药物对免疫系统的毒性作用详解

药物对免疫系统的毒性作用详解演示文稿当前1页，共60页，星期一。（优选）药物对免疫系统的毒性作用当前2页，共60页，星期一。基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能。当前3页，共60页，星期一。免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结当前4页，共60页，星期一。（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）

（胸腺：T细胞发育成熟）外周免疫器官：淋巴结、脾、粘膜相关淋巴组织

当前5页，共60页，星期一。（二）免疫细胞分类：固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞当前6页，共60页，星期一。当前7页，共60页，星期一。当前8页，共60页，星期一。当前9页，共60页，星期一。当前10页，共60页，星期一。T细胞：胸腺依赖性淋巴细胞表面标志T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；

当前11页，共60页，星期一。当前12页，共60页，星期一。当前13页，共60页，星期一。T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的英勇斗士。当前14页，共60页，星期一。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。

当前15页，共60页，星期一。T细胞亚群辅助性T细胞（TH）：CD4＋/CD8－细胞毒性T细胞（TC）：CD4－/CD8＋调节性T细胞初始T细胞

效应T细胞记忆性T细胞当前16页，共60页，星期一。B细胞：骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫当前17页，共60页，星期一。（三）细胞因子（cytokines）概念：

是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等当前18页，共60页，星期一。免疫应答概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程，即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。当前19页，共60页，星期一。类型固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoralimmunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫（cell-mediatedimmunity）当前20页，共60页，星期一。大麻素类（cannabinoids）当前37页，共60页，星期一。另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。当前46页，共60页，星期一。当前28页，共60页，星期一。当前23页，共60页，星期一。当前45页，共60页，星期一。当前47页，共60页，星期一。感染性疾病发生增加；当前56页，共60页，星期一。可以导致对疾病的易感性增强抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程，即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。当前49页，共60页，星期一。当前50页，共60页，星期一。（自身免疫、超敏反应）1／10万，较20年前大幅升高。当前54页，共60页，星期一。辅助性T细胞（TH）：CD4＋/CD8－四氯二苯并-p-二恶英B细胞：骨髓依赖性淋巴细胞评价药物免疫毒性的内容中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）第二层，根据第一层实验结果，有选择地进行更特异的试验。99∶1，即患胰癌后99%的患者会死亡，被称为“癌症之王”。化学传递物质和引起嗅觉、味觉的化学物质以及多种药物等，通过与细胞膜上的各相应物质进行特异结合后，才会引起其作用。当前37页，共60页，星期一。当前26页，共60页，星期一。当前10页，共60页，星期一。B细胞：骨髓依赖性淋巴细胞当前49页，共60页，星期一。适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。当前21页，共60页，星期一。体液免疫——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫

——T细胞活化发挥免疫效应当前22页，共60页，星期一。当前23页，共60页，星期一。当前24页，共60页，星期一。二、药源性免疫介导疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）当前25页，共60页，星期一。稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介导的疾病（自身免疫、超敏反应）免疫调节的可能结果当前26页，共60页，星期一。（一）免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生。当前27页，共60页，星期一。3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）当前28页，共60页，星期一。环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理，与DNA烷化作用而阻断细胞复制。免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药。抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答。当前29页，共60页，星期一。当前30页，共60页，星期一。糖皮质激素（俗称美国仙丹）

淋巴细胞减少抑制T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成当前31页，共60页，星期一。环孢素骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病当前32页，共60页，星期一。齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐当前33页，共60页，星期一。当前34页，共60页，星期一。4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）当前35页，共60页，星期一。TCDD四氯二苯并-p-二恶英化学性质相当稳定,在超过700℃的温度下才发生化学分解.TCDD具有亲脂性,与土壤中的固体及其他物质紧密结合.痤疮样皮疹当前36页，共60页，星期一。免疫介导疾病：超敏反应自身免疫当前37页，共60页，星期一。（二）超敏反应分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：当前38页，共60页，星期一。各型超敏反应的生物学特点类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现Ⅰ速发型TH2IgE使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克Ⅱ细胞毒型TH2IgMIgG药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症Ⅲ免疫复合物型TH2IgMIgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎Ⅳ迟发型TH1TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；抑制排斥反应当前39页，共60页，星期一。（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征当前40页，共60页，星期一。药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。当前41页，共60页，星期一。系统性红斑狼疮当前42页，共60页，星期一。药物狼疮青霉素，磺胺类，保太松，金制剂肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封当前43页，共60页，星期一。三、如何评价药物免疫毒性当前44页，共60页，星期一。评价药物免疫毒性的内容（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析当前45页，共60页，星期一。当前26页，共60页，星期一。不同点：抗核抗体的类型略有不同；当前35页，共60页，星期一。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；可以导致免疫介导的疾病药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型10月3日，诺贝尔奖委员会宣布，美国科学另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。当前50页，共60页，星期一。当前38页，共60页，星期一。当前47页，共60页，星期一。这类细胞膜上的物质多为蛋白质，而称为受体蛋白质。当前19页，共60页，星期一。辅助性T细胞（TH）：CD4＋/CD8－评价药物免疫毒性的试验当前46页，共60页，星期一。动物免疫毒性分层研究标准化试验：第一层，对体液和细胞介导的免疫系统完整性、及免疫系统病理学进行评价；第二层，根据第一层实验结果，有选择地进行更特异的试验。当前47页，共60页，星期一。免疫毒性第一层和第二层评价内容试验层次检测指标第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合－淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定NK细胞活性血和脾中T细胞和B细胞群定量第二层体液免疫，测试IgG斑块－形成细胞反应细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力当前48页，共60页，星期一。免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型当前49页，共60页，星期一。用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型名称典型的接触途径病毒巨细胞病毒Ⅱ型单纯疱疹病毒感冒病毒腹腔或气管腹腔、静脉或阴道鼻内细菌小棒状杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射寄生虫疟原虫旋毛形线虫静脉或腹腔内注射感染血胃内肿瘤细胞B16-F10黑色素瘤PYB6纤维肉瘤静脉内注射细胞皮下注射细胞当前50页，共60页，星期一。一、免疫反应生物学免疫系统免疫应答二、药源性免疫介导疾病免疫抑制超敏反应（分型、机制、生物学特点）自身免疫三、评价免疫功能的方法本章小结当前51页，共60页，星期一。2011年度诺贝尔医学生理奖

10月3日，诺贝尔奖委员会宣布，美国科学家布鲁斯·巴特勒、卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼获得今年诺贝尔医学生理学奖。

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诺贝尔生理学或医学奖奖金共1000万瑞典克朗（约合146万美元），博伊特勒和霍夫曼将分享其中的一半奖金，斯坦曼则独享另外一半。当前53页，共60页，星期一。美国科学家巴特勒和卢森堡科学家霍夫曼的获奖理由是因为其在“先天性免疫系统的活性作用方面的发现”，而加拿大科学家斯坦曼则是因为他在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”而得奖。当前54页，共60页，星期一。诺贝尔奖评选委员会在声明中说，人类及其他动物依靠免疫系统抵抗细菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼发现了关键受体蛋白质，它们能够识别微生物对动物机体的攻击并激活免疫系统，这是免疫反应的第一步。斯坦曼则发现了能够激活并调节适应性免疫的树突细胞，这种细胞促使免疫反应进入下一阶段并将微生物清除出机体。当前55页，共60页，星期一。基础性贡献博伊特勒和霍夫曼发现,人体许多细胞中都有一种重要蛋白质,这就是“toll样受体(TLR)”。这种蛋白质可识别不同病原体,并在细菌入侵