（质量认证）第二篇GMP实施要点

（质量认证）GMP实施第二篇GMPGMP核；……生物制品生产企业的生产和质量管理负责人应有相关的专业知识（GMP50建筑设计防火规范GBJ16－87建筑灭火器配置设计规范工业企业爆炸和火灾安全危险环境电力设计规范工业“三废”排放试行标准GBJ4－73GBJ13271－91工业企业噪声卫生标准GBJ86－82工业企业设计卫生标准洁净厂房设计规范工业企业照明设计标准室外排水设计规范室外给水设计规范GBJ15－86工业与民用建筑结构荷载规范BGJ－9－87建筑防雷设计规范GBJ57－87工业企业采暖通风和空气调节设计规范药品生产质量管理规范1998GMP生产青霉素等高效致敏性药品必须使用独🖂β－10,000⑸洁净室（区）夹层彩钢板、铝合金板、塑料钢板材、泰柏板、聚脂类涂料（仿瓷涂料）水磨石（间隔用铜条）0.7。3～4100地漏，10,000100,000，300,000一、洁净室（区）防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染（即交叉污染）GMP三、洁净室（区）80％。主要是人体把外界的尘粒入,人体本身散发大量的皮屑、衣服也带进尘粒。第二节洁净室（区）18℃～2645℃～65℃。药品生产洁净室（区）－1药品生产洁净室（区）3－2洁净室（区）尘粒最大允许数／🖂浮游菌／🖂10010,000100,000300,000-大容量注射剂（≥50）10010,00010010,000100,000300,000300,0003.自然界空气中含有大量灰尘，对洁净室（区）的生产很不利，为了达到洁净室（区）对空气洁净⑴质量浓度――单位体积空气中含有的灰尘质量（kg/m3）⑵计数浓度――单位体积空气中含有的灰尘颗粒数（粒／m3或粒／L）⑶粒径颗粒浓度――单位体积空气中所含的某一粒径范围内的灰尘颗粒数（粒／m3或粒／L）一般洁净室的洁净度采用计数浓度。药品生产洁净室（区）3－3。浮游尘粒数量≥0.5μm（粒98％。（按粒数计）；尘粒粒径比例％（按粒数计4.5.6.（滤料）空隙的曲折通道运动，尘粒在惯性力作用式中：C1、C23－5阻力≥1070）0.1μm0.1μm对进入洁净室（区）调节进入洁净室（区）现在大型的空调器是由专业化工厂分段制作，到现场组装的。（3－1装配式净化空调箱（机）间进行空调,不用单独的空调房和送风管，很紧凑，省地方。3－2（区）收余热、余湿、尘粒、毒害3－33－43－5。10,000100123－21.直流式系统2.封闭式系统3.3－33－43－51－初效过滤器；2－湿、热处理室；3－3－6单风机集中式净化空调系统图1－初效过滤器；2－湿、热处理器；3－4－5－63－71－初效过滤器；2－湿、热处理室；3－4－中效过滤器；5－63－81－室内洁净工作台；2－3－小型空调器与高效过滤器送风口；4－3－93－63－73－83－9。气流组织送风、回风的形式常用的有：上送下回、上送上回、侧送侧回。（3－10）3－10流因扩散、混合作用而非常杂乱，有涡流，故有乱流洁净室之称（3－11）；乱流洁净室自净能力较3－111,00010,000410,0003－121.2.3.高效过滤器3－12层流洁净室层流洁净室的进风面布满高效过滤器，整个送风面是一个大送风口，送风气流经静压箱和5～610的要求。我国《洁净厂房设计规范》（GB73－84）5.3.4.100V≮0.253－13，3－143－133－143－610010,0001.换气次数（次2；2.3－153－15100＝洁净室断面面积0.25m/s100＝洁净室断面面积乱流（非单向流）洁净室送风量＝我国《医药洁净厂房设计规范》规定，10,000n≥25/h，100,0002％；2.补偿室内排风和保持室内正压值所需的新风量；3.保证室内每人每小时的新40m3。我国《药品生产质量管理规范》（1998）5Pa10Pa设计时可按围护结构单位长度缝隙的正压风量表（3－7）或洁净室正压值与房间换气次数关系表（3－8）压差（次（次（次回风口装空气阻尼层（材料有泡沫塑料、尼龙布等）3.6.洁净空调系统的噪声控制6～8m/s3.3.4.5.100,000100,000强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独🖂3－第3.1.1条净化空调系统时一般要求和风管、部件的具体制作验评方法，应分别符合现行国家标准《通风与空调工程施工及验收规范》GBJ234GBJ304第3.2.1条800mm3.2.5面漆（磁漆或调和漆等面漆（磁漆或调和漆等3.2.6.（如咬口、折边、铆接处等）3.2.77mm，翻边3.3.14～6mm。一对法兰的密封规格、性能及厚度应相同。严禁在密封垫上刷涂涂料。3.3.23.3.73.3.10F90（0.5h1001001000100001000008~48h，30min。恒温工作区内具有代表性的地点（如沿着工艺设备周围布置或等距离布置室中心（没有恒温要求的系统，温、湿度只测此一点0.5m。20□□0.5□□5□□3□□□0.5□□5□2m，56－1515m2以下者，可用室中心点，测点高1.1m。室内照度必须在室温已趋稳定、光源光输出趋于稳定（100h10h15min，5min）测点选在室中心地面和认为有必要测定振动的位置的地面上，以及各壁板（洁净室则为每一独🖂壁板）垂直单向流（层流）0.8m、1.5m水平各一个；水平单向流（层流）□0.2m0.5m，0.51m。两个风口之间的中线上应有测点。止，这一段时间即为自净时间。如果以人工（如发巴兰香烟）1.8m1min（N0），室内达到稳定时的浓度（N），和实际换气次数（n）6－36－370Db□🖂台账、卡片。主要设备要逐台十三、建🖂十四、建🖂第五章灭菌干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸穿透，或者易被湿热破坏的物品的灭菌。同时干热也和蒸，故干热灭菌需要较高的温度或较长的灭菌时间。评价干热法灭菌的相对能力时，一般可F0F0F0170℃Z20℃FHBP1993FH170℃60min。对于采用干热存活概10－6，即灭菌物品经过灭菌后残存微生物污染的可能性为百万分之12log10－12的微生物存活概率，即灭菌物品经过灭菌后SOP，也应明确是在饱和蒸或沸水或流通蒸中进行灭菌的方法。由于蒸潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝蒸的性质：蒸有饱和蒸，湿饱和蒸和过热蒸。饱和蒸热含量较高，热穿透力较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸温度高于饱和蒸，但穿透力差，灭菌效率低。PH1.湿热灭菌法的主要设备表二只，一只指示蒸夹套内的压力，另一只指示柜室内的压力，两压力表中间为温度计。灭菌柜的上方还应安装排气阀，以便开始通入加热蒸时排除不凝性气体。近年来，一些制药企业已经开始采用具有抽FOW5－500。进口灭菌釜的主要优点是批次量较大，温度控制系统准确度及精密较好，产品灭菌过程60CO200□300nm，灭菌力最强的波长是253.7nm。紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌1□22000h。□0.22m。滤过法应10g/m32（75％0.22μm8.0第五节蒸灭菌釜验蒸灭菌验证，一般的验证步骤如下安装确认―――电气安装、蒸安装、冷却水安装4）P263纯化水水质应符合《中国药典》（1995）1998P79生活饮用水水质标准（GB5749－85）6－115356.5□总硬度（以碳酸钙计0.30.11.01.0挥发酚类（以苯酚计0.0020.325010001.00.050.050.010.0010.01铬（六价0.050.050.05硝酸盐（以氨计2060□3□苯并（a）0.01□1□5□10030.05gm/l。a1．制备饮用水的工艺流程：（见下页Q＝Et2式中：EtQ＝900Q＝1200Q＝10500（1）50040000mg／l80％左右的盐类，出水的纯度不高，0.5EU（EndotoxinunitEU601，100℃不裂解，120℃98％，180－200℃2250℃加热半小时才能完全破坏。CO2NH31μm0.091μm但热源又具有水容性，可随水蒸的雾滴带入蒸馏水中，故蒸馏水器均有隔沫装置；故结构简单的塔式蒸充分利用，大大节省蒸和冷凝水。据资料介绍，与传统塔式蒸馏器相比，两效蒸馏器可节省蒸43％、6570％80％。因而为八、九十年代使用。现在，国产多效蒸馏6－3□•100□20□•100100m3/m31.1□耗Kgm3m3/m3K/Wm319□300□10006－4能耗（KW•6□16□(2)反渗透对水中各种杂质的去除能力（反渗透膜、超滤、微孔过滤、电渗析等膜分离技术对比（0.1-1-0.025-14□□1-□0.1□工作压力1-0.2-□水回收率50-注：1□纯化水、注射用水制备中五种方法截留污染物质的对比（2.反渗透装置g.h.淡水箱。（6－1）​6－1适用于海水淡化；c.多段式，提高装置的水回收率。（6－2－16－2－2）。6－2－21.1.5Mpa－10Mpa0.1Mpa25℃为基准，水温变1℃3％。20－30％。超滤超滤与反渗透都是在压力推动下进行分离，有相同的膜材料，相仿的制造方法，相似的功能和相600－500006－8。PH108个／cm2□膜（0.22-0.45m）聚碳酸脂膜（0.22m）。0.15m。80℃654℃以下存放。SOPSOPSOP，内容包括：放水、排净、消毒、清洁等操作方法、工具、6472建🖂化水测定电阻率（要求□0.5M□cm）或导电率（要求□2□□cm）、氯离子等。1.概述SOP机等。检查的项目有：水、电、气、等管线、仪表、过滤器等的安装、连接情况。1.5洗→碱液循环清洗→纯化水清洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→纯蒸消毒等几个步骤。入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15min30min，然后排放；30min；d：（a）8％49－50℃60min；（b）g.纯蒸消毒：将洁净蒸通入整个不锈钢的管道系统，每个使用点至少冲洗15min。上述清洗、钝化、贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。测试方法参阅《药品生产验证指南》84SOPSOP锅炉蒸、供水压力等。阻率、流量、pHCl－；阴阳离子交换树脂，检查牌号、交换能力、再生周期、酸碱浓度和每次（或反渗透装置、蒸馏水机）7131纯化水管道一般每周用纯蒸消毒一次。三、注射用水（包括清洁蒸）系统验证蒸（纯蒸）可以从多效蒸馏水机的第一效蒸发器中获得，或从单独的纯蒸发生器获得，它主要用于冲外，还可用蒸消毒；255nm（2537Å）（2）对蒸馏水机及纯蒸发生器的要1.316L mMpa／cm23.纯蒸发生器采用316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理121℃64（6）管路用清洁蒸消毒，消毒温度121℃。析的主要测试项目是热原，测点可选择在蒸馏水机或纯蒸发生器出口处。1注射用管道一般每周用清洁蒸消毒1次（如检查氯化物、易氧化物、pH）③重新取样：见本节三、8．7－附－“国家授权的口岸药（（1）（2）（3）（4）7－1原辅料与送货凭证（单）批号、规格、数量、生产厂、商标等，并附有产品合格证。（3）7－GB28283年份表示物料进厂年份。序表示物料进厂顺序号。19997，199911251.3.（1）物料必须按批（或批次）易燃易爆原料、药材、辅料、溶剂、试剂、油等（分别设库照明灯具垂直下方不准堆放物料；其垂直下方与物料垛的水平间距不少于50cm;5．3待销毁物料标志：蓝色（或黄绿色以外其他颜色），窗户、排风扇应装铁纱网，预防小动物爬（飞）的原则。中药材可参考“中药材储存安全水份范围”来控制库存中药材的水份。（7－附二）。963－5送（领）（3）尚未开包的物料是否完整，封口是否严密，数量、批号（批次）第八章卫生生产过程中环境卫生、工艺卫生及人员卫生各个环节卫生标准的建🖂3.卫生监控结果标记1.卫生管理操作程序1．卫生管理标准的建工作台（包括净选药材的工作台）1.洁净区环境卫生要求洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易柜和设备。洁净室（区）＊：室内与室外指洁净室（区）定期清洗初、中效空气过滤器及更换高效空气过滤器。（二班生产情况下）（１）3.药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。如：药液从配制结束到过滤结束不超过６小（４）8－4（□）（Rev.√＝可以接受？＝（２）（３）（４）（２）（３）３%-０.２-每🖂方米１g０.１-内衣的尘粒不透过，同时耐腐蚀，对洗涤和消毒处理及蒸加热灭菌有耐久性。如：一般生产区用纯棉或0.9（２）（７）举例，见“服装式样表”（表８－７）（１）（３）（４）300,000100,00010,000100（１）（２）（３）（４）（５）（７）品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸灭菌，干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。大输液类产品中采用（１）（２）（３）（４）（５）（１）c.d.（２）(3)在工作区设置测点外，还需每个送风口处（0.3m）设置一个测点。动态测试：洁净室（或洁净区）（１）（２）（３）用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时，由于甲醛的环境标准只有１－２ppm，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（＜0.55ppm，并对眼睛无刺激然后根据测定室内环境中甲醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。（１）（２）（３）（４）仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）（1）h.l．GMP。②安装确认安装确认是对所安装的设备的规格、安装条件（或场所）、安装过程及安装后进行确认。目GMP备件（列出备件清单及其他贮罐：罐内最大及有效容积；罐内压力；罐内温度，传送（到包装线）预确认。首先由验证小组，根据生产需要设🖂GMPGMP仪表符合计量要求（包括、精确度等量）3（或进风量）来测定温度，这样即可考察温332－34.10min3－610ppm、20ppm）。以便作出清洗效果的判断。1．围。特殊品种另订（如砷盐应在２ppm）。（１）药品标准建🖂（３）（１）（２）（１）工艺用水系统（饮用水、纯化水、注射用水）洁净蒸系统的验证a－gh1－3GMPGMPGMP验证项目的🖂验证项目由各有关部门如技术、质管、工程部门或验证小组提出，验证总负责人批准🖂例一文件系统图。（例三，细分类系统（10－3）系统性：统一分类和编码，最好是按照文件系统来建🖂举例----标准类型----管理类别----（细分类别）----顺序 修订例一、TSQSTSQS0600表示新文件（未修订过的例二、OS－SOPOSSOPO表示通用标准（不属任一产品0502表示第二次修改（即第三版本例三：管理﹒3.08.01管理表示管理标准类型卫生表示卫生管理类别３表示个人卫生细分类０８表示顺序号（即第二版本）（或分部门号）---（进一步分类）顺序号---如：QF0320QFO320Rev.01（即第二版本）P表示生产部门使用的记录L3表示胶囊车间GMPGMPGMPGMPGMPGMPGMP自检、质量大检查、GMP（企业名称（标准类型－管理类别（企业名称（题目（文件编码）（文件编码）GB�1－93GB章条款项11.11.1.166.26.2.4.a、b、c……BF6005MF3201-00任何人均可以提出制定（或修订）统一性、各部门之间的协调、先进性、合理性及可操作性等进行把关。按文件规定的生效（或执行）动议（或申请）：任何人均可以提出修订文件的动议（或申请）GMP小数必须写出不数点的定位“0”；2001文件制定（修订）无遗留物。各状态标志符合清场后状态。SOP（或清扫）SOP车间（工段）□□100，000□□19997OSSOP□□199971999810□□19997001999．7．26100，0004．2．14．344.4．12.4．55cm5cm1064.6．54．710cm4．84.文件管理GMPSOPSOPSOPSOPSOPSOPSOP清场管理规程、SOP原料、中间产品、成品发放管理规程、SOPSOPSOPSOP留样观察制度／稳定性试验规定、SOP质量计管理制度（自检）SOPSOPSOPSOP洁净区（室）工艺用水管理监测规程、SOPSOPSOPSOPSOPSOPSOPGMP员工个人培训记录表（员工培训档案SOP三、标准操作程序记录表格内容：物料名称及代码，投料量、折算投料量、实际投料量、称量人与复该人签名，开始SＯＰ卫生学标准（中药净料的卫生学标准用途（用于什么产品１．标准依据依次为：卫生学标准（用于不能最终灭菌的制剂毒性实验方法及标准（有必要时制定加工标准及加工地点（有必要时制定（１）（２）（１）（２）有关图纸（包括模具的图纸量、地点（SOP）名称、编号（识别品种、包装配套、印刷版次文字标准（依照法定标准及批文产品名称、编码、处方来源（对历史沿革而言）法定质量标准及标准依据（包括卫生学标准内控质量标准高于法定质量标准的成品发放标准（经验证及批准纯化水《中国药典》（１９９５年版）１９９８总结：试验结束后，对试验进行分析（数理统计学处理）药品生产企业对正式生产的品种都必须建🖂药用聚氯乙烯（ＰＶＣ）ＹＹ０１３１－９３口服液撕拉铝盖ＹＹ０２０３－９５药用铝瓶ＹＹ０２３６－１９９６药品包装用复合膜（１）（２）（３）（４）第二节生产过程的技术管理（１）（３）（４）（６）（区）（４）管道及管道颜色：物料管道大黄、蒸管道鲜红，常水管道绿色，冷冻水管道咖啡色，真空管道