阿加曲班注射液

南京正大天晴2022-07-27动静有道速然起效

---晴乐泰®（阿加曲班注射液）目录CONTENTS01药代动力学与机制02临床数据及指南分享04流行病学—动脉硬化闭塞症03简明处方01流行病学—动脉硬化闭塞症全球，全世界发病率为10%【1】，约有2亿200万人存在下肢动脉疾病。下肢动脉疾病通常在50岁以后发病，在65岁以后下肢动脉疾病成指数增长，70岁以上人群发病率为15%-20%【1】，80岁时下肢动脉疾病发病率达20%。高收入国家，有症状的男性下肢动脉疾病发病率较高，而在中低收入国家，女性下肢动脉疾病发病率高于男性【3】。在欧洲，西欧、中欧、东欧每年下肢动脉疾病总发病率5%，70岁以上15%，死亡率分别为31.7/10万、15.1/10万、3.7/10万

【4】。在美国，70岁以上人群中发病率为10%；37～69岁人群中发病率1%～2%，【2】。在中国，流行病学报告，普通人群患病率为2%-4%，60岁以上人群中动脉粥样硬化发病率达79.9%【5】，其中PAD发病率为16.4%；70岁以上人群发病率在15%-20%。男性发病率略高于女性【5】。流行病学—动脉硬化闭塞症【1】陈涛.

神经导向因子netrin-1联合外周血间充质干细胞对动脉硬化闭塞症大鼠血管生成能力影响的研究[D].武汉大学,2015.【2】2017欧洲心脏病学会外周动脉疾病诊断与治疗指南【3】Hedberg

P,

et

al.Left

ventricular

systolicdysfunction

in

outpatients

withperipheral

atherosclerotic

vasculardisease:

prevalence

and

associationwith

location

ofarterial

disease[J].

EurJ

Heart

Fail,

2014，(16):625-63【4】Yamasaki

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Presenceofdiastolicdysfunctionin

patientswithperipheralarterydisease[J].

Angiology,2013,64(7):540-543.【5】2015版中华医学会血管外科分会下肢动脉硬化闭塞症诊治指南【6】Holger

Reinecke，Epidemiologyand

globalburdenof

peripheralarterialdisease

andaorticaneurysms[J],

EuropeanSocietyof

Cardiology,Dec2018,

10.1093/med/9780198784906.003.0068.动脉硬化闭塞症发病情况1.TakahiroHorie,etal.JounalofAtherosclerosisandThrombosis.2015,23(2):171-172.2.刘俊华等.中西医结合心血管病杂志.2018.6(29):18-21.3.王元丽等.中西医结合心血管病杂志.2018.6(22):148-149.4.陈嫣等.护理研究.2018.40:183.具有病程长、疼痛剧、易致残的特点，是截肢的主要原因，致死率较高1,3危害严重患者发病后表现为下肢疼痛、麻木、发冷以及行走困难等症状4临床表现最常见的外周血管疾病之一，国内统计显示，普通人群中的发病率为3%-10%，75岁以上人群发病率高达15%-20%1,2药物治疗是无手术机会患者的唯一治疗方法，也是手术治疗的必要支持和补充一般治疗特殊药物治疗手术治疗手术桥接抗凝治疗可有效降低再狭窄率，改善远期疗效腔内手术疗效易受病变长度、数量、类型、部位等影响再狭窄率高，远期疗效不佳1开放手术创伤大部分患者不耐受远端溃疡，不适宜手术治疗凝血酶是动脉硬化闭塞症抗凝治疗的关键靶点动脉硬化闭塞症韩雅玲等主编.抗栓与溶栓治疗:基础与实践.人民军医出版社.2014.抗血小板+抗凝凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带药物治疗：抗板抗凝同样重要凝血酶是抗凝治疗的关键靶点02阿加曲班-药代动力学与机制晴乐泰®——小分子静脉用直接凝血酶抑制剂化学合成分子量小个体化差异小不引起HIT经肝代谢，不受患者肾功能影响商品名：晴乐泰®通用名：阿加曲班英文名：Argatroban剂型：注射剂规格：20ml:10mg晴乐泰®通过抑制凝血酶的活性，从而发挥了抑制纤维蛋白生成，抑制血小板激活，抑制血管收缩等作用。晴乐泰®简介晴乐泰®药理作用机制晴乐泰®阻断血小板聚集纤维蛋白形成血管收缩凝血酶凝血酶原NEnglJMed2005;353:1028-40人工合成的小分子精氨酸衍生物，静脉注射，用药后1-3小时达稳态血药浓度作用时间短。t1/245min，停药后2-4小时aPTT或者ACT即可恢复肝脏代谢，通过胆汁粪便排出PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28晴乐泰--药代动力学直接抗凝：不受患者体内ATIII水平影响1.MarcelloDiNisio,etal.NEnglJMed.2005,353:1028-1040.晴乐泰®不依赖抗凝血酶即可发挥抗凝作用1晴乐泰®不会引起体内凝血因子的过度耗竭，从而减少出血风险肝素的抗凝血作用主要依赖AT（抗凝血酶）。当抗凝血酶活性（AT:A)低于60%时，肝素效果减低；当低于30%时，肝素几乎失去抗凝作用。因此，在应用肝素过程中，务必保持AT:A在80%左右，低于60%，要及时补充血浆或抗凝血酶制剂3AT浓度为0%，加入肝素后，PPP中凝血酶活性，降低不明显AT浓度为0%，加入阿加曲班后，PPP中凝血酶活性，明显降低普通肝素阿加曲班PPP：血小板缺乏的血浆2.AnesthAnalg.2004.99:1283–9.阿加曲班避免因AT-Ⅲ缺乏导致的抗凝不足23.《静脉血栓栓塞症诊断与治疗》张福先王深明深入抗凝：深入血栓内部、抑制血栓中结合态的凝血酶直接凝血酶抑制剂-阿加曲班由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂-肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。NEnglJMed2005;353:1028-40史旭波等.临床荟萃.2007.22(24):1749-1751.N,Christopheretal.ThrombosisandHaemostasis.1994.72(3):381-386.深入抗凝：对陈旧的血栓仍能发挥抗栓作用由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。080604020100溶液中游离的凝血酶100100010000(nM)阿加曲班凝血酶活性阻断率（%）凝血块结合的凝血酶080604020100凝血酶活性阻断率（%）0.0010.010.1110(U/ml)肝素溶液中游离的凝血酶凝血块结合的凝血酶3.内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议写作组等.中华结核和呼吸杂志.2015.38(7):484-491.安全抗凝：不引起HIT，降低HIT继发血栓形成的致死率下肢ASO患者HIT发生率达12.5%-18.37%1,2HIT并发血栓患者截肢率为9-11%，死亡率为17-30%3HIT需要尽早发现，尽早预防，尽早治疗。P=0.005P<0.001（对照组为停用肝素，改为口服抗凝药）阿加曲班有效抑制HIT继发的致死性血栓形成，显著降低血栓致死率4阿加曲班与肝素抗体无交叉反应，能够快速平稳地恢复血小板数量55.ArchInternMed.2003;163:1849-18564.Circulation.2001;103;1838-18431.郑素洁,王欢,邱莲女,等.2015浙江省检验医学学术年会2.现代生物医学进展,2012,012(030):5920-5922,5881.安全抗凝：半衰期更短、疗效更可控TamaoY,etal.Jap.J.Pharm.Ther.1986.14:7-12.晴乐泰®的临床药效更加可控，减少出血风险。012010060804020140aPTT(s)023415678910阿加曲班(ug/kg/min)或肝素(U/kg/min∙10-1)阿加曲班肝素Mean±SEM药物半衰期监测肝素个体差异aPTT,PT等低分子肝素3.5-9h抗Xa晴乐泰®45minaPTT03临床数据及指南分享MatsuoT,etal.JouranlofThrombosisandThrombolysis.1995.2:131-136.患者冷感、静息痛、紫绀症状改善率分别达70%、84%、78%显著改善率分别为13%、53%、44%

27例下肢动脉硬化闭塞症（PAOD）患者•给药方法：阿加曲班10mgbid，14-68d阿加曲班有效改善皮肤冷感、静息痛和紫绀500100701384537844冷感静息痛紫绀改善率(%)改善显著改善阿加曲班联合尿激酶治疗下肢动脉粥样硬化闭塞症合并血栓更加有效

王鹏.现代药物与临床.2017.32(12):2489-2493.60例下肢动脉硬化闭塞症患者，分为对照组和治疗组对照组：20～40万UK，2次/d，皮下注射低分子肝素钙4100AXaIU，2次/d，治疗7d治疗组：20～40万UK，2次/d，阿加曲班4支/d，持续给药20h治疗7d对照组治疗组p<0.05治疗前治疗后治疗组对照组组内、组间均p<0.05总有效率%跛行距离m显著有效：复查造影示原血栓梗阻段血管完全通畅，患者患肢动脉搏动正常，皮温、皮色恢复，疼痛、间歇性跛行症状消失；有效：复查造影示原血栓梗阻段血管较治疗前通畅，患者患肢动脉博动可触及，皮色、皮温改善，疼痛减轻，间歇性跛行距离延长；无效：所有观察指标较治疗前无变化阿加曲班联合尿激酶治疗下肢动脉粥样硬化闭塞症合并血栓安全有效

王鹏.现代药物与临床.2017.32(12):2489-2493.从治疗第3天开始，治疗组的D-二聚体水平较治疗前显著降低，且显著低于对照组两组不良反应发生率比较对照组不良反应率达13.33%（4例血小板减少）治疗组没有出现不良反应0500100015002000145714333421271307355治疗前治疗第3天治疗第7天治疗组对照组p*#<0.05p*<0.05与同组治疗前比较：p*；与对照组治疗后比较：p*#两组患者治疗前后D-二聚体水平对比D-二聚体浓度水平/g/L0%2%4%6%8%10%12%14%0.00%13.33%治疗组对照组不良反应率60例下肢动脉硬化闭塞症患者，分为对照组和治疗组对照组：20～40万UK，2次/d，皮下注射低分子肝素钙4100AXaIU，2次/d治疗组：20～40万UK，2次/d，阿加曲班4支/d，持续给药20h*#*p<0.05对照组出现1例血尿，1例穿刺点出血；治疗组出现1例血尿，二组之间无统计学差异阿加曲班与抗血小板药物联用不额外增加出血发生率1.MarianP.LaMonte,etal.Stroke.2004.35(7):1677-1682. 2.TomokiWada,etal.Stroke.2016.47:471-476. 颅内出血发生率，组间无显著差异SymptomaticintracranialhemorrhageAsymptomaticintracranialhemorrhage0.00高剂量阿加曲班组(n=59)安慰剂对照组(n=54)低剂量阿加曲班组(n=58)P≧0.18P≧0.61ARGIS-1:阿加曲班联合阿司匹林，高低剂量组均不会额外增加患者出血风险1日本4578例回顾性研究:阿加曲班联合抗血小板不会额外增加患者出血风险2脑出血消化道出血通过开颅手术清除血肿总计需用肾上腺素使用氨甲环酸0.01.7单用抗血小板治疗组（n=2289）阿加曲班+抗血小板治疗组（n=2289)（各组间P值均>0.05）颅内出血发生率%出血发生率%阿加曲班(100µg/kg+2.7µg/kg/min)+阿司匹林(81-325mg)阿加曲班(100µg/kg+1.2µg/kg/min)+阿司匹林(81-325mg)阿司匹林(81-325mg)PetitouM,etal.SeminThrombHemost.2002;28(4):393-402.特性晴乐泰普通肝素低分子肝素分子量(Da)5093000-30,0001000-10,000来源化学合成动物组织动物组织分布均质性异质性异质性靶点单靶点(IIa因子)多靶点(IIIa、IXa、XIa、Xa因子)双靶点(IIa、Xa因子)给药途径静脉滴注皮下注射皮下注射与循环及细胞蛋白的非特异性结合无是(+++)是(+)清除肝脏低剂量：内皮细胞和巨噬细胞代谢较高剂量：肾脏以肾脏为主药代动力学曲线线性；个体间/内变异性低非线性；个体间/内变异性高线性；个体间/个体内变异性中度起效时间15min达最大效果静脉给药立即起效3~5h达最大效果半衰期45min；每日2支静滴1.5h；需要每日2-3次皮下注射4h；需要每日1-2次皮下注射免疫原性无免疫原性强/HIT弱与普通肝素/HIT凝血参数监测APTTAPTT/ACTAPTT拮抗剂停药即可灭活鱼精蛋白鱼精蛋白部分拮抗药物质量稳定抗凝效果稳定晴乐泰相比肝素类抗凝药：双重稳定阿加曲班——唯一经NMPA批准具有ASO治疗适应症的抗凝剂泵入或稀释后静滴＋2-3小时10mg阿加曲班成人每天2次，每次1-2支（阿加曲班10mg）一般用药1-2周，不建议超过4周晴乐泰®适应症：用于对慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎,闭塞性动脉硬化症)患者的四肢溃疡，静息痛及冷感等的改善。国内外指南推荐AAOS人工全髋关节或膝关节置换术患者症状性肺动脉栓塞症预防指南（2009）NICE降低院内静脉血栓栓塞症风险指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南（第8版，第9版）中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南（2009）NCCN静脉血栓性疾病指南（2012）深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（2012）AHA大面积肺栓塞、深静脉血栓形成及慢性血栓栓塞性肺动脉高压治疗指南（2011）23阿加曲班获动脉硬化闭塞症指南/共识推荐1.中华医学会老年医学分会.中华老年医学杂志.

2012.32(2):121-131.2.《日本外周动脉闭塞指南》（2009）《中国老年人四肢动脉粥样硬化性疾病诊治专家建议》1改善肢体缺血的药物，凝血酶抑制剂阿加曲班（argatroban）适用于改善四肢溃疡、静息痛及冷感症状。《日本外周动脉闭塞指南》2凝血酶抑制剂阿加曲班注射液通过本国临床试验显示：对患者缺血性溃疡、疼痛、冷感等症状都有改善作用。阿加曲班获静脉血栓栓塞症指南/共识推荐1.中华医学会老年医学分会.中华老年医学杂志.

2012.32(2):121-131.2.《日本外周动脉闭塞指南》（2009）《下肢深静脉血栓形成介入治疗护理规范专家共识》2020发生肝素诱导性血小板减少症（heparininducedthrombocytopenia，HIT）时，可用阿加曲班等非肝素类抗凝剂替代。《中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》2021对于初期确诊急性HIT的患者，停用肝素类抗凝药物，推荐非肝素类抗凝药如比伐卢定、阿加曲班、或NOACs（1C）。阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》第三版2017直接Ⅱa因子抑制剂：阿加曲班静脉用药分子量小，能进入血栓内部对血栓中凝血酶抑制能力强于肝素，主要适用于急性期、HIT及存在HIT风险的患者。《抗凝药物的临床应用》史旭波,胡大一由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。41563412直接凝血酶抑制剂无需依赖AT-Ⅲ等，单纯抗Ⅱa抑制剂，作用更精准高度特异性分子量小，深入血栓内部，同时抑制游离型和血栓型凝血酶抗凝短暂且可逆阿加曲班与凝血酶的结合过程是可控可逆的，且药物半衰期