANII级有I级表现，同时囊状改变直径＞2mm；=3\*ROMANIII级腮腺主导管破坏，分支导管消失，囊状破坏部分融合；=4\*ROMANIV级腮腺导管及分支导管呈桑葚状改变。也有人将SS的腮腺造影分为肿大型、感染型、占位型和向心性萎缩型四类。有报道腮腺造影在SS的阳性率达90%，同时适用于感染、结石、肿瘤的检查。2．同位素扫描：静脉注射99m锝后进行腮腺扫描，SS患者腮腺的摄取和排泄功能均降低，此法较为敏感，但特异性不高，即使腮腺扫描正常也不能排除SS。3．其他：对肿大的腮腺还可应用超声及磁共振进行检查，也较为敏感，如疑有恶变需进一步行病理活检。（四）特殊检查1．小唾液腺活检：是诊断SS唯一的最准确、最敏感的方法。唾液腺（常取唇腺）组织内淋巴细胞聚集数在50以上为一个病灶，若在4m衬内见到1个以上病灶即为阳性。结果阳性是欧洲诊断标准的重要条件之一。2．Schirmer试验（滤纸试验）：是检测泪液生成功能的一种简单无痛性试验。方法为：将Wllatman41号滤纸条带距一端5mm处折成直角，置于被检查者双眼结膜囊下方，5分钟后观察结果，正常滤纸湿润至少巧mm，滤纸湿润小于5mm则为阳性。3．角膜荧光染色（孟加拉玫瑰染色）：用于检测角膜上皮损伤程度。将玫瑰红角膜荧光染液滴人被检查者双眼结膜囊下方，眨眼两次，裂隙灯下观察，如角膜上皮损伤可见红色着色。着色程度可分为：1+（散在少许点状着色）；2+（较密集的点状着色）；3+（融合成片的着色）。孟加拉玫瑰指数为所有阳性数值之和，单眼大于4为异常。4．泪膜破裂时间（BUT试验）：向患者结膜囊内滴入0.125％荧光素溶液l滴，嘱被检查者眨眼数次，向前平视，不再眨眼。用裂隙灯扫视角膜，用秒表记录出现泪膜破裂的时间，短于10秒者为异常。5．唾液流率测定：在唾液腺不受任何刺激的晴况下收集巧分钟唾液的总量，小于1.5ml为异常。六、诊断SS有多种诊断标准，其中以欧洲诊断标准和圣地亚哥诊断标准较常用。2002年5月在日本举行的第8届干燥综合征国际会议上，对SS的诊断（分类）标准进行修订，命名为SS国际分类（诊断）标准。（一）干燥综合征国际分类（诊断）标准1．口腔症状：3项中有l项或l项以上：(l）每日感到口干持续3个月以上。(2）成年后腮腺反复或持续肿大。(3）吞咽干性食物时需用水帮助。2．眼部症状：3项中有1项或I项以上：(1）每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上。(2）有反复的沙子进眼或砂磨感觉。(3）每日需用人工泪液3次或3次以上。3．眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性：(l)Schirmor、试验（+)（≤5mm/(2）角膜染色（+)（≥4vanBijstervelol计分法）。4．组织学检查：小唾液腺病理示淋巴细胞灶≥1。5．唾液腺受损：厂述检查任l项或l项以上阳性：(l）唾液流率（+)（≤1.5ml/15min)（不刺激法）。(2）腮腺造影（+）。(3）唾液腺同位素检查（+）。6．自身抗体：抗SSA或抗SSB（+）（双扩散法）。（二）干燥综合征国际分类（诊断）标准的具体诊断条件1．原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：(l）符合I~VI条目中4条或4条以上，但必须含有条目=4\*ROMANIV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）。(2）条目=3\*ROMANIII、=4\*ROMANIV、V、VI4条中任3条阳性。2．继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病，符合条目I和=2\*ROMANII中任l条，同时符合条目=3\*ROMANIII、=4\*ROMANIV、V中任2条）。3．必须除外：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、AIDS、淋巴瘤、结节病、GVH病、抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、东莨菪、溴丙胺太林、颠茄等）。七、鉴别诊断1．系统性红斑狼疮：SLE多见于青年女性，常有发热，特征性皮疹，关节痛，多脏器损害较为严重，抗Sm抗体是其特征性抗体，可有抗SSA或抗SSB抗体，但阳性率不高，补体常降低。SS多出现在中老年妇女，高热不多见，无蝶形红斑，以口眼干症状明显，肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损，多有抗SSA或抗SSB抗体阳性，高球蛋白血症明显，低补体血症少见，预后较SLE好。2．类风湿关节炎：RA以慢性多关节炎症为主要表现，有晨僵、关节畸形及破坏。SS的关节症状远不如RA明显和严重，极少有关节骨破坏、畸形和功能受限。RA可有抗SSA或抗SSB抗体阳性，但阳性率同样不高。3．淋巴瘤：表现为无痛性、进行性淋巴结肿大，常伴发热、肝脾肿大，为淋巴组织的恶性肿瘤。SS可形成假性淋巴瘤，可有浅表及内脏淋巴结肿大、淋巴细胞增生，但这些淋巴细胞都是良性的，活检可以鉴别。4．Heerfordt综合征为结节病的一种表现，发热、腮腺及泪腺肿大、葡萄膜炎、双侧肺门淋巴结肿大，常伴颅神经病变。本病仅侵犯唾液腺及泪腺，小唾液腺活组织检查有助于与SS的鉴别。5．非自身免疫病的口干：如老年性腺体功能下降、糖尿病、营养不良、病毒感染（如丙肝病毒、HIV病毒）、药物影响等均可引起的口干，有赖于病史及各个病的自身特点以鉴别。八、治疗本病目前尚无根治方法，治疗针对改善局部症状，控制和延缓内脏器官损害的进展。（一）局部治疗1．口干的治疗(l）口腔护理：经常漱口，三餐后刷牙，使用含氟牙膏，每年定期牙科检查，至少进行3次牙齿清洗及氟化物治疗。(2）饮水：白天应少量多次饮水以湿润口腔，减轻口干症状，但应避免大量饮水。SS患者喜饮水，易多饮、多尿，大量饮水可导致稀释性低钠血症。(3）刺激唾液腺分泌：咀嚼无糖口香糖可促进唾液分泌，减轻口于的不适。无糖的薄荷可缓解严重口干者的口臭。(4）人工唾液：多于夜间使用，可减少饮水量，减少夜尿，保证睡眠。国内外市场上有多种人工唾液，有盒装、瓶装、喷雾器、凝胶等多种形式，直接用于舌部。(5）防止感染：口腔念珠菌感染也常引起口腔的不适，每日两次口服制霉菌素可防治口腔感染。2．眼干的治疗(l）人工泪液：为首选治疗手段。主要成分有两种，一种是0.9％的生理盐水和其他电解质，另一种是具有固水作用的含黏多糖成分的人工泪液。后者比前者更易黏附到角结膜L，形成持续时间较长的人工泪膜。人工泪液应按需多次使用，缓解干燥性角结膜炎症状。将经丙基纤维素粒置于下眼睑下方也可改善症状，这些小颗粒可在眼睑内缓慢溶解，形成人工泪膜，但该方法仅适用于那些尚保存部分泪腺功能的患者。(2）眼药膏：睡前使用眼药膏有助于保持睡眠时眼部湿润，缓解晨起眼部不适。(3）环孢素A滴眼液：该药可刺激角膜表面及泪腺细胞的泌泪素受体，同时有一定的抗炎作用。在泪膜中有较高的浓度，但却很少吸收。适用于局部治疗，缓解眼干有效。(4）泪点封闭：某些干燥性角结膜炎对人工泪液和眼药膏的治疗效果不佳，可考虑用胶原蛋白或电烙术行可逆或不可逆泪点封闭术，阻止人工泪液和自然泪液的排失，保持有效的泪膜。(5