第十二章作用于肾上腺素能受体的药物

第十二章作用(zuòyòng)于肾上腺素能受体的药物

Adrenergicdrugs共八十七页包括拟肾上腺素药抗肾上腺素药主要作用于肾上腺素受体或合并(hébìng)其他作用肾上腺素能药物(yàowù)

adrenergicdrugs共八十七页受体的分类及效应(xiàoyìng)（兴奋）

αα1收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加自主活动；升压、抗休克α2(中枢α受体)抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压(jiànɡyā)ββ1增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；

强心、抗休克β2扩张血管和支气管,子宫肌松弛；

平喘、改善微循环、防止早产共八十七页第一节拟肾上腺素药物(yàowù)共八十七页主要(zhǔyào)内容内源性拟交感(jiāoɡǎn)胺合成拟肾上腺素药拟肾上腺素药的构效关系共八十七页第一节拟肾上腺素药物(yàowù)拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物(yàowù)，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）拟交感胺（sympathomimeticamines）儿茶酚胺（catacholamines）共八十七页分类(fēnlèi)（按作用方式）

直接作用药肾上腺素受体激动剂

间接作用药促进肾上腺素能神经末梢(shénjīnɡmòshāo)释放递质混合作用药兼有直接和间接作用的药物本书介绍直接作用药和混合作用药共八十七页一、内源性拟交感(jiāoɡǎn)胺

R1=OH,R2=CH3肾上腺素

α、β受体激动剂；R1=OH,R2=H去甲(qùjiǎ)肾上腺素α受体激动剂；R1=R2=H多巴胺

α、β受体激动剂；共八十七页内源性拟交感胺的生物(shēngwù)合成共八十七页NE的生物合成、贮存(zhùcún)、释放和摄取

共八十七页去甲(qùjiǎ)肾上腺素的代谢内源性拟交感胺都不宜(bùyí)口服共八十七页二、合成(héchéng)拟肾上腺素药α受体激动剂升压(shēnɡyā)、抗休克

去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺α、β受体激动剂升压、抗休克、平喘

肾上腺素、多巴胺、麻黄碱β受体激动剂β(β1,β2)受体激动剂强心、平喘

异丙肾上腺素β1受体激动剂强心多巴酚丁胺β2受体激动剂平喘沙丁胺醇、克伦特罗共八十七页重点(zhòngdiǎn)药物肾上腺素盐酸(yánsuān)麻黄碱沙丁胺醇共八十七页

-和b-受体激动剂肾上腺素Epinephrine麻黄碱Ephedrine

典型(diǎnxíng)药物共八十七页一）肾上腺素Adrenaline副肾(fùshèn)碱结构与命名（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚（R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl]-1,2-benzenediol）共八十七页光学(guāngxué)活性*邻苯二酚苯乙胺结构(jiégòu)特点一）肾上腺素Adrenaline共八十七页理化(lǐhuà)性质1,还原性2,酸碱性3,消旋化一）肾上腺素Adrenaline共八十七页还原性邻苯二酚空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质–日光、热及微量金属离子能加速氧化–成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色(zōngsè)多聚体水溶液露置空气及日光中，会氧化变色–加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化–储藏时应避光并避免与空气接触共八十七页还原性肾上腺素红棕色(zōngsè)多聚体氧化(yǎnghuà)反应式共八十七页酸碱性共八十七页消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化–速度(sùdù)与pH有关-在pH4以下，速度较快-水溶液应注意控制pH

消旋后活性降低–药典控制旋光度*共八十七页消旋化的反应式构型翻转(fānzhuǎn)

，以R-构型为活性体共八十七页代谢(dàixiè)

共八十七页作用(zuòyòng)同时具有较强的α和β受体的兴奋作用–用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救–可制止(zhìzhǐ)鼻粘膜和牙龈出血–与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血共八十七页制剂(zhìjì)

盐酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液–因Adrenaline易被消化液分解，不宜(bùyí)口服共八十七页构效关系(guānxì)天然或合成药物均以R构型为活性体β-苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低共八十七页光学(guāngxué)异构体与受体结合R构型Adrenaline为左旋体–活性比右旋体约强12倍共八十七页肾上腺素受体激动剂

与其受体的三点结合(jiéhé)模式R构型Adrenaline为左旋体–活性比右旋体约强12倍共八十七页（R)-Epinephrine的合成(héchéng)：手性拆分酒石酸拆分共八十七页生物(shēngwù)前体——多巴胺在体内(tǐnèi)经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药称生物前体前药，简称生物前体多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏β1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克共八十七页二）盐酸(yánsuān)麻黄碱

EphedrineHydrochloride

麻黄素（1R，2S）-2-甲氨基(ānjī)-苯丙烷-1-醇盐酸盐

共八十七页结构(jiégòu)特点与肾上腺素类药物相比(xiānɡbǐ)苯环上无酚羟基α-碳甲基不受COMT的影响作用时间延长空间位阻稳定性增加亦使活性降低中枢毒性增大**两个手性中心共八十七页光学(guāngxué)异构体二个手性中心，四个异构体（-）麻黄碱（Ephedrine）（＋）Ephedrine（-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine）（＋）Pseudoephedrine均具肾上腺素作用(zuòyòng)，但强度不同1R，2S（-）型活性强共八十七页活性强光学(guāngxué)异构体共八十七页麻黄碱（-）Ephedrine为1R，2Sβ-碳与去甲肾上腺素的R构型相同左旋活性最强，为临床(línchuánɡ)主要药用异构体RRS共八十七页伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S，2S）只有间接作用中枢(zhōngshū)副作用也较小

复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂RS共八十七页来源(láiyuán)存在于草麻黄和木贼(mùzéi)麻黄等植物中的生物碱1887年发现，1930年用于临床

生产方法–从麻黄中分离提取共八十七页麻黄碱的制备(zhìbèi)目前我国主要从麻黄(máhuánɡ)中分离提取。还可用发酵法制取。共八十七页麻黄碱的特殊(tèshū)管理共八十七页麻黄碱是制造“冰毒”的前体

冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂(wánjì)又有"大力丸"之称。麻黄碱的特殊(tèshū)管理共八十七页2000年西药(xīyào)感冒药PPA危机

去甲(qùjiǎ)麻黄碱，苯丙醇胺

PhenylpropanolaminePSE(伪麻黄碱)共八十七页b-受体激动剂b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩(shōusuō)力增强等。用作强心药。b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。共八十七页β-受体主要(zhǔyào)分布β1在心脏(xīnzàng)β2在血管和支气管平滑肌器官中同时存在β1和β2亚型–心房β1:β23:1–人的肺组织β1:β23:7共八十七页选择性β2受体激动剂：沙丁胺醇叔丁氨基(ānjī)的作用：选择性共八十七页沙丁胺醇作用(zuòyòng)特点选择性β2受体激动药–扩张支气管作用明显较异丙肾上腺素强十倍以上(yǐshàng)，作用持久–对心脏β1受体激动作用较弱，增强心率的作用为Isoproterenol的1/7可口服共八十七页选择性的意义(yìyì)用于平喘时，兴奋β2受体–作为支气管扩张剂同时具有的对β1受体的兴奋作用(zuòyòng)有心脏毒性选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性共八十七页沙丁胺醇临床(línchuánɡ)用途治疗支气管哮喘哮喘型支气管炎(zhīqìɡuǎnyán)肺气肿患者的支气管痉挛等共八十七页b2-受体激动剂前药比托特罗Bitolterol可尔特罗Colterol共八十七页b2-受体激动剂

沙美特罗（salmeterol）共八十七页b2-受体激动剂：克仑特罗瘦肉精【瘦肉精】———让食肉者得病(débìnɡ)2001年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。

共八十七页三、拟肾上腺素药物(yàowù)的构效关系N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强(zēngqiáng)最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。

α，β

β肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素α共八十七页N上取代(qǔdài)基对a-和b-受体效应的影响

取代(qǔdài)基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应增强共八十七页

N-取代(qǔdài)基作用的解释在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基而α受体结合部位没有这样的口袋取代(qǔdài)基增大有助于和β受体的疏水键合，使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键共八十七页苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系(guānxì)

共八十七页拟肾上腺素药物(yàowù)小结1，重点药物肾上腺素结构(jiégòu)、性质、作用、代谢、合成盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构沙丁胺醇结构、作用2，拟肾上腺素药物的构效关系3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。共八十七页第二节抗肾上腺素药物(yàowù)共八十七页肾上腺素受体拮抗剂

adrenergicreceptorantagonists非选择性

-受体拮抗剂选择性

1-受体拮抗剂非选择性b-受体拮抗剂选择性b1-受体拮抗剂重点(zhòngdiǎn)药物——盐酸普萘洛尔共八十七页非选择性

-受体拮抗剂酚妥拉明

Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚苄明

Phenoxybenzamine共八十七页选择性

1-受体拮抗剂舒张(shūzhāng)血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin共八十七页选择性

1-受体拮抗剂特拉唑嗪Terazosin治疗(zhìliáo)高血压和良性前列腺增生症共八十七页β-受体拮抗剂分类(fēnlèi)非选择性β-受体拮抗剂对β1和β2-受体均产生(chǎnshēng)拮抗作用

普萘洛尔选择性β1受体拮抗剂阿替洛尔、美托洛尔非典型的β受体拮抗剂对

和β受体产生拮抗作用

拉贝洛尔、塞利洛尔

共八十七页非选择性b-受体拮抗剂芳氧基丙醇胺类基本结构对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等）因同时阻断b2-受体而可引起(yǐnqǐ)支气管痉挛和哮喘等副作用。

共八十七页普萘洛尔Propranolol

噻吗洛尔Timolol美替洛尔Metipranolol非选择性b-受体拮抗剂共八十七页盐酸(yánsuān)普萘洛尔结构(jiégòu)与化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride共八十七页氧代丙醇（仲醇）仲胺S异构体—左旋(zuǒxuán)—活性强药用，外消旋体结构(jiégòu)特点盐酸普萘洛尔共八十七页发现(fāxiàn)1948年，Ahlquist首次(shǒucì)提出肾上腺素受体有α和β两种亚型。Black设想，对冠心病的治疗：增加冠脉流量阻断交感神经，减少心肌耗氧量盐酸普萘洛尔共八十七页异丙肾上腺素是较强的β-受体兴奋剂异丙肾上腺素DCI丙萘洛尔1950年，发现(fāxiàn)3，4-二氯异丙肾上腺素（DCI）二氯特诺发现(fāxiàn)盐酸普萘洛尔共八十七页PronethalolPropranalol丙萘洛尔普萘洛尔次甲氧基芳乙醇胺芳氧丙醇胺盐酸(yánsuān)普萘洛尔发现(fāxiàn)共八十七页理化(lǐhuà)性质水溶液为弱酸性对光(duìguāng)、酸不稳定在酸溶液中，侧链氧化分解盐酸普萘洛尔共八十七页体内(tǐnèi)代谢水解生成α-萘酚（官能团反应）再成葡萄糖醛酸甙（结合反应）排出(páichū)侧链氧化成羧基盐酸普萘洛尔共八十七页作用(zuòyòng)非选择性β-受体阻滞剂β1和β2受体拮抗作用(zuòyòng)抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常副作用：诱发哮喘盐酸普萘洛尔共八十七页合成(héchéng)分析盐酸(yánsuān)普萘洛尔共八十七页合成(héchéng)路线盐酸(yánsuān)普萘洛尔共八十七页杂质(zázhì)α-萘酚–未反应(fǎnyìng)的–用对重氮苯磺酸盐出现橙红盐酸普萘洛尔共八十七页选择性β1受体阻断剂心房以β1为主，但同时(tóngshí)含有1/4的β2受体降低药物的副作用–较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用共八十七页选择性b1-受体拮抗剂结构特征4-取代(qǔdài)苯氧丙醇胺4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代N上异丙基美托洛尔Metoprolol

阿替洛尔Atenolol

比索(bǐsuǒ)洛尔Bisoprolol

苯氧丙醇胺共八十七页超短效b1-受体拮抗剂利用软药设计原理，在分子(fēnzǐ)中引入代谢时易变的基团艾司洛尔Esmolol共八十七页艾司洛尔（软药设计）引入易代谢(dàixiè)失活部分–芳基碳链末端有一甲酯–易被血浆脂酶水解–水解代谢物，仅微弱活性超短效b1-受体拮抗剂共八十七页b-受体阻断剂的结构(jiégòu)特点芳氧基丙醇胺的基本(jīběn)结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致普萘洛尔丙萘洛尔共八十七页普萘洛尔与丙萘洛尔重合(chónghé)

共八十七页b-受体阻断剂的结构(jiégòu)特点对芳环部分的要求不甚严格，可以(kěyǐ)是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位