肾窦异位脂肪沉积对肾损伤影响的研究进展2024（全文）

肾窦异位脂肪沉积对肾损伤影响的研究进展2024(全文)脂肪异位沉积在器官或组织中(包括肝脏、心脏和肾脏的脂肪)[1-2],可导致心血管和代谢紊乱等方面疾病[3]。肾窦是从肾门到肾实质边缘的脏研究指出约31%的参与者被检出肾窦脂肪(renalsinusfat增多[4],说明人群中肾窦异位脂肪沉积占比较高；并且10年随访发现，慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)的发病率增加了1倍以上[4],小球滤过率、尿肌酐水平、血压异常等相关[4-6]。因此，肾窦异位脂肪沉积可能是代谢性疾病与相关CKD相互作用的相关因素。但是肾窦异位一、肾窦异位脂肪沉积的影像学诊断影像学检测手段被应用于其检测。目前研究算机断层扫描(computedtomograph,CT)和磁共振成像(magnetic估肥胖患者早期肾脏损害的预测因子，包括肾旁和肾周脂肪厚度[7-8]。明多功能螺旋CT检测肾窦脂肪具有扫描速度快、可行且可重复操作的特点；而且提出在健康参考样本中，可以使用性别特异性第90个百分位数建议使用左肾的肾窦脂肪面积来评估“高肾窦脂肪”,认为其对观察肾窦泛应用于水-脂肪分离，可以检测肾窦脂肪面积是目前测量脂肪分数和脂肪体积比较准确的方法，但是价格高、时间长[11-12]。虽然目前影像学方法在科研工作中大量使用，但是受数据采集方法(如有的测量肾窦脂肪面积、有的测量体积、手工测量等)、样本量等问题的限制，肾窦异位脂肪沉积的定量或半定量诊断标准并没有形成，流行病学研究发现，全球CKD的发病率会伴随肥胖流行而增加[13],然是复杂的，单纯的体重增加并不是肾损伤的充分因素[14]。不同身体部位的脂肪组织可能发挥不同的作用，并通过独特的[15]。以往研究主要关注中央或内脏脂肪分布与新陈代谢异常的肥胖以及肾功能损害之间的关系。但是Lin等[16]使用MRI对2型糖尿病患等[17]发现，与内脏脂肪细胞相比，肾窦脂肪细胞的促炎性因子表达较高，甚至单核细胞趋化蛋白1(monocytechemotacticprotein-1,存在异质性。已有研究表明肾窦异位脂肪沉积可能与肾功能损伤独立相关[4-5]。肾窦异位脂肪沉积可能会对肾淋巴管、静脉和输尿管[5]产生机械作用，这种对肾脏的物理压力可刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldosterone重吸收和高血压风险[17-18];肾窦异位脂肪沉积对肾脏产生脂毒性：脂抗、脂代谢失调或RAAS的过度活化[19]。(一)肾窦异位脂肪沉积对肾脏的机械性作用近些年，肾窦异位脂肪沉积被认为是肥胖和CKD之间的潜在联系。肥胖被包裹，增多的肾窦脂肪更容易对肾脏产生机械压血流量，肾脏脂肪沉积可能导致肾脏受压，通过直接压迫出入肾的血管，增加肾间质压力和肾内静脉压力[20],从而改变肾脏血流动力学。Hall等[21]对肥胖狗的肾间质流体静水压(renalinterstitiumhydrostaticpressure,RIHP)的测量显示，肥胖狗比瘦狗的RIHP高约19mmHg(1mmHg=0.133kPa)。RIHP的小幅度增加会阻碍肾小管重吸收，而较大幅度增加会压缩直血管和肾小管,减少直血管和Henle袢的血流量[22]。肾髓质血流量减少，导致部分NaCl重吸收、肾素分泌增加和肾小球高滤过[23-24]。Henle袢中部分NaCl的重吸收增加，NaCl向黄斑致密的传递减少，导致致密斑反馈介导的入球小动脉阻力[1](见图1)。Spit等[20]对没有明显CKD的2型糖尿病患者的研究[4-5],也与肾小球滤过率降低[4,20]和微量白蛋白尿有关[26]。EmiliaMoritz等[27]发现肾窦异位脂肪沉积可能与肥胖性高血压的发位脂肪沉积是目前解释肥胖与CKD间关系的机制之一[28-29],肾脏脂NaCl致密班皮质随质肾髓质的Henle袢和直血管受压Henle袢肾损伤炎症、缺氧血压↑F↓烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；ATP:三磷酸腺苷；ROS:活性氧；机械性压迫和脂毒性作用导致肾损伤，而肾损伤又可能过来会导致肾损伤和胰岛素抵抗，形成恶性循会导致肾小管液体流速降低，增加肾单位(包括Henle袢粗段)的部分刺激入球小动脉肾小球旁细胞分泌肾素。脂肪通过和FFA过高，则肾脏细胞通过脂肪酸结合蛋白吸收的FFA也增多。在这种体会摄入更多的FFA,可导致FAO相关基因被抑制，进而导致ATP产量下降，最终导致线粒体失能或功能紊乱，无法正常为肾脏细胞供能(二)肾窦异位脂肪沉积对肾脏的脂毒性被改变而进入了有害的非氧化代谢途径，导致大量织产生局部“脂毒性”,见图1。线粒体量仅次于心脏[32]。肾脏近端小管、足细胞等含有丰富的线粒依赖于氧化磷酸化。如果线粒体损坏则会影响肾线粒体氧化的过量脂肪酸与甘油酯化后会以脂滴的形式沉积在肾脏中[33]。过量的细胞内非酯化脂肪酸及其代谢产物脂酰辅酶A、甘油二酯和神经酰胺可促进胰岛素抵抗并对肾脏产生有害影响[34]。高脂饮食小加等[35],而且足细胞线粒体结构也会发生巨大变化[36],表明脂毒性可以使线粒体受损[37]。2.肾窦异位脂肪沉积对肾脏炎症的影响：肾脏炎症是多种CKD的常见特征，可导致肾纤维化并导致肾脏进展至肾衰竭[38]。小鼠和人体内都存在少量紧绕血管的脂肪组织，这种血管周围脂肪组织(perivascularadiposetissue,PVAT)对血管张力调节有旁分泌作用，过多可引起血管功能障碍。肾窦脂肪被认为是一种具有局部和潜在独立作用的PVAT,在代谢性疾病的早期就会对疾病的发生发展造成影响[6]。在肥胖和糖尿病的基质组织增加MCP-1和白细胞介素-6(IL-6)的产生。MCP-1和IL-6随后吸引巨噬细胞和其他白细胞进入脂肪组织[39]。Wang等[40]研究发现，MCP-1和CD68在肾窦诱导巨噬细胞进入肾脏组织而产生肾脏炎症。Wagner等[17]通过将受胎球蛋白A影响的肾窦脂肪细胞与人内皮细胞、足细胞共培养发现在肾脏疾病患者炎症发展中起着核心作用[41],直接影响肾脏疾病的进独立预测因子[42]。另外，在脂肪组织质量增加的同时，脂肪组织中脂联素的产生进一步减少，使炎症状态恶化[43]。因此，脂肪组织通过改炎症的因子，如肿瘤坏死因子-α和游离脂肪酸[44]。正如肥胖相关的肾核细胞和脂质介质之间出现失衡引起[45]。(三)肾窦异位脂肪沉积对肾脏血氧的影响肾实质血液灌注约为心输出量的25%[46],肾脏功能依赖于充足而稳定的氧气供应[47]。缺氧在CKD的进展中起着至关重要的作用[48]。Peng等[49]发现脂质在肾脏中的沉积会引起肾缺氧。在没有混杂高血糖或氧化应激的情况下，肾组织缺氧可能会启动肾病的发展[50]。肾血流量增加增加了肾小球滤过率，这又增加了钠的重量，导致肾脏对供氧的需求增加[51]。在糖尿病患者中，肾小球和血管病变损害了出球小动脉，减少了管周毛细血管的数量间质细胞的扩散减少，最终导致肾小管功能障碍和纤维化[52]。糖尿病会进一步减少肾小球后的管周血流量[53]。这种脂肪组织血流量不足可能通过影响炎症、脂肪因子表达和/或脂肪细胞分化而引发胰岛素抵抗缺氧可能通过激活炎症途径和影响免疫细胞的功能来加剧炎性反应[55]。缺氧诱导因子(hypoxia-induciblefactor,HIF)在缺氧条件下被激活，被认为是缺氧的可靠指标，在炎性反应中起着重要作用[56]。Wang等[40]研究发现小鼠肾窦脂肪和肾组织中HIF-1α显著升高，说明异位脂肪沉积会使肾组织产生缺氧。缺氧激活晚期糖基化终产物丝裂原活化蛋白激酶和核因子KB信号传导，加速肾损伤[57]。王莎莎等[58]对肾窦异位脂肪沉积的小鼠进行蛋白分子检测发现，小鼠肾组织中c-Fos、c-Jun蛋白表达水平显著高于正常组，这也可能导致肾脏早期的缺氧、炎性损伤。在缺氧损伤下，内皮细胞分化为成肌纤脯氨酰羟化酶通路在常氧状态下被激活[60]。所以，缺氧和炎症之间可少。有综述提出，肥胖干预是控制糖尿病肾对肥胖的控制也可能在肾窦异位脂肪沉积的防控中以重塑脂肪组织分布，包括内脏和皮下脂肪库[62]。研究表明，运动可能通过提高胰岛素敏感性、改善脂肪组织功能(包括增加储存和氧化脂肪的能力，减少脂肪溢出，并减少全身低度炎症)[63],进而降低腹部脂肪(包括内脏脂肪)水平、减少器官的脂质沉积以改善代谢状况。王莎莎等[58]通过运动干预发现，8周的有氧运动可以减少肾脏的脂肪沉积，使血清中成纤维细胞生长因子-21和肾损伤分子-1水平降低。一项为期18个月的饮食干预(低脂饮食和地中海饮食)以及体力活动干预研究发现，种减肥方式，只要体重得到控制，肾窦脂肪含量都会降低[64];还发现肾窦脂肪增多与高血压直接相关[64]。EmiliaMoritz等[27]对肥胖患要的是，在减肥手术后，肾窦脂肪含量下降较大的解或所需的降压药数量减少[65]。肾窦脂肪可以通过分泌血管收缩因子抑制剂通过有益地改变肾血流动力学为2型糖尿病患者提供肾保护。异位脂肪沉积的机制尚不够清楚，“溢流假说”提出胞可能超出其扩张能力以进一步储存多余的能量，导致三酰甘油“溢出”到其他器官。他汀类药物的相关研究没有专门针对肥胖人群CKD,且更多