膜蛋白研究正当时CLDN18.2靶点是“明星”

膜蛋白研究正当时，CLDN18.2靶点是“明星”前

言近年来全球药物研发突飞猛进，既有“老而弥坚”的靶点，也有新发现的靶点，但是膜蛋白相关的靶点依然是热门，比如EGFR、VEGFR、HER2、LAG3、GPC3、TIGIT、BCMA、CLDN18.2等等。据统计已批准上市的药物中，有超过50%以膜蛋白为靶点。01CLDN18.2治疗实体瘤的“明星”靶点据PharmSnap数据库统计，目前以Claudin18.2为靶点的在研药物超过90款，从单克隆抗体到不同免疫调节机制的双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、ADC、肿瘤疫苗等。但目前尚无Claudin18.2靶点药物上市，处于临床阶段的有41款，其中达到临床3期的仅有1款。我国引领了该靶点的研发布局，有70款在研药物（占全球的81.4%），因此为国内药企出海带来良好的机会。Zolbetuximab是第一个开发的靶向Claudin18.2的药物。历经十年，更是取得令人惊喜的数据：3期SPOTLIGHT研究发现生存期OS达到18.23个月。胃癌是一种预后极差的难治性肿瘤，全球死亡病例在所有癌症类型中排名第三。现有药物治疗技术，晚期胃癌的生存期仅为12-13个月，亟需能够延长生存期的治疗方案。Zolbetuximab可能会成为首个靶向Claudin18.2获批上市的药物。Osemitamab是全球正在开发的第二代Claudin18.2靶向抗体。作为一种高亲和力人源化抗claudin18.2单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。该药物目前正在美国和中国进行1/2期试验评估。2月17日，中生尚健宣布自主研发的靶向CLDN18.2-CD47双抗项目获得NMPA批准开展临床试验，适应症为CLDN18.2阳性晚期恶性实体肿瘤。本项目于2022年10月获得美国FDA批准开展临床试验。从中国国家药监局药品审评中心（CDE）查到，易慕峰的IMC002注射液获批临床。IMC002是基于高特异性VHH纳米抗体靶向CLDN18.2的CAR-T产品，美国FDA已于今年3月批准该产品的IND申请。注射液拟开发用于CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤，包括但不限于晚期胃癌/食管胃结合部癌、晚期胰腺癌等。02CLDN18.2靶点是什么呢？CLDN18.2（claudin18.2）是紧密连接蛋白家族成员，属于四次跨膜蛋白。CLDN18.2是一种高选择性的生物标志物，在正常组织中表达有限，常在胃癌/胃食管结合部(GC/GEJ)癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌等多种原发性恶性肿瘤的发生发展过程中异常表达。CLDN18.2参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。CLDN18.2可作为肿瘤诊断和治疗的潜在特异性标志物。03膜蛋白特点和制备难点膜蛋白的结构使其在制备过程中难获得。如存在于膜上，大多难溶于水，在制备过程中需要脂质或去垢剂包裹。在外源表达过程中容易损伤细胞，造成表达量低。在纯化时由于脂类存在，蛋白会有损失，回收率低，且提取周期长对工艺要求高。蛋白与膜分离后，构象难维持易聚集失活。因此，选择合适的膜蛋白表达平台十分重要。指标VLPDetergentSMA-NanodiscElisa包被可直接包被不可直接包被可直接包被活性较好最好较好稳定性较稳定不稳定较稳定纯度混合物较纯（只有目的蛋白）较纯（只有目的蛋白）SPR/BLI可检测可检测，需调整适合检测需考虑因素制备周期较短制备周期较长，成本较高制备周期较长，成本较高注：以上指标是VLP、Detergent、SMA-Nanodisc三个平台之间的比较义翘神州膜蛋白开发技术平台义翘神州倾心打造三大技术平台，全方位助力药物开发。目前产品包括四次跨膜蛋白Claudin-6、Claudin-9、Claudin-18.1、Claudin-18.2，七次跨膜蛋白GPRC5D、CXCR4、SSTR2。义翘神州还可为客户提供膜蛋白定制技术服务。义翘神州膜蛋白产品VLP平台货号靶点名称\o"/recombinant-proteins/human-gprc5d-24447-hnah"24447-HNAHGPRC5DHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Protein\o"/recombinant-proteins/human-gprc5d-24447-hnah-b"24447-HNAH-BGPRC5DHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Protein,Biotinylated\o"/recombinant-proteins/mouse-gprc5d-5a4669-m25h"5A4669-M25HGPRC5DMouseGPRC5D-VLP(Full

Length)Protein(FlagTag)\o"/recombinant-proteins/human-claudin18-20047-hnah"20047-HNAHClaudin-18.1HumanCLDN18.1-VLP(Full

Length)Protein\o"/recombinant-proteins/human-claudin18-30025-hnah"30025-HNAHClaudin-18.2HumanCLDN18.2-VLP(Full

Length)Protein\o"/recombinant-proteins/human-cldn6-16658-hnah"16658-HNAHClaudin-6HumanCLDN6-VLP(FullLength)Protein\o"/recombinant-proteins/human-cldn6-16658-hnah1"16658-HNAH1Claudin-6HumanCLDN6-VLP(FullLength)Protein,Fluorescent\o"/recombinant-proteins/human-sstr2-11644-hnah"11644-HNAHSSTR2HumanSSTR2A-VLP(FullLength)Protein\o"/recombinant-proteins/human-sstr2-30097-hnah"30097-HNAHSSTR2HumanSSTR2B-VLP(FullLength)Protein\o"/recombinant-proteins/human-cxcr4-cd184-11325-hnah"11325-HNAHCXCR4HumanCXCR4-VLP(FullLength)Protein\o"/recombinant-proteins/human-cb2-cnr2-17646-hnah"17646-HNAHCB2HumanCB2-VLP(FullLength)ProteinDetergent平台货号靶点名称\o"/recombinant-proteins/human-gprc5d-24447-h18h-dd"24447-H18H-DDGPRC5DHumanGPRC5D-DetergentProtein(His&FLAGTag)16658-H61H-DDClaudin-6HumanCLDN6-DetergentProtein(His&FLAGTag)Detergent形式的Claudin-18.2蛋白、Claudin-9蛋白，即将上线！Nanodisc平台货号靶点名称\o"/recombinant-proteins/human-gprc5d-24447-h18h-na"24447-H18H-NAGPRC5DHumanGPRC5D-NanodiscProtein(His&FLAGTag)\o"/recombinant-proteins/human-cldn6-16658-h61h-na"16658-H61H-NAClaudin-6HumanCLDN6-NanodiscProtein(His&FLAGTag)\o"/recombinant-proteins/human-cldn9-21185-h49h-na-b"21185-H49H-NA-BClaudin-9Human

CLDN9-N