医院培训课件：《糖尿病的口服药物治疗》

糖尿病的口服药物治疗

糖尿病的管理原则A生活方式干预Diet,Exercise,andSelfcareB口服降糖药OralhypoglycaemictherapyC胰岛素治疗InsulinTherapy

血糖控制目标A生活方式干预Diet,Exercise,andSelfcareB口服降糖药/OralhypoglycaemictherapyC胰岛素治疗InsulinTherapyA.生活方式干预使肥胖或超重者BMI达到或接近24kg/m2，或体重至少减少5%-10%至少减少每日饮食总热量400-500kcal饱和脂肪酸摄入占总脂肪酸摄入的30%以下中等强度体力活动至少150分钟/周选什么？种类如何用？使用方案使用剂量B.口服降糖药物选择

T2DM靶器官治疗Glucose

absorptionHepaticglucose

overproductionInsulin

resistancePancreasMuscleandfatLiver二甲双胍TZDGLP-1agonistsDPP-4inhibitors磺脲类格列奈类GLP-1agonistsDPP-4inhibitorsTZD二甲双胍a-糖苷酶抑制剂GLP-1agonistsGutGlucose

reabsorptionKidneyBeta-cell

dysfunctionGlucoselevelSGLT-2inhibitorsAbbreviations:DPP-4,dipeptidylpeptidase-4;GLP-1,glucagon-likepeptide-1;T2DM,type2diabetesmellitus.不同口服降糖药的作用机制决定其降糖的主要环节食物消化、

吸收糖原分解非糖物质糖异生能量分解代谢糖原合成脂肪、蛋白质及其他转变超过肾糖阈尿糖血糖血糖的来源血糖的去向血糖下降增加去向潘长玉主译.Joslin糖尿病学（第14版）,人民卫生出版社,2007:246-266.1.磺脲类(非磺脲类促泌剂）2.双胍类3.a-糖苷酶抑制剂4.胰岛素增敏剂5.DPP-IV酶抑制剂或GLP-1R激动剂6.SGLT2受体抑制剂Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461K+Ca2+KATP通道关闭磺脲类去极化Ca2+

内流

胰岛素释放主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖

1.磺脲类Sulfonylureasbindtoandclose

ATP-sensitiveK+(KATP)channelsonthecellmembraneofpancreatic

betacells,whichdepolarizesthecellbypreventingpotassiumfromexiting.This

depolarization

opensvoltage-gated

Ca2+

channels.Theriseinintracellularcalciumleadstoincreasedfusionof

insulin

granulaewiththecellmembrane,andthereforeincreasedsecretionof(pro)insulin.1.1磺脲类特点可使HbA1C降低1.0~1.5%是控制T2DM患者高血糖的主要用药不良反应：低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物有关；体重增加；恶心、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-4612.药物说明书缺点1,2降糖效力1优点1禁忌症：1型糖尿病；2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征等，围手术期应暂停SU，改为胰岛素治疗；合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时；妊娠期和哺乳期糖尿病1.2磺脲类药物的用法用量中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):486药物说明书常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间格列本脲2.5~15mg1~3次餐前30分钟格列吡嗪2.5~30mg1~3次餐前半小时格列吡嗪控释片5~20mg1次早餐时格列美脲1~8mg1次早餐前或餐时服消渴丸1.25-7.5mg1~3次餐前格列齐特80~320mg1~3次餐前格列齐特缓释片30~120mg1次早餐时格列喹酮30~180mg1~3次餐前半小时MajorPharmacokineticPropertiesofSulfonylureasEqv.Dose(mg)Duration(h)ActivemetabolitesFirstGeneration甲糖宁1000-150012-24Yes(p-OHderivative)

氯磺丙硫250-37524-60Yes(2’-OHand3’OHgroups)

甲苯酰胺250-37512-24No(4-COOHderivative)Secondgeneration

格列吡嗪1010-24No(cleavageofpyrazinering)格列本脲

格列齐特Thirdgeneration516-24Some(trans+cis4’-OHgroups)格列美脲1-224Yes(-OHonCH3ofR’group)1.3格列奈（非磺脲类促泌剂）主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月第一版,P715中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461去极化Ca2+K+140KdCa2+65Kd格列奈类Kir6.2SUR1磺脲类SUR1Kir6.2胰岛素电压依赖钙通道ATP结合位点ATP依赖钾通道1.4格列奈类作用特点用法用量2常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间瑞格列奈1~16mg3次进餐服药，不进餐不服药，不影响服药效果那格列奈120～360mg3次主餐前服药可使HbA1C水平降低0.5-1.5%可单独使用或与其他降糖药联合应用(磺脲类除外)；可在肾功能不全的患者中使用低血糖和体重增加的发生风险和程度较磺脲类轻1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-4612.药物说明书缺点1降糖效力1优点1Theybindtoan

ATP-dependent

K+

(KATP)channelonthecellmembraneofpancreatic

betacells

inasimilarmannerto

sulfonylureas

buthaveaweakerbindingaffinityandfasterdissociationfromtheSUR1bindingsite.Glinides2.1双胍类的药理作用

ZhouGet,al.JClinInvest2001;108(8):1167-1174中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461

主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖双胍类AMPK激活激素敏感性脂肪酶↓磷酸烯醇丙酮酸↓葡萄糖-6-磷酸酶↓固醇调节元件结合蛋白1↓-脂肪酸合酶-乙酰辅酶A羧化酶1葡萄糖转运体1↑葡萄糖转运体4↑胰岛素受体底物1↑脂肪酸↓甘油三酯↓葡萄糖↓脂肪组织肝脏肌肉2.2二甲双胍特点使HbA1C降低1~1.5%可与其他任何降糖药联用；胰岛素治疗时，加双胍有助于减轻体重增加，减少胰岛素用量；单药无体重增加，无低血糖；减少新诊断T2DM及发生心血管疾病的T2DM患者的心血管事件发生风险。腹泻、腹痛等胃肠道反应；乳酸酸中毒(罕见)；维生素B12缺乏等禁忌症：严重感染和外伤、外科大手术、低血压、缺氧、酸中毒、酗酒等用法用量1,3常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间二甲双胍及缓释片500~2550mg2~3次（缓释片1~2次）随餐服用（缓释片每日1次时推荐随晚餐服用）优点1,2缺点31.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-4612.二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014:(22)8:673-6783.药物说明书降糖效力13.1-糖苷酶抑制剂的药理作用肠粘膜刷状缘存在α糖苷酶(淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶)将寡聚糖裂解为单糖α糖苷酶抑制剂竞争性抑制寡聚糖的结合位点，抑制碳水化合物的消化与吸收对乳糖酶抑制作用小，不影响乳糖的消化吸收

潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月,727中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖糖苷酶抑制剂寡糖主要是乳及乳制品，可能含有高乳糖成份的食物包括：糖果、麦包、沙拉醬、饼干、冰淇淋、奶昔、奶油等。

3.2-糖苷酶抑制剂作用特点可使HbA1C降低0.5%适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者；单药使用无低血糖，并能使体重下降常见腹胀、排气、腹泻等胃肠道反应用法用量2常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间阿卡波糖100~300mg3次随第一口饭嚼服，小剂量开始，逐渐加量伏格列波糖0.2~0.9mg3次餐前口服，服药后即刻进餐米格列醇100~300mg3次在每顿正餐开始时服用缺点1,2降糖效力1优点11.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):4602.药物说明书禁忌症：消化不良、肠道感染及小肠梗阻、严重肾功能不全合用此药时出现低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜纠正，食用蔗糖或淀粉类食物纠正效果差4.1噻唑烷二酮类的作用机制DiabetesMetabResRev2002;18:S10–S15中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖PPARγ-RXR胰岛素敏感基因的转录葡萄糖摄取和利用↑脂蛋白酯酶↑脂肪生成和脂质堆积↑TZDs葡萄糖脂肪酸用法用量3品种剂量范围/日服用次数/日用药时间罗格列酮4~8mg1~2次进食对总吸收量无明显影响，但达峰时间延迟吡格列酮15~45mg1次与进食无关4.2噻唑烷二酮类作用特点可使HbA1C降低1.0~1.5%适合于伴有明显胰岛素抵抗的患者；单用不导致低血糖常见体重增加和水肿，可有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻、贫血、心衰、女性四肢远端骨折缺点1-3降糖效力1优点1,21.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):4602.王秀兰主译.临床药物治疗学-内分泌疾病(第8版).人民卫生出版社.2007年8月第1版,第50章,50-553.药物说明书禁忌症：1型糖尿病、心衰(NYHAII级以上)、活动性肝病或转氨酶升高超正常上限2.5倍，严重骨质疏松和骨折病史患者PPARrAgonist服药方法及时间磺酰脲类降糖药原则上餐前30min服用疗效更好。为减轻胃肠道反应可进餐时服用。短效磺酰脲类降糖药早餐最好于早餐前30min服用，后2次餐前或餐时服用均可。瑞格列奈可在餐前30min服用，而那格列奈在饭前1~10min给予一个剂量（120mg）是最有效的。瑞格列奈和那格列奈进食时服药，不进食不服药。双胍类可餐前即刻服用，若有胃肠道不适可在餐中或餐后服用。噻唑烷二酮类药物可空腹或进餐时服用，单次或分2次口服，其中罗格列酮单片不可掰开服用。阿卡波糖用餐前即刻整片吞服或与第一口主食一起咀嚼服用。伏格列波糖片餐前服用。缓释剂型、控释剂型以及肠溶剂型服用时应整片吞服，不可嚼碎或掰开服用。1922胰岛素1956磺酰脲类药物20世纪90年代α糖苷酶抑制剂2005短效GLP-1RA1950后双胍类药物1982后噻唑烷二酮类1997以来非磺脲类促泌剂2012长效GLP-1RA叶爱娇.中华医史杂志，2009，39（4）：229-231.随着科技不断发展，降糖药物也在不断改革15.1DPP-4抑制剂和GLP-1R激动剂285.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.6.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.7.DuezH,etal.BiochemPharmacol.2012;83(7):823-832.8.AhrénB.CurrentEnzymeInhibition.2005;1:65-73.9中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.数分钟内7GLP-1和GIP失活释放肠促胰岛激素肠道肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓

降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素β细胞α细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1和GIPDPP-4酶DPP-4抑制剂9GLP-1：胰高血糖素样肽-1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.通过抑制DPP-4酶或直接激动GLP-1R，延长或激发内源性GLP-1活性

5.2DPP-4抑制剂对胰岛功能的调节作用

选自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物摄入胃胃肠道肠α细胞：胰腺净效应：

血糖

β细胞:DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用：增加和延长GLP-1对α细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素5.4DPP-4抑制剂作用特点

单药或在二甲双胍基础上加用降低HbA1C0.4~0.9%单药不增加低血糖风险；耐受良好鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染；少见超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞数目减少。用法用量3常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间西格列汀100mg1次可与或不与食物同服沙格列汀5mg1次服药时间不受进餐影响维格列汀50~100

mg1~2次可以餐时服用，也可非餐时服用利格列汀5mg1次可与食物或无食物服用阿格列汀25

mg1次服药时间不受进餐影响1.基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识.中华糖尿病杂志.2014,(6)1:14-182.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):4603.药物说明书缺点1,3降糖效力1,2优点1,2禁忌症：肾功能不全患者中使用时需按说明书调整剂量目前已有5种DPP-4抑制剂在中国上市200920112013西格列汀沙格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀4./datasearch/face3/dir.htmlE.2GLP-1R激动剂Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren,

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9GLP-1胃肠道中枢神经系统饱腹感胃排空胃酸分泌能量摄入可通过胃肠道和中枢神经系统发挥减重作用

GLP-1受体激动剂可分为两大类从Gilamonster（一种在美国西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取并经过改进由人工合成的物质，因为结构有所改变，所以可以抵抗DPP-4的降解，从而可以通过激动GLP-1受体发挥肠促胰岛素的作用而具有降糖效果。其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低。如艾塞那肽、利司那肽等。通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工然后由人工合成的物质，或通过重组基因技术而生产的GLP-1。其与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽（重组技术生产，完全相同）。目前已有两种GLP-1/R在中国上市35艾塞那肽与人GLP-1序列具有53%同源性半衰期约为3.5小时每日2次GLP-1受体激动剂人GLP-1类似物利拉鲁肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治疗艾塞那肽（每日两次注射）利拉鲁肽与人GLP-1序列具有97%同源性半衰期约为13小时每日1次1.LiraglutideSPC;2.DeFronzo

etal.DiabetesCare2005;28:1092–100；2.

Christensenetal.IDrugs

2009;12:503–13;

3.Ratneretal.Diabet

Med2010;27:1024–32

GLP-1受体激动剂常用剂量及用法2012美国FDA批准了第一个长效GLP-1RA上市——百达扬2018百达扬SDT剂型将在中国上市2019年

百达扬DCP剂型将在中国上市全球/中国首个上市的GLP-1RA周制剂

百达扬：艾塞那肽微球

1.MadsbadS.DiabetesObesMetab.2015,29:1-16.药物作用时间长，半衰期4.7天第8位甘氨酸替代丙氨酸，抗DPP-4酶降解1,22个GLP-1类似物融和至IgG4抗体Fc段，降低肾脏清除和延长药物作用时间3,4澄清溶液谷氨酸替代第22位甘氨酸，提高溶解度1,2,5与Fc段融合，增加溶解度6免疫原性低甘氨酸替代第36位精氨酸，消除T细胞抗原表位1IgG4的细胞介导免疫原性低1,7突变片段插入IgG4，降低细胞免疫原性11.Dataonfile,EliLillyandCompanyand/oroneofitssubsidiaries.2.UmpierrezGE,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:418-25.3.PaberjaK,etal.BrJPhamacol.2014;171:1114-28.4.MadsbadS,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:394-407.5.KuritzkyL,etal.PostgradMed.2014;126(6):60-72.6.CzajkowskyDM,etal.EMBOMolMed.2012;4:1015-28.7.GlaesnerW,etal.DiabetesMetabResRev.2010;26:287-96.

中国第一个人源性GLP-1RA周制剂

度拉糖肽独特的分子结构设计GLP-1受体激动剂适合人群推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。GLP-1受体激动剂不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。GLP-1受体激动剂的常见不良反应及处理原则（1）胃肠道不适：包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多数胃肠道反应均为轻至中度，呈一过性。胃肠道反应呈剂量依赖性，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。在患者可耐受的情况下，尽量避免停药。

（2）低血糖：单独使用不会导致低血糖，但与其他可导致低血糖的药物联合应用时，发生低血糖的风险增高。适当减少联用的可导致低血糖药物剂量可减少低血糖风险。大多数低血糖发作是轻中度的，口服碳水化合物均能解决。

（3）免疫原性：艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，少部分患者由于产生抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。利拉鲁肽治疗患者中约8.6%产生抗体，抗体形成不导致疗效降低。

（4）有使用艾塞那肽注射液治疗的患者发生急性胰腺炎个案报道，严重腹痛是急性胰腺炎的标志性症状，出现腹痛持续时应停用，及时就医。

6.1SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂当血糖浓度达到10mmol/L（肾糖阈）时，葡萄糖会漏出到尿液中。SGLT2i通过抑制肾小管中SGLT2或SGLT1的作用而降低肾糖阈，进而促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中的葡萄糖水平。EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8YJLee,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S27–35.SHan.Diabetes.2008;57:1723–9;Dapagliflozin.Summaryofproductcharacteristics.Bristol-MyersSquibb/AstraZenecaEEIG,2012.选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效多余葡萄糖从尿液排出肾糖阈血液中葡萄糖2型糖尿病患者肾糖阈和葡萄糖最大转运值升高，血糖升高时，肾脏无法排糖2型糖尿病患者尿液肾糖阈更多葡萄糖从尿中排出血液中葡萄糖使用安达唐®

SGLT2抑制剂使用SGLT-2抑制剂后，肾糖阈降低，血糖升高后，葡萄糖从尿中排出6.1.SGLT-2抑制剂6.2SGLT2受体抑制剂作用特点GluSGLT2SGLT2受体抑制剂GluGlu正常状态下：SGLT2可将90%的葡萄糖重吸收入血应用SGLT2受体抑制剂后这一途径被阻断，使葡萄糖通过尿液排出体外，从而达到降低血糖的目的HbA1c下降：0.5~1.0%副作用：泌尿系感染钠葡萄糖2型转运体，分布在肾小球近曲小管S1段SGLT2种类和应用坎格列净、达格列净、恩格列净等。坎格列净推荐起始剂量为100mg，每天1次，第一餐前服用，对坎格列净耐受且GFR≥60ml/min/1.73m2者可增加剂量至300mg,每天1次；45ml/min/1.73m2≤GFR<60ml/min/1.73m2时剂量应被限制至100mg，每天1次；GFR<45ml/min/1.73m2时应避免使用。达格列净在GFR<60ml/min/1.73m2时应避免使用。恩格列净在GFR≥45ml/mi