医学教材 2020ASCO肝癌研究进展

ASCO2020肝癌研究进展靶向治疗Oral4507阿帕替尼二线治疗中国晚期肝细胞癌患者的III期研究Oral4506多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期研究免疫治疗Oral4508替西木单抗联合德瓦鲁单抗治疗晚期肝细胞癌研究Poster4599纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗用于可切除肝癌围手术期Ⅱ期研究免疫联合靶向治疗PosterDiscussion4519仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的Ib期研究e16690TKI和PD-1抗体联合治疗将初治不可切除肝癌降期为可切除肝癌目录局部治疗±系统治疗PosterDiscussion3015T-VEC肝内肿瘤注射联合帕博利珠单抗治疗的Ⅰ期研究Poster4518载表柔比星DEB-TACE对比cTACE治疗HCC的前瞻性随机对照研究Poster4574奥沙利铂联合雷替曲塞经肝动脉灌注治疗不可切除肝细胞癌的II期研究Poster4580仑伐替尼联合TACE用于术后有高复发风险的肝细胞癌患者辅助治疗研究Poster4590Y90放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗亚洲晚期HCC的II期研究e15504TACE联合阿帕替尼治疗TACE抵抗肝细胞癌的疗效和安全性e16602肝动脉灌注化疗联合阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌的RWS研究目录阿帕替尼二线治疗中国晚期肝细胞癌（HCC）：一项随机、安慰剂对照、双盲III期研究Apatinibassecond-linetherapyinChinesepatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:Arandomized,placebo-controlled,double-blind,phaseIIIstudy./ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.Oral4507近80%肝细胞癌（HCC）患者就诊时处于晚期，5年总生存（OS）率为10-20%全球近50％HCC患者为中国患者中国HCC患者的发病原因、分子生物学行为、治疗策略和预后方面具有特殊特征研究背景2018年全球肝癌发病率2018年全球肝癌死亡率/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.已获批可用于晚期二线靶向治疗药物：瑞戈非尼（2017.04）、卡博替尼（2019.01）、雷莫芦单抗（2019.05）在中国，仅瑞戈非尼被批准用于晚期肝癌的二线治疗（2017.12）阿帕替尼是一种靶向VEGF-2的新型口服酪氨酸激酶抑制剂，既往II期研究显示阿帕替尼在晚期HCC患者的一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性

-中位OS：9.8个月；中位TTP：3.3个月；安全性可耐受此项III期临床研究（AHELP）旨在评估阿帕替尼在先前接受过索拉非尼和/或系统性化疗的HCC患者中的疗效和安全性研究背景/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.研究设计

主要纳入标准：经病理组织学、细胞学证实的，或经过临床确诊；无法从手术切除或放疗中获益的HCC患者接受过系统性化疗和/或索拉非尼治疗后疾病进展或不可耐受肝功能Child-Pugh分级：A或B（≤7）BCLC分期：B或CECOGPS：0-1至少一个可测量病灶（基于RECIST1.1）

R2:1阿帕替尼750mgQD安慰剂750mgQD直到疾病进展、不可耐受毒性、撤回知情或研究者决定主要研究终点：OS次要研究终点：6个月、12个月OS率；PFS；3个月、6个月、12个月PFS率；TTP；DoR；DCR；SD≥6周和安全性分层因素：-ECOG评分（0或1）-既往索拉非尼治疗（是或否）-血管侵犯和/或肝外转移（是或否）/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.缩写：BCLC，巴塞罗那临床肝癌分期；ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体力状况评分；RECIST，实体瘤疗效评估标准；PFS，无进展生存期；ORR，客观缓解率；DoR，缓解持续时间；DCR，疾病控制率；SD，疾病稳定统计考虑样本量计算：假定安慰剂组的中位OS为6.0个月，阿帕替尼组为8.5个月双侧显著性水平为0.05至少80%的把握度阿帕替尼和安慰剂2:1随机分组入组时间：12个月；研究治疗时间：36个月脱落率：15%计划390例患者进行随机化统计方法：统计学方法：采用分层对数秩和检验，比较主要治疗组之间的OS分布使用分层Cox比例风险模型来计算HR和相关的95%CI当达到预先指定的312个事件时，进行最终的OS分析/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.研究概况入组评估（N=522）随机分配（n=400）分配至阿帕替尼（n=267）接受阿帕替尼治疗（n=261）治疗持续（n=15）分配至安慰剂（n=133）接受安慰剂治疗（n=132）治疗持续（n=3）6例患者未接受阿帕替尼治疗3例研究者决定2例撤回同意1例在研究治疗前死亡246例患者停止治疗157例影像学进展47例不良事件21例撤回同意4例临床进展2例失访7例死亡8例其他1例患者未接受安慰剂治疗1例研究者决定129例患者停止治疗103例影像学进展6例不良事件13例撤回同意4例临床进展2例死亡1例其他/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.基线特征和既往治疗/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.阿帕替尼组(n=261)安慰剂组(n=132)年龄，岁中位数(范围)51.4(26.8-77.6)50.3(24.9-76.7)>6520(7.7)10(7.6)男性223(85.4)116(87.9)ECOGPS065(24.9)33(25.0)1196(75.1)99(75.0)AFP<400μg/L107(41.0)50(37.9)≥400μg/L154(59.0)82(62.1)BCLC分期B28(10.7)10(7.6)C233(89.3)122(92.4)血管侵犯和/或肝外转移是220(84.3)110(83.3)否41(15.7)22(16.7)阿帕替尼组(n=261)安慰剂组(n=132)病因学HBV感染222(85.1)118(89.4)HCV感染39(14.9)14(10.6)肝功能Child-Pugh分级A(5-6)249(95.4)123(93.2)B(7)12(4.6)9(6.8)既往肝移植是9(3.4)2(1.5)否252(96.6)130(98.5)既往索拉非尼治疗是106(40.6)54(40.1)否155(59.4)78(59.1)既往系统治疗线数1202(77.4)106(80.3)≥259(22.6)26(19.7)除非有特别说明，否则数据为n(%)；缩写：ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体力状况评分；BCLC，巴塞罗那临床肝癌分期；AFP，甲胎蛋白浓度；HBV，乙肝病毒；HCV，丙型肝炎病毒

OS*根据ECOG评分、既往索拉非尼治疗、血管侵犯和/或肝外转移来进行分层/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.OS-亚组分析/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.缩写：HR，风险比；ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体力状况评分；AFP，甲胎蛋白浓度；BCLC，巴塞罗那临床肝癌分期；HBV，乙肝病毒后续抗肿瘤治疗*局部治疗包括肝动脉化疗和栓塞、消融、手术和放疗/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.类型，n(%)阿帕替尼组(n=261)安慰剂组(n=132)任意后续治疗97(37.2)57(43.2)系统性化疗25(9.6)15(11.4)靶向治疗42(16.1)31(23.5)免疫治疗9(3.5)4(3.0)局部治疗*45(17.2)25(18.9)后续抗肿瘤治疗对OS影响的敏感性分析*分层IPCW（逆删失概率加权分析）数秩和检验/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.分析方法中位OS(95%CI)，月HR(95%CI)P值阿帕替尼组(n=261)安慰剂组(n=132)在后续抗肿瘤治疗开始时进行审查9.2(8.4-10.5)6.3(4.9-9.1)0.606(0.448-0.820)0.0010两阶段法8.4(7.1-9.3)6.0(5.1-7.0)0.667(0.525-0.848)0.0009IPCW法9.2(8.4-10.7)6.3(5.1-9.1)0.607(0.448-0.882)0.0013*PFS/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.*根据ECOG评分、既往索拉非尼治疗、血管侵犯和/或肝外转移来进行分层肿瘤应答#根据RECIST1.1；*双侧分层CMH检验；数据为%(95%CI)或n(%)；NR，未达到；NA，不适用/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.阿帕替尼组(n=261)安慰剂组(n=132)最佳总体缓解#部分缓解28(10.7)2(1.5)疾病稳定(≥6周)132(50.6)36(27.3)疾病稳定率50.6(44.3-56.8)27.3(19.9-35.7)疾病进展48(18.4)72(54.5)无法评估53(20.3)22(16.7)客观缓解率10.7(7.2-15.1)1.5(0.2-5.4)差异9.2(95%CI4.9-13.5)；P<0.001*中位应答持续时间(95%CI)，月6.5(5.3-NR)NA疾病控制率61.3(55.1-67.2)28.8(21.2-37.3)治疗暴露和治疗相关不良事件注：4例阿帕替尼组患者和2例安慰剂组患者未进行治疗后安全性评估，因此被排除在安全性队列范围之外/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.阿帕替尼组(n=257)安慰剂组(n=130)中位暴露量(范围)，月3.6(<0.1-28.7)1.8(0.2-19.2)治疗相关不良事件任意级别250(97.3)92(70.8)3/4级199(77.4)25(19.2)严重44(17.1)5(3.8)导致剂量中断/减少178(69.3)11(8.5)剂量中断155(60.3)11(8.5)剂量减少115(44.7)2(1.5)导致治疗终止32(12.5)0导致死亡00最常见的治疗相关不良事件：发生率≥20%/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.与安慰剂组相比，阿帕替尼组显著延长既往接受过治疗的中国晚期HCC患者OS和PFS-OS：HR=0.785（95%CI0.617-0.998）；PFS：HR=0.471（95%CI0.369-0.601）阿帕替尼组的ORR显著高于安慰剂组-ORR：10.7％vs.1.5％；组间差异：9.2%（95%CI4.9-13.5%）安全性可控-治疗相关不良事件与其他VEGFR-TKI药物相似，未观察到新的不良事件总结/ct2/show/NCT02329860.QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.

多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌：

一项开放标签、随机、多中心II/III期研究/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.Donafenibversussorafenibasfirst-linetherapyinadvancedhepatocellularcarcinoma:Anopen-label,randomized,multicenterphaseII/IIItrial.Oral4506研究设计主要入组标准：不可手术切除或转移性晚期肝细胞癌患者至少有1个可测量的病灶Child-Pugh评分≤7分ECOG评分0-1分既往未接受过系统性治疗

（N=668）R1:1多纳非尼0.2g口服，每日2次索拉非尼0.4g口服，每日2次疗效分析主要基于全分析集(FAS)来自中国37个研究中心入组时间：2016年3月至2018年4月主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，DCR，AEs

背景：目前索拉非尼仍然是晚期肝细胞癌(HCC)的标准一线药物；多纳非尼是一种新型的多激酶抑制剂，在既往的肝癌Ⅰb期研究中显示出潜在的获益情况ZGDH3研究设计：II/III期、非劣效/优效研究直到毒性不可耐受或者疾病进展（根据RECISTv1.1）分层因素：AFP水平：＜400μg/Lvs≥400μg/L既往局部治疗史：有vs无BCLC分期：B期vsC期门静脉侵犯和/或肝外转移：有vs无/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.基线特征特征多纳非尼(n=328)索拉非尼(n=331)平均年龄（SD），岁53.2（10.13）52.8（10.84）性别，男性，n(%)281（85.7）291（87.9）Child-Pugh评分，n(%)567262（79.9）62（18.9）4（1.2）259（78.2）59（17.8）13（3.9）ECOGPS，n(%)01127（38.7）201（61.3）110（33.2）221（66.8）BCLC分期，n(%)BC42（12.8）286（87.2）41（12.4）290（87.6）特征多纳非尼(n=328)索拉非尼(n=331)门静脉侵犯和/或肝外转移，n(%)有无241（73.5）87（26.5）243（73.4）88（26.6）AFP≥400ug/L，n(%)173（52.7）17（53.5）HCC病因，n(%)HBVHCVNAFLD其它293（89.3）7（2.1）028（8.5）301（90.9）5（1.5）2（0.6）23（6.9）既往局部治疗史，n(%)261（79.6）261（78.9）/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.研究终点与索拉非尼相比，多纳非尼显著延长了总生存期（FAS），优效性被证实mOS，月（95%CI）多纳非尼12.1(10.3,13.4)索拉非尼10.3(9.2,12.0)HR(95%CI):0.831(0.699,0.988)P=0.0363多纳非尼3282621881349554251020索拉非尼331258170124753915210/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.研究终点与索拉非尼相比，多纳非尼显著延长了总生存期（ITT），优效性被证实mOS，月（95%CI）多纳非尼12.0(10.3,13.1)索拉非尼10.1(9.2,11.9)HR(95%CI):0.839(0.706,0.996)P=0.0446多纳非尼3342641891349554251020索拉非尼334259170124753915210/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.研究终点接受多纳非尼和索拉非尼治疗的患者无进展生存期可比较（FAS；IRC）mPFS，月（95%CI）多纳非尼3.7(3.0,3.7)索拉非尼3.6(2.4,3.7)HR(95%CI):0.909(0.763,1.082)P=0.2824多纳非尼3288429127400索拉非尼3318527166310/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.研究终点多纳非尼(n=328)索拉非尼(n=331)p值最佳缓解，n(%)CRPRSDPDNE1(0.3)19(5.8)163(49.7)122(37.2)23(7.0)012(3.6)166(50.2)124(37.5)19(8.8)0.5363ORR，n(%)[95%CI]15(4.6)[2.6%,7.4%]9(2.7)[1.3%,5.1%]0.2448DCR，n(%)[95%CI]101(30.8)[25.8%,36.1%]95(28.7)[23.9%,33.9%]0.5532W24DCR68(20.7)52(15.7)多纳非尼与索拉非尼在客观缓解率和疾病控制率方面无统计学差异(FAS；IRC)/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.研究终点多纳非尼（n=333）索拉非尼（n=332）

总暴露量，平均（SD），g50.2（50.9）101.9（104.6）

暴露时间，中位，天110.0113.0PD后继续给药＞28天的受试者，n(%)96（28.8）127（38.3）

治疗中断的受试者，n(%)恢复治疗的受试者，n(%)90（27.0）89（98.9）111（33.4）107（96.4）

剂量下调的受试者，n(%)76（22.8）98（29.5)多纳非尼组治疗的药物暴露量较低，治疗中需要下调剂量的比例较少（SS）/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.安全性n,(%)多纳非尼（n=333）索拉非尼（n=332）p值

所有级别AEs与药物相关的所有级别AEs332(99.7)314(94.3)329(99.1)321(96.7)0.37310.1902≥3级AEs与药物相关的≥3级AEs191(57.4)125(37.5)224(67.5)165(49.7)0.00820.0018SAEs

与药物相关的SAEs55(16.5)23(6.9)67(20.2)22(6.6)0.23071.0000

导致治疗中断的AEs与药物相关的导致治疗中断的AEs101(30.3)84(25.2)141(42.5)120(36.1)0.00130.0025

导致停药的AEs与药物相关的导致停药的AEs34(10.2)19(5.7)42(12.7)25(7.5)0.33240.3544

导致死亡的AEs6(1.8)12(3.6)0.1610与索拉非尼相比，多纳非尼治疗引起的≥3级AEs/ADRs明显更低，导致治疗中断、停药及导致死亡的AEs/ADRs亦明显更少/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.安全性与索拉非尼相比，接受多纳非尼治疗的患者总体AEs和≥3级AEs的发生率较低/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.总结与索拉非尼相比，多纳非尼在治疗HCC患者的总生存期中显示了优效性(12.1个月vs10.3个月，HR0.831,95%CI0.699-0.988,p=0.0363)多纳非尼在PFS、ORR和DCR方面显示出优于索拉非尼的趋势，但差异不显著与索拉非尼相比，多纳非尼具有良好的安全性和耐受性多纳非尼应该被认为是一线治疗晚期HCC的优选药物/ct2/show/NCT02645981.FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.替西木单抗联合德瓦鲁单抗治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性Efficacy,tolerability,andbiologicactivityofanovelregimenoftremelimumab(T)incombinationwithdurvalumab(D)forpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(aHCC)./ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.Oral4508CTLA-4抑制剂和PD-L1抑制剂对HCC患者具有临床活性抗PD-(L)1抗体和抗CTLA-4抗体这两种免疫检查点抑制剂（ICI）在某些亚群晚期HCC患者中，能发挥抗肿瘤活性、并产生持久的免疫应答一项I期研究表明，德瓦鲁单抗（D）治疗HCC的ORR为10.0%，mOS为13.2个月替西木单抗（T）治疗HCV阳性、不可切除HCC的ORR为17.6%，中位OS为8.2个月最新数据提示，联合抗PD-(L)1药物作为骨干疗法，可以改善临床结局本试验（“Study22”）的初始队列研究已表明，T+D疗法表现出可接受的安全性，确认的ORR为17.5%在此我们展示Study22的随机扩展队列研究结果，该队列旨在晚期HCC患者中，头对头比较单药和联合方案，其中1个联合方案采用单次、负荷剂量Tremelimumab联合DurvalumabQ4W研究背景/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.研究背景回顾抗CTLA-4和抗PD-(L)1联合策略在实体瘤中，与低剂量抗CTLA-4药物相比，包含高剂量抗CTLA-4药物联合抗PD-(L)1药物的ICl方案常与改善OS有关，但毒性增加高剂量T联合D可导致NSCLC患者外周血T细胞的首次爆发类似地，初始剂量的Ipilimumab+Nivolumab引起黑色素瘤患者外周血T细胞的增殖性爆发，而在随后的剂量中无该现象/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.研究设计

Study22研究设计主要纳入标准：可获取新鲜的或存档肿瘤活检样本的不可切除HCC患者既往接受索拉非尼治疗后进展/不耐受，或拒绝接受索拉非尼治疗肝功能Child-Pugh分级：A级主要终点：安全性关键次要终点：OS、ORR、DoR关键评估：8周多相显像、循环免疫细胞、PD-L1水平（Ventana

SP263）给药方案：T300+D，tremelimumab300mg×1dose+durvalumab1500mgQ4W；D，durvalumab1500mgQ4W；T，tremelimumab750mgQ4W×7doses，随后Q12W；T75+D，tremelimumab75mg×4doses+durvalumab1500mgQ4W/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.基线特征T300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)接受治疗患者，n741016982平均年龄，岁66.064.562.061.5性别，男，n(%)65(86.7)92(88.5)57(82.6)70(83.3)种族，n(%)白种人27(36.0)35(33.7)26(37.7)30(35.7)黑种人4(5.3)10(9.6)2(2.9)5(6.0)亚洲人44(58.7)55(52.9)39(56.5)47(56.0)其他04(3.8)2(2.9)2(2.4)区域，n(%)亚洲(日本除外)31(41.3)47(45.2)29(42.0)38(45.2)世界其他地区(包括日本)44(58.7)57(54.8)40(58.0)46(54.8)既往接受索拉非尼治疗，n(%)疾病进展43(57.3)52(50.0)30(43.5)47(56.0)不耐受12(16.0)15(14.4)14(20.3)10(11.9)拒绝接受20(26.7)37(35.6)25(36.2)27(32.1)/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.基线特征n(%)T300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)ECOGPSECOG046(61.3)52(50.0)45(65.2)51(60.7)ECOG129(38.7)52(50.0)24(34.8)33(39.3)Child-Pugh分级A/551(68.0)79(76.0)44(63.8)54(64.3)A/623(30.7)23(22.1)24(34.8)26(31.0)B/71(1.3)2(1.9)1(1.4)4(4.8)BCLC分级A1(1.3)1(1.0)2(2.9)1(1.2)B13(17.3)9(8.7)13(18.8)17(20.2)C58(77.3)80(76.9)42(60.9)57(67.9)感染病毒状况HBV27(36.0)40(38.5)27(39.1)29(34.5)HCV21(28.0)28(26.9)20(29.0)26(31.0)未感染27(36.0)36(34.6)22(31.9)29(34.5)/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.n(%)T300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)疾病程度大血管侵犯16(21.3)30(28.8)17(24.6)20(23.8)肝外扩散53(70.7)63(60.6)31(44.9)48(57.1)AFP(≥400ng/mL)35(46.7)39(37.5)33(47.8)34(40.5)PD-L1水平，n(%)≥1%27(36.0)55(52.9)40(58.0)41(48.8)<1%38(50.7)35(33.7)24(34.8)31(36.9)缺失10(13.3)14(13.5)5(7.2)12(14.3)基线特征/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.

安全性概况aT300+D组（肺炎），D组（肺炎、肝功能衰竭、肝功能异常），T75+D组（肝功能衰竭）T300+D(n=74)D(n=101)T(n=69)T75+D(n=82)任意级别AE73(98.6)95(94.1)67(97.1)80(97.6)任意级别TRAE61(82.4)61(60.4)58(84.1)57(69.5)3/4级AE43(58.1)56(55.4)46(66.7)50(61.0)3/4级TRAE26(35.1)18(17.8)30(43.5)19(23.2)任何SAE(包括转归为死亡)31(41.9)43(42.6)36(52.2)36(43.9)TRSAE(包括转归为死亡)12(16.2)11(10.9)17(24.6)12(14.6)转归为死亡AE4(5.4)4(4.0)2(2.9)2(2.4)转归为死亡TRAEa1(1.4)3(3.0)01(1.2)导致研究治疗终止AE9(12.2)12(11.9)13(18.8)11(13.4)导致研究治疗终止TRAE8(10.8)8(7.9)9(13.0)5(6.1)需要全身激素治疗TRAE18(24.3)10(9.9)18(26.1)20(24.4)3/4级需要全身激素治疗TRAEs8(10.8)7(6.9)14(20.3)8(9.8)/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.发生率≥5%治疗相关不良事件n(%)T300+D(n=74)D(n=101)T(n=69)T75+D(n=82)所有级别≥3级所有级别≥3级所有级别≥3级所有级别≥3级发生TRAE患者61(82.4)27(36.5)61(60.4)21(20.8)58(84.1)30(43.5)57(69.5)20(24.4)内分泌疾病甲状腺功能亢进6(8.1)02(2.0)0004(4.9)1(1.2)甲状腺功能减退6(8.1)010(9.9)02(2.9)07(8.5)0皮肤和皮下组织疾病瘙痒24(32.4)011(10.9)019(27.5)1(1.4)13(15.9)0皮疹24(32.4)2(2.7)7(6.9)015(21.7)2(2.9)11(13.4)0斑丘疹2(2.7)1(1.4)2(2.0)07(10.1)05(6.1)0荨麻疹2(2.7)0002(2.9)01(1.2)0肌肉骨骼和结缔组织疾病关节痛002(2.0)03(4.3)02(2.4)0肌痛2(2.7)01(1.0)01(1.4)1(1.4)1(1.2)0肌炎001(1.0)1(1.0)0000/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.发生率≥5%治疗相关不良事件n(%)T300+D(n=74)D(n=101)T(n=69)T75+D(n=82)所有级别≥3级所有级别≥3级所有级别≥3级所有级别≥3级发生TRAE患者61(82.4)27(36.5)61(60.4)21(20.8)58(84.1)30(43.5)57(69.5)20(24.4)全身性疾病和给药部位反应乏力8(10.8)09(8.9)1(1.0)11(15.9)08(9.8)0各类检查淀粉酶升高11(14.9)5(6.8)2(2.0)1(1.0)3(4.3)06(7.3)1(1.2)脂肪酶升高9(12.2)5(6.8)1(1.0)09(13.0)4(5.8)4(4.9)4(4.9)胃肠道疾病腹痛2(2.7)0005(7.2)04(4.9)0腹水1(1.4)0001(1.4)000免疫介导的胰腺炎0000002(2.4)1(1.2)结肠炎3(4.1)2(2.7)001(1.4)1(1.4)1(1.2)1(1.2)腹泻7(9.5)1(1.4)9(8.9)1(1.0)14(20.3)6(8.7)10(12.2)1(1.2)/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.发生率≥5%治疗相关不良事件n(%)T300+D(n=74)D(n=101)T(n=69)T75+D(n=82)所有级别≥3级所有级别≥3级所有级别≥3级所有级别≥3级发生TRAE患者61(82.4)27(36.5)61(60.4)21(20.8)58(84.1)30(43.5)57(69.5)20(24.4)肝胆疾病肝衰竭001(1.0)1(1.0)001(1.2)1(1.2)肝炎001(1.0)1(1.0)1(1.4)1(1.4)2(2.4)1(1.2)门静脉血栓形成1(1.4)1(1.4)000000各类检查（肝脏）ALT升高11(14.9)3(4.1)5(5.0)07(10.1)3(4.3)8(9.8)2(2.4)AST升高12(16.2)9(12.2)8(7.9)3(3.0)10(14.5)6(8.7)12(14.6)7(8.5)血碱性磷酸酶升高6(8.1)3(4.1)7(6.9)1(1.0)1(1.4)01(1.2)0血胆红素升高4(5.4)1(1.4)3(3.0)02(2.9)04(4.9)0GGT升高2(2.7)2(2.7)2(2.0)02(2.9)1(1.4)1(1.2)0/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.OS/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.总生存和治疗时长T300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)中位OS(95%CI)，月18.73(10.78-27.27)13.57(8.74-17.64)15.11(11.33-20.50)11.30(8.38-14.95)OS率12个月OS率(95%CI)，%60.3(47.9-70.6)51.2(40.8-60.8)60.2(47.3-70.9)49.2(37.9-59.6)18个月OS率

(95%CI)，%52.0(38.9-63.6)35.3(25.0-45.8)45.7(32.8-57.7)34.7(24.4-45.2)中位总治疗时长(范围)，月3.7(0.8-27.1)3.7(0.7-34.3)3.7(0.9-31.2)2.4(0.6-31.4)/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.T300+D(n=75)D(n=104)T(n=69)T75+D(n=84)ORRa(95%CI)，%24.0(14.9-35.3)10.6(5.4-18.1)7.2(2.4-16.1)9.5(4.2-17.9)CR，n(%)1(1.3)002(2.4)PR，n(%)17(22.7)11(10.6)5(7.2)6(7.1)SD，n(%)16(21.3)28(26.9)29(42.0)23(27.4)DCR，n(%)34(45.3)39(37.5)34(49.3)31(36.9)中位DoRb，月NR11.1723.9513.21中位TTR，月1.863.651.812.86中位PFS(95%CI)，月

2.17(1.91-5.42)2.07(1.84-2.83)2.69(1.87-5.29)1.87(1.77-2.43)次要疗效终点a.由盲法独立中心审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1评估b.首次评估为确认的CR/PR到疾病进展、死亡或最后一次进行RECIST评估的时间/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.肿瘤应答（不考虑PD-L1水平/病毒感染状态）/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.药效学生物标志物分析T300+D促使与应答相关的CD8+淋巴细胞急性扩增第15天对26个淋巴细胞群的二次判别分析显示，T300+D组患者淋巴细胞的主要分化群是CD3+CD8+Ki67+T细胞第15天CD8+Ki67+T细胞升高与CR/PR相关在T300+D组中，最高中位CD8+Ki67+T细胞数出现在CR/PR患者中/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.所有组都显示出可接受的安全性-未发现任何新的、超出已知的两种药物单药或联合方案安全性的信号在二线治疗为主的HCC患者中，单次、负荷剂量的替西木单抗联合每月1次的德瓦鲁单抗（T300+D组）显示出良好的临床活性-根据RECISTv1.1确认的ORR：T300+D组为24%（中位DoR未达到）-中位OS：T300+D组为18.73个月(95%CI10.78-27.27)在四组方案中，T300+D组能够提供最好的效益风险比-T300+D方案与增殖性CD8+T细胞的独特联系为观察肿瘤应答提供了生物学基础正在进行的HIMALAYAIII期研究旨在评估T300+D和D单药方案对比索拉非尼一线治疗HCC的疗效和安全性(NCT03298451)总结/ct2/show/NCT02519348.RobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508.

纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗用于可切除肝癌围手术期的Ⅱ期随机对照、开放标签研究最终结果

Finalresultsofarandomized,openlabel,perioperativephaseIIstudyevaluatingnivolumabaloneornivolumabplusipilimumabinpatientswithresectableHCC.

Poster4599/ct2/show/NCT03222076.AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.研究设计主要入组标准：至少有一个可测量病灶有手术切除的指征ECOG≤1分既往未接受过系统性治疗N=301:1nivolumab240mgiv，Q2W*3次nivolumab240mgiv，Q2W*3次ipilimumab1mg/kg，D1主要终点：安全性/耐受性次要终点：ORR，pCR率，TTP探索终点：评估治疗前后肿瘤组织和外周血的免疫变化背景：在可切除的肝细胞癌(HCC)中，手术切除与高复发率相关。然而，目前还没有被批准的新辅助或辅助治疗方案，在这种情况下，新辅助免疫治疗的疗效尚未被报道。研究设计：随机对照、开放标签、围手术期Ⅱ期临床研究手术切除ArmAArmBnivolumab480mgiv，Q4W，用药2年nivolumab

480mgiv，Q4W，用药2年ipilimumab1mg/kg，Q6W，术后给药共4次新辅助治疗第6周进行手术术后4周开始辅助治疗切除后继续辅助免疫治疗至2年每12周监测一次直到疾病复发术后4周第6周/ct2/show/NCT03222076.AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.基线特征特征，n(%)N（n=13）N+I（n=14）总人群（n=27）年龄，范围（y)--32-83性别-男性--75%肝炎状况，n

丙型肝炎乙型肝炎无肝炎感染------7614毒性，n(%)术前+术后≥G3毒性导致手术延迟/取消204060病理缓解，n(%)pCR主要病理缓解(坏死效果50-99%)21325(19%)3(11%)纳入30例患者，随机27例(A组13例，B组14例)，21例患者按计划行手术切除27例患者中5例达到了pCR（pCR率19%），另外有3例患者(11%)达到了主要病理缓解(坏死效果50-99%)安全性在围手术期和术后阶段相似，无导致手术推迟或取消的毒性发生/ct2/show/NCT03222076.AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.研究终点/ct2/show/NCT03222076.AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.总结该研究达到了安全性的主要终点。重要的是，在这项可切除肝癌术前新辅助免疫治疗的随机Ⅱ期试验中，报告了40%的病理缓解率，包括24%pCR率及16%主要病理缓解在未来的验证之后，这些有希望的数据结果可能有助于可切除肝癌围手术期治疗模式的转变/ct2/show/NCT03222076.AhmedOmarKaseb,etal.ASCO2020.Poster4599.仑伐替尼联合帕博利珠单抗在不可切除肝细胞癌

(uHCC)中的Ib期研究APhase1bStudyofLenvatinibPlusPembrolizumabinPatientsWithUnresectableHepatocellularCarcinoma(uHCC)/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.PosterDiscussion4519系统性治疗对于晚期肝细胞癌（HCC）患者和经局部治疗后肿瘤进展的患者是有益的仑伐替尼是VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET和KIT的多激酶抑制剂，已被批准用于uHCC的一线治疗帕博利珠单抗是抗PD-1单克隆抗体，被加速批准用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者本项研究评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在uHCC患者中的疗效和安全性研究背景/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.研究设计

uHCCBCLC分期：B（不适合TACE）或CChild-Pugh肝功能分级：AECOGPS：0-1至少有1个可测量病灶（按照mRECIST标准）仑伐替尼+帕博利珠单抗DLT评估（Part1）N=6无法接受其他治疗第一个周期进行DLT耐受性评价

主要终点安全性和耐受性（Part1）、IIR根据mRECIST和RECISTv1.1标准评估的ORR和DOR（Part2）次要终点PFS、TTP、OS、PK、帕博利珠单抗耐药抗体仑伐替尼（≥60kg：12mg/d;<60kg：8mg/d）+帕博利珠单抗（200mgivq3w）扩展（Part2）N=98未经系统性治疗的晚期/不可切除HCC肿瘤评估：独立影像评估（IIR）按照mRECIST和RECISTv1.1标准评估，研究者评估（IR）按照mRECIST标准；肿瘤完全缓解或部分缓解的评估在最初反应后≥4周内得到确认耐受性评估：通过3+3设计，在无法接受其他适当治疗（包括索拉非尼）的患者中进行/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.特征仑伐替尼+帕博利珠单抗（N=100）中位年龄,岁(范围)66.5(47-86)性别，n(%)男性81(81)女性19(19)体重，n(%)<60kg19(19)≥60kg81(81)ECOGPS，n(%)062(62)138(38)BCLC分期，n(%)B29(29)C71(71)血清AFP水平，n(%)67(67)<400ng/mL30(30)≥400ng/mLChild-Pugh评分，n(%)71(71)527(27)62(2)7门静脉侵犯，肝外扩散或两者兼有，n(%)62(62)

共纳入104例患者（Part1，n=6；Part2，n=98），其中100例被纳入一线分析，Part1中4例因既往接受过索拉非尼治疗而被排除截止2019年10月31日，37例继续接受研究治疗（仑伐替尼单药，n=3；双药联合，n=34）基线特征/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.在一线分析中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的平均暴露时间为7.9个月（范围：0.2–31.1）67例受试者出现≥3级TRAE（3级，n=63[63%]；4级，n=1[1%]；5级，n=3[3%]）3条5级TRAE：急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征（n=1）、肝功能异常（n=1）和肠穿孔（n=1）1条4级TRAE为白细胞减少/中性粒细胞减少因TRAE导致停药：14例停用仑伐替尼（14%），10名患者停用帕博利珠单抗（10%），6名患者停用仑伐替尼和帕博利珠单抗（6%）安全性/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.最常见TRAE（任意级别TRAE发生率≥20%）/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.首选术语，n(%)仑伐替尼+帕博利珠单抗(N=100)任意级别1级2级3级高血压36(36)1(1)18(18)17(17)腹泻35(35)19(19)11(11)5(5)乏力30(30)12(12)14(14)4(4)食欲减退28(28)12(12)16(16)0甲状腺功能减退25(25)11(11)14(14)0掌跖感觉丧失性红斑综合征23(23)13(13)9(9)1(1)体重减轻22(22)8(8)11(11)3(3)发声困难21(21)19(19)1(1)1(1)AST升高20(20)4(4)5(5)11(11)蛋白尿20(20)9(9)7(7)4(4)疗效/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.疗效指标仑伐替尼+帕博利珠单抗(N=100)mRECISTperIIRRECISTv1.1perIIRmRECISTperIR确认的ORR，n(%)(95%CI)46(46)(36.0-56.3)36(36)(26.6-46.2)41(41)(31.3-51.3)最佳总缓解，n(%)CR11(11)1(1)5(5)PR35(35)35(35)36(36)SD42(42)52(52)45(45)PD7(7)7(7)7(7)未知/不可评估5(5)5(5)7(7)确认缓解患者的中位DOR，月(95%CI)8.6(6.9-NE)12.6(6.9-NE)12.6(6.2-18.7)确认缓解患者的中位TTR，月(范围)1.9(1.2-5.5)2.8(1.2-7.7)2.7(1.2-11.8)DCR，n(%)(95%CI)88(88)(80.0-93.6)88(88)(80.0-93.6)86(86)(77.6-92.1)疗效中位随访时间为10.6个月（95%CI9.2-11.5）IIR基于mRECIST标准评估，观察到89%患者（n=83/93）肿瘤缩小；IIR基于RECISTv1.1标准评估，可观察到83%患者（78/94）肿瘤缩小，而且该缩小效应是持久的/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.PFS和OS/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.仑伐替尼联合帕博利珠单抗在uHCC患者中能发挥有潜力的抗肿瘤活性，有较高的ORR（IIR基于mRECIST标准：46%；IIR基于RECISTv1.1标准：36%）和DCR（IIR基于mRECIST和RECISTv1.1标准：均为88%）仑伐替尼联合帕博利珠单抗未发现新的或意外的毒性正在进行的III期临床研究（LEAP-002；NCT03713593）旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼单药一线治疗uHCC的疗效和安全性总结/ct2/show/NCT03006926.AndrewX.Zhu,etal.ASCO2020.PosterDiscussion4519.酪氨酸激酶抑制剂和PD-1抗体联合治疗将初治不可切除肝癌降期为可切除肝癌Initiallyunresectablehepatocellularcarcinomatreatedbycombinationtherapyoftyrosinekinaseinhibitorandanti-PD-1antibodyfollowedbyresectione16690HuichuanSun,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16690.研究设计

TKI和PD-1抗体联合治疗作为一线治疗每2个月（±1周）通过成像评估肿瘤反应和可切除性，符合标准者进行手术60例不能切除或晚期HCCBCLC-A组（CNLCIb）2例BCLC-B组（CNLCⅡa和Ⅱb）13例BCLC-C组（CNLCIIIa）26例BCLC-C组（CNLCIIIb）19例HuichuanSun,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16690.联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和PD-1抗体对晚期肝细胞癌(HCC)有较高的抗肿瘤作用本研究目的是探索在初治不能切除的晚期HCC患者，联合治疗后再行手术治疗的有效性可切除性标准包括：（1）可以达到R0切除（2）残肝体积≥40%（3）Child-Pugh评分为5（4）肝切除术无禁忌症手术治疗基线特征初始肿瘤无法切除原因（N=9)n大血管侵犯6Vp31Vp43肝静脉1下腔静脉1右肾上腺肝外转移1肿瘤结节≥4个1肝切除术后两个月内复发1HuichuanSun,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16690.联合治疗用药（N=9)n使用的TKI药物阿帕替尼3仑伐替尼6使用的抗PD-1抗体帕博利珠单抗4信迪利单抗3卡瑞利珠单抗1纳武利尤单抗1联合治疗后11例（18.3%）患者转为可切除的HCC。其中，2例仍在接受免疫相关不良事件的治疗，9例在2020年1月接受了肝切除术结果安全性事件（N=9）n(%)肝切除术后肝功能不全,

n(%)（ISGLS标准）5（55.6%）术后并发症,

n(%)（Clavien-Dindo分级）4（44.4%）

I级1IIIa级2V级（死于免疫相关不良事件）1疗效（N=9）开始联合治疗和切除之间的中位间隔（分布）-天99（73-251）术后中位住院时间（分布）-天14（11-68）手术前评估的肿瘤反应（RECISTv1.1）PR,

n(%)5(55.6%)SD,

n(%)3(33.3%)PD,

n(%)1(11.1%)病理CR(pCR)，n(%)5(55.6)术后中位随访时间（分布）-天72(11-184)随访后患者结局复发,

n(%)1(11.1%)死亡（无肿瘤复发）,

n(%)1(11.1%)无复发,

n(%)7(77.8%)HuichuanSun,etal.ASCO2020.PublicationOnlye16690.这是迄今为止在初治不可切除肝癌患者中使用联合治疗后进行R0切除的最大的临床试验。TKI和PD-1抗体联合治疗是可行的转化治疗方案总结(内容根据摘要整理)T-VEC肝内肿瘤注射联合帕博利珠单抗（pem）治疗的多中心、开放、Ⅰ期研究的初步安全性结果EarlysafetyfromaphaseI,multicenter,open-labelclinicaltrialoftalimogenelaherparepvec(T-VEC)injected(inj)intolivertumorsincombinationwithpembrolizumab(pem).PosterDiscussion3015/ct2/show/NCT02509507.J.RandolphHecht,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract3015.T-VEC是基因改造的HSV-1溶瘤病毒，可选择性的在肿瘤内复制并产生GM-CSF来增强系统抗肿瘤免疫活性T-VEC治疗晚期黑色素瘤的安全性和疗效已被证实，其联合免疫检查点抑制剂的疗效和安全性正在评估中早期研究显示T-VEC肝内注射具有可耐受的安全性此多中心，开放，Ⅰb期剂量递增研究旨在评估T-VEC肝内注射联合帕博利珠单抗（pem）治疗肝细胞癌（HCC）或非HCC肝转移（mets）患者的安全性（NCT02509507）研究背景/ct2/show/NCT02509507.J.RandolphHecht,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract3015.研究背景-T-VEC联合帕博利珠单抗的作用机制局部溶瘤T-VEC选择性在肿瘤细胞中复制，裂解细胞，释放肿瘤抗原自然&获得性免疫激活全身免疫反应T-VEC产生GM-CSF,促进抗原递呈DC细胞的成熟，进而激活T细胞激活的T细胞增殖并迁移到注射或未注射的肿瘤中，与帕博利珠单抗共同作用，避免T细胞耗竭，促进T细胞介导的肿瘤杀伤作用，提高机体抗肿瘤反应此示意图仅提示作用机制，不代表临床疗效/ct2/show/NCT02509507.J.RandolphHecht,etal.ASCO2020.PosterDiscussionAbstract3015.研究设计

年龄≥18岁适用于注射的肝内可测量病灶A：肝转移患者（乳腺癌，结直肠癌，胃食管肿瘤，黑色素瘤，NSCLC，肾细胞癌）B：进展的HCC患者DLTs:剂量限制性毒性MTC:最大耐受浓度BOR:最佳疗效DRR:持续缓解率DOR:缓解持续时间非HCC患者HCC患者T-VEC:106PFU/mlD1,之后每21天≤4ml107PFU/ml