临床药动学课件

03.药动学2第二章临床药动学药物的体内过程和药物代谢动力学03.药动学2药物体内过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）药物的跨膜转运(Transmembranetransport)

03.药动学203.药动学2药物的跨膜转运方式被动转运（passivetransport）-

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运。主动转运（activetransport）-

指药物以载体及需要能量的跨膜运动，并不依赖两侧的药物浓度差。

03.药动学2被动转运特点：不需要载体；不消耗能量；转运时无饱和现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；当膜两侧浓度达到平衡时转运停止。

03.药动学2影响被动转运的因素分子量（滤过＜

100；简单扩散＜

200）脂溶性（油水分配系数大）极性

（不易离子化）解离度（非解离型）

-药物的解离常数pKa

-

药物所在体液的pHpKa

既弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值03.药动学2体液pH对药物解离度与跨膜转运的影响弱酸性药物—在pH值低的体液中—解离度小—容易跨膜转运，如

-在胃液中可被吸收

-在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收弱酸性药物—在pH值高的体液中—解离度大—不容易跨膜转运。弱碱性药物—在pH值高的体液中—解离度小—容易跨膜转运；弱碱性药物—在pH值低的体液中—解离度大—不容易跨膜转运。

03.药动学2药物体内过程——吸收定义药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收不同给药途径吸收快慢顺序依次腹腔注射＞吸入＞舌下＞直肠＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤。影响药物吸收因素

-剂型

-理化性质

-给药部位血流量等03.药动学2首过消除（first-passelimination）有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠粘膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分（主要是在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除。03.药动学2药物的存在方式与血浆蛋白结合游离型结合型游离型药物可以被转运并发挥药理活性结合型药物不能被转运并失去药理活性，它是药物储存的形式药物的结合程度以结合率（%）表示药物与血浆蛋白结合情况对药物作用的影响

03.药动学2药物体内过程——分布定义

指药物从血液进入组织的过程。影响药物在体内分布的因素：药物化学结构和理化性质；药物与血浆蛋白结合局部器官血流量药物与组织的亲和力；细胞屏障：血脑屏障、胎盘屏障和血眼屏障。03.药动学2药物体内过程——生物转化生物转化biotransformation

指药物在体内发生化学结构的改变。转化过程分为两个时相-Ⅰ相氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)，-Ⅱ相结合(conjugation)药物转化结果灭活、活化药物转化酶专一性酶胆碱酯酶、单胺氧化酶，分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。非专一性酶主要指存在于肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统，简称肝药酶

03.药动学2肝药酶特性：选择性低它能催化多种药物基因多态性(genepolymorphisms)：在种属，种族，种群间出现缺失、有无、突变、变异等现象。个体差异(individualvariation)：在种族、种群间出现酶活性差异，如弱代谢者(poor,slowmetabolizer)和强代谢者(extensive,rapidmetabolizer)。变异性(variability)：受外界因素影响酶量或活性出现增强或减弱现象。如酶诱导剂(inducer)和酶抑制剂(inhibitor)。03.药动学2药物体内过程——排泄排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。机体的排泄器官主要是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等

03.药动学2药物的肾脏排泄药物经肾脏排泄过程：被动转运肾小球滤过—肾小管重吸收主动转运肾小管主动分泌有机酸和有机碱转运系统影响药物肾脏排泄因素：分子量、脂溶性、极性、解离度竞争性抑制03.药动学2药物的胆汁排泄药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢物，而后从胆汁排泄

肝肠循环（hepato-enteralcirculation）

药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物可经肠粘膜上皮细胞吸收,由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。03.药动学2药物代谢动力学基本原理基本概念-时量曲线房室模型药物转运的动力学类型药动学参数及意义-生物利用度-半衰期-表观分布容积多次给药

03.药动学2时量曲线

Time-Concentrationcurve

给药后药物随时间迁移发生变化，以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出的曲线图，称为药物浓度-时间曲线，简称时量曲线.图3-2单次血管外给药后时间药物浓度曲线

Cmax

Tmax

03.药动学2房室模型（compartmentmodel）

是药代动力学研究中广泛采用的模型

一室模型二室模型03.药动学2药物转运的动力学类型一级动力学（first-orderkinetics）

-指单位时间内体内药物浓度按恒定比例转运。

-特点：曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线，大多数药物在体内按一级速率转运。零级动力学（zero-orderkinetics）

-指单位时间内体内药物浓度按恒定量转运。

-特点：曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线，仅少数药物在体内按零级速率转运。混合动力学（mixed-orderkinetics）03.药动学203.药动学2药动学参数及意义（1）

转运速率常数（K）：

-单位时间内药物转运的分数。

-K大小反映药物在体内转运的快慢。曲线下面积（AUC）：

-代表一段时间内药物吸收的相对累积量。

-是计算生物利用度评价生物等效性的重要依据。03.药动学2药动学参数及意义（2）生物利用度（bioavailability,F）

-指给药后能进入体循环的药物分量及速度。即进入血液的药量与给药量之比。

-公式：绝对生物利用度

相对生物利用度-意义：

1.评价药品的吸收情况。

2.评价药物的生物等效性比较相同剂量、剂型、给药途径，两个药学等同的药品所含有效成分的生物利用度有无显著差别03.药动学2药动学参数及意义（3）表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd

）

-指理论上药物均匀分布应占有的体液容积（L或L/kg）

-表示药物进入体内的深度和范围。值大则排泄慢。

-计算：

-意义：(1)了解药物在体内分布情况,值大则分布广。

Vd=5L

药物主要分布于血浆；

Vd=10～20L分布于细胞外液中；

Vd＞40Ｌ分布于全身体液中；

Vd＞100

分布至某器官或大范围组织内

(2)与给药方案有关

03.药动学2药动学参数及意义（4）半衰期（half-life,ｔ1/2）

指血浆中药物浓度下降一半所需的时间半衰期计算

t1/2的意义：一次用药后经过4～6个t1/2后体内药量消除93.5%～98.4%。每隔１个t1/2用药一次，则经过4～6个t1/2后体内药量可达稳态水平参照t1/2确定给药间隔按t1/2的长短不同对药物分类

03.药动学2药动学参数及意义（5）清除率(clearance,CL)-指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。

意义

了解药物从体内的清除情况03.药动学2多次给药稳态浓度（Css）：

-指多次给药后血，当给药速率与消除速率达到平衡时，其血药浓度稳定在一定水平，称为稳态浓度（steadystateconcentration,Css

），又称坪值。

-当间隔1个半衰期给药一次，经4～6个半衰期后可达Css

。峰浓度（C(ss)mas），谷浓度（C(ss)min）给药方式与Css的关系

-达Css的时间只取决于半衰期

-增加给药剂量和给药次数可提高Css水平，但不改变达Css的时间03.药动学203.药动学2给药剂量（

Dose）维持剂量（MaintenanceDose）

-能够使血药浓度保持在稳定水平状态下的剂量。负荷剂量（LoadingDose）

-当病情危重时希望迅速达到稳态浓度，可采取“首次剂量加倍”的方法，此剂量称之负荷剂量.03.药动学2群体药代动力学及其主要应用

群体药代动力学PPK

通过定量考察患者群体中药物浓度的决定因素，应用经典的药代动力学基本原理，结合统计学方法，研究群体参数的分布特征。

主要应用

-常规治疗监测中-特殊生理病理病人群体分析-研究药物在病人中的生物利用度-定量地分析合并用药间的相互作用-新药的开发和临床评价-优化个体给药

03.药动学2习题（一）名词解释

1.生物利用度,绝对生物利用度,相对生物利用度2.分布容积3.首过效应4.血浆消除半衰期5.稳态血药浓度6.血浆清除率7.肝药酶诱导剂8.肝药酶抑制剂（二）填空1.一级速率消除方式转变为零级速率消除方式的条件是

。2.促进药物生物转化的主要酶系统是

，故又称

。3.生物转化分两步进行，第一步为

，第二步为

，后者药物常与

结合。4.肝药酶的特点是

性低，有

。03.药动学2A型选择题1.下列药物中具有肝药酶诱导作用的是（）

A.西咪替丁B.氯霉素C.异烟肼D.苯巴比妥

E.保泰松2.肝药酶的抑制剂为()A.卡马西平B.利福平C.螺内酯D.苯妥英钠

E.西咪替丁3.药物的消除包括()A.吸收B.分布C.代谢和排泄D.排泄+分布

E.吸收+代谢+排泄4.影响药物代谢的因素除外()A.遗传因素B.肝血流量C.昼夜节律

D.药酶诱导剂E.肾血流03.药动学25.首过效应影响药物的（）

A.作用持续时间B.生物利用度C.消除速率D.肌酐清除率

E.代谢6.地高辛半衰期为36h，给药后几天可达到稳态血药浓度（）

A.5B.12C.6-7D.4E.4-57．某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与消除速率常数(K)的关系为（）

A.0.693/KB.2.303/KC.K/0.693D.K/2.303