《中国药典》2005年版二部主要增修订情况课件

05版药典培训班药典二部讲义《中国药典》2005年版二部主要增修订情况

05版药典培训班药典二部讲义中国药典2005年版（二部）的编纂工作通过各相关专业委员会、全国38个药品检验所以及药典会常设机构人员的共同努力，业已完成。

按第八届药典委员会全体会议通过的2005年版设计方案，在两年时间里，经过科研项目的设置与任务落实、标准起草与实验复核、征求意见与审核定稿等环节，现正式出版。

05版药典培训班药典二部讲义本版药典（二部）坚持“科学、实用、规范”的标准制订原则，基本实现了中国药典2005年版设计方案所确定的目标，附录检测方法及品种正文内容均有了较大的改进。

05版药典培训班药典二部讲义附录与品种增修订情况05版药典培训班药典二部讲义二部内容的变化附录新增项目13个，修订项目65个，附录“生物制品通则”转至药典（三部）。制剂通则新增植入剂，修订项目19个。本版药典（二部）共收载品种1967个，新增品种327个，修订品种522个，删除品种4个（乳酸环丙沙星、单硫酸卡那霉素、空心胶囊与肠溶胶囊），转至中国药典2005年版（三部）的生物制品55个。本版药典（二部）正文分两个部分－药品标准和辅料标准

05版药典培训班药典二部讲义品种增修订项目数HPLC含量测定223个HPLC有关物质142个HPLC鉴别201个溶出度93个含量均匀度37个TLC鉴别59个TLC检查19个残留溶剂24个新增红外鉴别70个增订静脉注射液中不溶性微粒检查112个热原修订为细菌内毒素73个删去异常毒性42个删去降压物质30个05版药典培训班药典二部讲义附录增修订内容05版药典培训班药典二部讲义一、及时采用先进分析方法，规范附录并体现我国特色本版药典（二部）附录增订了制药用水中总有机碳测定法（TOC），该法及要求与美国药典（USP）与欧洲药典（EP）相同。TOC方法载入药典，将引导我国制药用水质控理念的更新，使得我国对水中有机物的限量控制更加科学、准确，同时也将推动TOC方法在制药用水在线检验中的应用，确保制药用水尤其是注射用水的质量。05版药典培训班药典二部讲义目前，由于TOC测定仪器尚不普及，本版药典（二部）在品种正文中仍沿用中国药典2000年版的标准，但为与我国药品生产管理要求相适应，纯化水与注射用水增订微生物限度检查，限度要求与USP一致，纯化水限度为每1ml中含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100个，注射用水限度为每1ml中含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10个。纯化水重金属限度由0.00005%修订为0.00003%。

05版药典培训班药典二部讲义粒度检查方法从粒度大小分为三个层次

一、可见异物检查法（即原澄明度检查法）

二、不溶性微粒检查法

三、粒度与粒度分布测定法

05版药典培训班药典二部讲义1、可见异物检查法（即原澄明度检查法），该法对粒径或长度通常大于50µm的物质进行检查，其判断标准作了较大改动，更加严格，即静脉注射液不得检出可见异物，如有1支不符合规定，另取20支复试，均应符合规定。05版药典培训班药典二部讲义此外本版药典新增了光散射法，该法采用仪器检测，通过对可见异物的光散射能量进行测量，使结果判断更为客观。

为减少市场抽验的实际困难，本版药典（二部）减少了可见异物检查的取样量，原部颁标准取样200支，现方法取样20支。以上规定兼顾了我国注射液监督抽验的实际。

05版药典培训班药典二部讲义05版药典仅对静脉给药注射液的检查方法与限度进行规定。非静脉给药注射液、注射用无菌粉末、直接分装的无菌原料待进一步收集数据，在05版药典执行之前，以局颁形式颁布。现正组织各省级药检所对上述产品进行考核，草案将网上公示，企业如有意见可登录药典会网站。05版药典培训班药典二部讲义2、不溶性微粒检查法该法检查的粒度较小，通常为2～50µm，检测微粒浓度为0～5000个/ml，本版药典（二部）增加对100ml以下静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液中的不溶性微粒检查，限度要求同USP与EP。值得注意的是限度要求大、小针的单位不同。05版药典培训班药典二部讲义3、粒度与粒度分布测定法

本版药典（二部）增订光散射法，测量范围为0.02~3500µm，所用仪器为激光散射粒度分布仪，测定法分干法与湿法，湿法测定的检测下限通常为20nm，干法测定检测下限通常为200nm。05版药典培训班药典二部讲义渗透压摩尔浓度测定法强调“注射剂、滴眼剂等制剂处方中的氯化钠等，其作用若主要为调节制剂的渗透压，则可通过渗透压摩尔浓度测定取代含量测定。”此规定意在引导生产企业以渗透压摩尔浓度作为判断制剂等渗或高低渗的客观指标。本版药典（二部）苄达赖氨酸滴眼液、硫酸卡那霉素滴眼液等增订渗透压比检查项。目前由于没有渗透压作为控制临床安全性指标而导致某些静脉输液规格的混乱。

参照WHO颁布的国际药典要求，口服补液可分为等渗、高渗与低渗溶液，为避免临床误用，本版药典收载的口服补液II均注明临用前的加水量以保证溶液等渗。05版药典培训班药典二部讲义毛细管电泳法随着仪器的分离模式、进样、检测与数据处理系统的进步，各种分析方法不断完善，本版药典更详尽地描述了方法，增加了方法的可操作性。05版药典培训班药典二部讲义本版药典新增质谱法，概括介绍目前质谱仪的类型和应用情况，这也显示出我国药物分析手段不断增加，与发达国家水平接近。

05版药典培训班药典二部讲义抗生素微生物检定法增订浊度法，该法的重现性优于管碟法。现硫酸庆大霉素已采用此法。05版药典培训班药典二部讲义原子吸收分光光度法强调含量测定，无在品种正文中无机离子含量测定采用原子吸收分光光度法如乳酸钠林格注射液、复方氯化钠注射液中Na、K、Ca。删去杂质检查，品种正文中没有品种收载。05版药典培训班药典二部讲义术语的变化将可见与紫外分光光度法中的比色法合并在紫外分光光度法中，吸收度改为吸光度。溴滴定液浓度表达方式改变05版药典培训班药典二部讲义药典的配套丛书红外光谱集已完成，新增品种218个。05版药典培训班药典二部讲义制剂通则制剂通则增订植入剂，目前国内该剂型尚属新药研发阶段，本版药典（二部）无品种收载至正文。另将原眼膏剂与滴眼剂扩大修订为眼用制剂，按其分散状态细分为液体、半固体、固体等各类眼用制剂，为我国新药研发及已上市药品的规范打下基础，鼻用制剂与耳用制剂亦做了类似的调整。乳膏剂根据使用基质不同而从软膏剂中分离出来并对其贮藏条件等给予不同要求，本版药典（二部）将两者区分，药品名称也进行相应的修订。糖浆剂含糖量则根据实际并参照EP由65％修改为45％，同时对微生物进行控制。外用液体制剂根据其剂型特点与用途增订了冲洗剂、灌肠剂、涂剂及涂膜剂并要求进行微生物限度检查，必要时，进行细菌内毒素及无菌检查如冲洗剂。05版药典培训班药典二部讲义二、加强安全性指标控制，重视有关物质的控制，科学提高标准要求本版药典（二部）对色谱方法的系统适用性试验要求的修订更趋合理。薄层色谱法增加对系统检测灵敏度与分离效能的要求，通常规定杂质的斑点数和单一杂质量，当采用系列自身稀释对照溶液时，也可规定估计的杂质总量。鉴别时，分离效能可用对照品与结构相似的药物对照品制成的混合溶液进行测试；杂质检查时，一般采用杂质对照品与供试品的混合溶液，两者应显示清晰分离的斑点，例如左旋多巴采用左旋多巴与酪氨酸混合溶液考核系统的分离效果。本版药典（二部）11个品种增订TLC检查有关物质。05版药典培训班药典二部讲义例如：盐酸苯海拉明有关物质05版药典收载的方法为TLC法，没有明确的系统适用性实验要求，而盐酸苯海拉明的降解产物是二苯酮，两者有效分离能保证方法的可靠性。

TLC方法斑点数－联苯双酯（前规定不得检出其他斑点），阿奇霉素注射液未改（未上药典）。05版药典培训班药典二部讲义高效液相色谱法强调色谱中难分离物质或与其相关的物质之间的分离度和待测物响应值的重复性是系统适用性试验更具实际意义的重要参数，而根据目前方法学验证的情况，理论板数仅作为参考参数。本版药典（二部）226个品种增订HPLC检查有关物质。部分品种要求见表1。05版药典培训班药典二部讲义有关物质分离度考察方法选择结构相近物质；选择降解物质如甲砜霉素采用碱降解产物；选择杂质对照品如头孢羟氨苄选用杂质7－ADCA与α－苯甘氨酸。05版药典培训班药典二部讲义品种系统适用性试验选用的对照品分离度地塞米松甲泼尼龙与地塞米大于5.7地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠与地塞米松大于4.4曲安奈德曲安奈德与曲安西龙大于15氢化可的松氢化可的松与泼尼松龙大于2.4氢化可的松琥珀酸钠氢化可的松琥珀酸钠与氢化可的松大于1.5倍他米松倍他米松与甲泼尼龙大于2.2盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍与双氰胺大于1.5格列吡嗪格列吡嗪与4－[2－（5－甲基吡嗪－2－甲酰氨基）乙基]苯磺酰胺大于1.5格列喹酮格列喹酮与异喹啉物大于1.5倍他米松磷酸钠倍他米松磷酸钠与地塞米松磷酸钠大于2.0醋酸可的松醋酸可的松与醋酸氢化可的松大于4.0醋酸地塞米松醋酸地塞米松与醋酸地塞米松大于11.0醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松与醋酸可的松大于5.5表1部分品种系统适用性试验要求表

05版药典培训班药典二部讲义有关物质控制中间体在原料与注射液的标准中控制，而口服、外用制剂不检查如甲硝唑，2，2－甲基－5－硝基咪唑原料与静脉输液检查，片、阴道泡腾片、栓、胶囊不检。05版药典培训班药典二部讲义有关物质写法从正面描述，“供试品溶液色谱图中如有杂质峰…..”05版药典培训班药典二部讲义

重视光学异构体的检查，如盐酸曲马多中顺式曲马多、米诺霉素中差向米诺霉素、头孢地尼中的E－异构体的检查等均收载至本版药典（二部）。

重视多组分抗生素的有效组分测定，如吉他霉素中测定吉他霉素A5、A4、A1和A13，其色谱条件能分离A9、A8、A7、A6、A5、A4、A3、A1、A13组分；麦白霉素A1组分、小诺霉素C2b组分、硫酸庆大霉素中C组分、硫酸卡那霉素中B组分等均得到控制。

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重视大分子物质的特点，明确了分子排阻色谱法的适用范围，该法应用于分子量、分子量分布及高分子杂质的检查。高分子杂质的检查则引入EP分离度的概念，用二聚体的峰高与单体与二聚体之间的谷高之比表示。ß－内酰胺类抗生素中头孢菌素类、青霉素类药品均增订高分子杂质检查。05版药典培训班药典二部讲义重视残留溶剂的控制，本版药典（二部）对残留溶剂的检查推荐采用顶空毛细管气相色谱法，限度与ICH一致。药品生产企业可采用简便的填充柱气相色谱法进行工艺控制，其他色谱法如HPLC测定吡啶，离子色谱法测定N－甲基吡咯烷酮等，可作为气相色谱法的主要补充。顶空毛细管气相色谱法应考虑共出峰干扰、热降解干扰、基质效应的影响与药品溶解性及溶剂介质的影响。

05版药典培训班药典二部讲义本版药典(二部)收载化学合成原料药约100种，本版药典（二部）24个品种增订残留溶剂检查，部分品种残留溶剂种类见表2。制订残留溶剂检查方法的难点在于各论中方法应满足所有企业不同工艺；药典方法应具有较好的耐用性；生产工艺的改变将需要对标准进行相应的修订。上述困难是下版药典需要研究探索的问题。05版药典培训班药典二部讲义品种残留溶剂盐酸多柔比星二氯甲烷甲醇丙酮美罗培南二氯甲烷与丙酮头孢硫脒乙醇与丙酮马来酸氯苯那敏四氢呋喃二氧六环吡啶甲苯盐酸曲马多异丙醇二氧六环硫酸依替米星二氯甲烷胞膦胆碱钠甲醇与丙酮泛昔洛韦二氯甲烷甲醇乙酸乙酯司帕沙星甲苯吡啶氯仿盐酸昂丹司琼甲苯丙酮盐酸塞氯匹定甲苯非洛地平异丙醚马来酸依那普利乙腈磷酸川芎嗪乙醇与丙酮奥美拉唑二氯甲烷乙腈甲醇与丙酮盐酸氨溴索甲醇与丙酮穿琥宁吡啶表2部分品种残留溶剂列表

05版药典培训班药典二部讲义本版药典（二部）在确保安全性的前提下，将热原修改为细菌内毒素的品种有73个品种，增订细菌内毒素检查的品种有112个，细菌内毒素判定标准由“不得过…”修订为“应小于…”，避免肉眼观察的不确定性。此外，42个品种删除异常毒性；30个品种删除降压物质。

直接分装的无菌原料增订无菌与细菌内毒素或热原检查如氨力农。05版药典培训班药典二部讲义三、扩大HPLC在多组分原料及制剂中的应用，重点加强品种要求本版药典（二部）有223个品种采用HPLC方法取代传统的容量法或紫外法或生物检定法。例如盐酸小檗碱片与胶囊含量测定原采用滴定法，多种生物碱均可参与滴定反应，本版药典修订为HPLC法，可准确测定小檗碱的含量；醋酸泼尼松片含量测定原采用紫外法，难以区分结构类似的物质，修订为HPLC方法大大提高了方法的专属性。氯霉素、罗红霉素、克拉霉素与庆大霉素等多种抗生素原含量测定方法采用微生物检定法，本版药典（二部）改用HPLC法，3种氨基糖苷类采用蒸发光散射检测器。05版药典培训班药典二部讲义本版药典（二部）品种正文中近30种复方制剂，其中18种已采用HPLC方法。HPLC方法不仅提高了方法的专属性，并且简化了实验过程。例如复方磺胺甲噁唑制剂由磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成，原采用计算分光光度法，现修订为HPLC法；

双唑泰栓由甲硝唑、克霉唑与醋酸氯己定组成的复方制剂，原含量测定方法为滴定法、UV法与滴定法和UV组合三个方法分别测定，方法繁琐且干扰因素多，现修订为HPLC方法，在一个色谱条件下能有效分离三个组分；

异福酰胺片（胶囊），采用等度HPLC方法能有效分离三种组分及降解产物醌式利福平，保证方法的准确性。

05版药典培训班药典二部讲义色谱柱的选择准备对色谱柱填料进行归类，缩小选择范围；准备出一本有关药典收载的采用HPLC方法的品种的色谱柱与色谱图的参考书，为实验时色谱柱的选择提供参考。05版药典培训班药典二部讲义例如：倍他米松磷酸钠

选择倍他米松磷酸钠与地塞米松磷酸钠混合物进行系统适用性试验，选用不同的色谱柱对其分离度有影响。

色谱柱型号InertsilODS-32.95

HypersilODS-22.1805版药典培训班药典二部讲义此外，本版药典有针对性地对61个难溶药物增订溶出度检查；对于上浮的胶囊，采用溶出度一法（转篮法）和二法（浆法）时可用沉降蓝的方法；原采用2片加入至同一溶出杯的方法修订为1片，如三唑仑片、溴吡斯的明片和盐酸哌替啶片等，并通过修订检测方法使检测灵敏度满足溶出物的检测要求。05版药典培训班药典二部讲义溶出度与释放度方法需注意的问题溶出度三法－转速问题溶出度二法－转速问题，阿苯达唑片100rpm-75rpm（胶囊、颗粒剂未检）。肠溶制剂释放度－现有些品种仅进行崩解时限检查。肠溶制剂除特殊品种外，原则应进行释放度检查，注意控制在胃液中的释放量，特别是对于直接在胃液中加入物质调节成肠液的方法。例如阿司匹林肠溶片，在胃液中2小时以吸光度不得大于0.25控制在胃液中的释放量。05版药典培训班药典二部讲义溶出介质问题一些胶囊在溶出介质中溶胀而不崩解，可以考核加入酶的方法，本版药典罗红霉素胶囊，加胃蛋白酶；阿奇霉素胶囊加胰酶的方法。05版药典培训班药典二部讲义溶出度检测方法溶出度检测方法不要求一定与含量测定方法一致。例如：溶出度－UV法含量测定－HPLC法05版药典培训班药典二部讲义18个小剂量药品增订含量均匀度检查。

复方制剂中小剂量药物应进行含量均匀度检查

70个原料药增订专属性红外鉴别。05版药典培训班药典二部讲义四、进一步实现标准的科学与规范性状的规范包括着色片不再描述具体颜色，如复方甲苯咪唑片原为粉红色片，现描述为着色片；将过度色包含在颜色的描述中，如“本品为白色或浅黄色颗粒…”，规范为白色至浅黄色颗粒，避免用“或”引起过渡颜色缺失而导致结果误判；胶囊性状统一描述内容物；栓剂不描述形状；可溶与混悬型颗粒剂等描述在本品的性状中，以此判断是否进行熔化性检查。05版药典培训班药典二部讲义实事求是地删除了实验室难以操作的检测项目，如熔点过高并同时熔融分解的药物不再进行熔点测定（如乙酰唑胺、盐酸丙卡巴肼、硫酸双肼屈嗪、盐酸左旋咪唑、氢化可的松等），有些复盐，在过加热过程中出现多峰现象如环吡酮胺，即出现三个吸收峰，不适宜进行熔点测定，故删去此项目；删去某些需检验人员嗅有害气体的鉴别试验，如甘油，删去丙稀醛刺激性臭气，用专属性强的红外鉴别代替；对规格进行了规范，如亚叶酸钙以亚叶酸计，磷酸苯丙哌啉以苯丙哌啉计；更加明确了某些制剂名称，如静脉输液中，…氯化钠注射液或…葡萄糖注射液以避免临床不适宜人群的误用。

05版药典培训班药典二部讲义本版药典药品名称的变化丁酸氢化可的松乳膏丁酸氢化可的松软膏

比沙可啶肠溶片比沙可啶片

水杨酸二乙胺乳膏水杨酸二乙胺软膏

丙硫异烟胺肠溶片丙硫异烟胺片

丙酸倍氯米松乳膏丙酸倍氯米松软膏

甲砜霉素肠溶片甲砜霉素片

克霉唑乳膏 克霉唑软膏

呋喃妥因肠溶片呋喃妥因片

乳酸环丙沙星氯化钠注射液乳酸环丙沙星注射液

环吡酮胺乳膏 环吡酮胺软膏

依诺沙星乳膏 依诺沙星软膏

柳氮磺吡啶肠溶片 柳氮磺吡啶片

氟尿嘧啶乳膏氟尿嘧啶软膏

氟康唑氯化钠注射液氟康唑注射液

氢化可的松乳膏氢化可的松软膏

复方克霉唑乳膏复方克霉唑软膏

盐酸利多卡因胶浆（I）盐酸利多卡因胶浆

氧氟沙星氯化钠注射液氧氟沙星注射液

05版药典培训班药典二部讲义本版药典药品名称的变化倍他米松乳膏倍他米松软膏

酞丁安乳膏酞丁安软膏

葡萄糖酸氯己定含漱液葡萄糖酸氯己定含漱剂

硝酸咪康唑乳膏硝酸咪康唑软膏

硝酸益康唑乳膏