医学教材 安维汀肺癌培训

血管靶向治疗基础知识医学部仅供内部培训使用内容概要一、血管生成与肿瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF与肿瘤治疗血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science1983

4FerraraandHenzel.Biochem

BiophysResCommun1989最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是依赖血管生成的219711990sDvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位1983&

1989什么是血管生成？血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。血管生成的过程当局部区域的现有血管膨胀时，血管发生即可开始血管发生区域的基底膜和ECM被蛋白水解酶（MMP-9）降解，内皮细胞和平滑肌细胞发生迁移增殖的内皮细胞先后进入血管周隙，形成迁移柱。这些迁移柱最终形成一个分化区带，内皮细胞在该区带改变形状并形成管腔成人的正常和病理血管生成成人的正常血管生成活性受到严格调控，仅为某些特定生理过程所必需：月经周期（子宫内膜和卵泡发育）伤口愈合脂肪沉积毛发生长锻炼后的肌肉重塑血管生成过度或异常的血管生成在许多疾病中起着重要作用，如肿瘤肿瘤的血管系统

病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常AdaptedfromMcDonald2003.ReproducedwithpermissionfromNatureMedicine.血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关AdaptedfromPoonRT-P,etal.JClinOncol2001;19:1207–25血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段前肿瘤期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶(无血管期)(血管形成开关开启)(肿瘤血管化)(肿瘤细胞侵犯血管)(在远端器官的种植)(继发血管形成)一、血管生成与肿瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF与肿瘤治疗血管生成的调控与VEGF

血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关什么是VEGF?

血管形成的关键因子刺激内皮细胞的生长也称为VEGF-A相关分子：VEGF-B,C和D,胎盘生长因子

(PlGF)同型二聚体糖蛋白分子量:45,000Da与VEGF受体-2和肝素结合四种分子类型VEGF121VEGF165*VEGF189VEGF206*PredominantmolecularspeciesVEGF受体

在血管内皮细胞和骨髓源性细胞表面可见受体结合VEGF。这些酪氨酸激酶受体（RTKs）具有如下结构：一个细胞外域，该细胞外域含有结合VEGF的七个免疫球蛋白样区域一个跨膜区一个保守的细胞内域，该细胞内域为酪氨酸激酶VEGF结合两种受体：VEGF受体-1（也称为Flt-1）VEGF受体-2（也称为Flk-1或KDR）当VEGF与这些受体结合时，这些受体继而在胞内产生信号VEGF表达和释放的调控在许多恶性肿瘤中，VEGF也可通过特异性转化事件得以上调，如癌基因激活和肿瘤抑癌基因的突变缺氧和生长因子分泌在VEGF释放中共同起着协调作用白细胞是VEGF的另一种循环来源VEGF在肿瘤血管生成控制中起着主要作用VEGF与VEGF受体-2相结合并激活了一系列信号途径，从而导致下列效应：

促进血管存活1-4血管形态异常，增加血管通透性5-7刺激新生血管生长1-3,8References:1.BergersGetal.NatRevCancer.2003;3:401-410.2.McMahonG.Oncologist.2000;

5(suppl1):3-10.3.RosenLS.CancerControl.2002;9(suppl2):36-44.4.GerberHPetal.JBiolChem.1998;273:30336-30343.5.JainRK.NatMed.2001;7:987-989.6.JainRK.Science.2005;307:58-62.

7.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.8.BalukPetal.AmJPathol.2004;165:1071-1085.VEGF对于现存肿瘤血管的作用*1.VEGF促进血管存活给肿瘤提供氧气和营养物质1,2如果缺乏VEGF，微血管会碎裂，内皮细胞会凋亡3*TheeffectsofVEGFhavebeenobservedprimarilyinpreclinicalmodels.References:1.

HicklinDJetal.JClinOncol.2005;23:1011-1027.2.FerraraN.EndocrRev.2004;25:581-611.3.

ErberRetal.FASEBJ.2004;18:338-340.4.

BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.Existingtumourvesselnourishing

atumour4AdaptedfromBaluk2005.4ReproducedwithpermissionfromCurrentOpinioninGenetics&Development.Copyright2006.VEGF对于现存肿瘤血管的作用2.增加血管通透性，形成异常血管网VEGF促进血管渗漏，因而增加血浆蛋白渗出，组织间液压1-4References:1.JainRK.Science.2005;307:58-62.2.JainRK.NatMed.2001;7:987-989.

3.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.4.

CarmelietP.Nature.2000;407:249-257.Multipleintercellularopenings

of1to5mm4AdaptedfromCarmeliet2000.4ReproducedwithpermissionfromNature.Copyright2006.VEGF

对新生血管的作用3.刺激血管新生新生血管形成贯穿肿瘤生长全过程，其形成依赖于VEGF1研究表明，VEGF能在几天内诱导血管芽生，1周内使血管密度增加1倍2References:1.GerberHPetal.JBiolChem.1998;273:30336-30343.2.BalukPetal.AmJPathol.2004;165:1071-1085.VEGF-inducedvascularsproutAdaptedfromBaluk2005.ReproducedwithpermissionfromCurrentOpinioninGenetics&Development.

VEGF在整个肿瘤生命周期都表达PIGFPD-ECGFPleiotrophinbFGFTGFb-1bFGFTGFb-1bFGF肿瘤生长TGFb-1PIGFPIGFPD-ECGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFVEGFVEGFVEGF在许多肿瘤中，VEGF水平与预后差相关瘤内的微血管密度被视为众多实体恶性肿瘤的独立预后因子肿瘤VEGF高表达和肿瘤进展或存活不佳之间存在密切关系循环VEGF水平（主要指依赖于肿瘤分泌的VEGF）是判断肿瘤状态的一种有用监测手段小结

VEGF是血管生成过程中的关键因子。

VEGF可刺激肿瘤新生血管形成；VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素VEGF/VEGF受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点一、血管生成与肿瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF与肿瘤治疗VEGF是抗肿瘤治疗的靶点肿瘤需要肿瘤血管提供有效的氧和营养物质供应方能生长在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子强有力的证据提示，抑制VEGF的活性可显著改变恶性肿瘤的自然进程，从而使得VEGF成为抗肿瘤治疗的重要靶点。靶向VEGF-VEGF受体系统的方法抑制VEGF及其受体的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统主要方法：抗-VEGF抗体抗-VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂其他方法以VEGF通路为靶向的药物VEGFVEGF受体-2正离子通道通透性抑制VEGF的抗体

(e.g.Avastin@)抑制VEGF受体的抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子(TKIs)

(e.g.PTK-787)核糖体(血管形成酶)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成Avastin精确抑制VEGF...持续表达的VEGF是肿瘤血管生成和肿瘤进展的关键介导因子贝伐单抗独特的作用机制

持续抑制肿瘤生长和转移早期效应持续效应贝伐单抗抑制肿瘤生长作用机制

VEGF对肿瘤血管的作用

1.促进血管存活2.血管形态异常，增加血管通透性3.刺激新生血管生长VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用

1.现存肿瘤微血管结构退化2.存活血管正常化3.抑制新生血管生长1.抗VEGF作用：肿瘤血管退化1.

抗VEGF可导致现存肿瘤微血管结构退化VEGF抑制24小时内:肿瘤血管血流减少1

抑制VEGF信号通路，导致肿瘤血管迅速直接的改变和退化1-3

抗VEGF治疗显著降低肿瘤微血管密度4References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.3.TongRTetal.CancerRes.2004;64:3731-3736.4.

WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.

1.抗VEGF作用：肿瘤血管退化

VEGF抑制24小时内:肿瘤血管血流减少1

*Anti-VEGFagent:AG013736(VEGFtyrosinekinaseinhibitor);terminalhalf-lifeof2to5hours.2References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.RugoHSetal.JClinOncol.2005;23:5474-5483.AdaptedfromInai2004.1ReprintedfromAmJPathol

2004,165:35-52withpermissionfromtheAmericanSocietyforInvestigativePathology.Control Anti-VEGFtherapy*1.抗VEGF作用：肿瘤血管退化抑制VEGF信号通路，导致肿瘤血管迅速直接的改变和退化在临床前模型中：VEGF抑制24小时内:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡1,3,4*在7天的VEGF抑制后：肿瘤血管减少可达80%1,31Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005

2ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004在小鼠模型中快速的血管退化2†*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736†Anti-VEGFagent:DC101

(aVEGFreceptor-2antibody)1.抗VEGF作用：肿瘤血管退化抗VEGF治疗显著降低肾癌患者肿瘤微血管密度

MVDafterasingleinfusionofanti-VEGFtherapy*PhaseI,open-labelstudyofbevacizumab(monoclonalantibodytoVEGF)in6patientswithprimaryandlocallyadvancedrectalcancer.Reference:WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.PretreatmentDay122.抗VEGF作用：存活血管正常化1**Anti-VEGFagent:AG013736(VEGFtyrosinekinaseinhibitor);terminalhalf-lifeof2to5hours.2References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.

RugoHSetal.JClinOncol.2005;23:5474-5483.AdaptedfromInai2004.1ReprintedfromAmJPathol

2004,165:35-52withpermissionfromtheAmericanSocietyforInvestigativePathology.血管形态、大小、通透性正常化1,2降低组织间液压3,4提高氧合作用32.抗VEGF作用：存活血管正常化“Normalised”tumourvasculatureAbnormalvasculatureNormalvasculatureReference:JainRK.NatMed.2001;7:987-989.AdaptedfromJain2001.2.存活血管正常化：利于化疗药物分布1,2

Avastin治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了46%2**Inapreclinicalmodel.References:1.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.2.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.抑制VEGF，破坏血管新生血管新生是肿瘤进一步生长和微转移所必须的1抑制VEGF24小时内，即显示内皮细胞增殖和迁移受抑制，从而抑制新生血管芽生2,3

临床前模型中，抗VEGF治疗对20种肿瘤细胞系和13种肿瘤类型有抑制作用43.抗VEGF作用：抑制血管新生*Anti-VEGFagent:SU11248(VEGFtyrosinekinaseinhibitor).References:1.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.2.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.3.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.4.WarrenRSetal.JClinInvest.1995;95:1789-1797.3.抗VEGF作用：抑制血管新生Control肿瘤细胞种植后缺氧环境下血管新生Anti-VEGFtherapy**Anti-VEGFagent:SU11248(VEGFtyrosinekinaseinhibitor).Reference:OsuskyKLetal.Angiogenesis.2004;7:225-233.BeforeLLCimplantation1dayafterimplantation6daysafterimplantation9daysafterimplantationBeforeLLCimplantation1dayafterimplantation6daysafterimplantation9daysafterimplantationAdaptedfromOsusky2004.ReproducedwithpermissionfromAngiogenesis.3.抗VEGF作用：抑制血管新生临床前模型研究显示，抗VEGF作用抑制肿瘤血管新生，进一步抑制肿瘤生长：结直肠癌生长抑制3*Anti-VEGFagents:VEGF-TrapandAG013736.References:1.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.2.InaiTetal.

AmJPathol.2004;165:35-52.3.WarrenRSetal.JClinInvest.1995;95:1789-1797.Upto90%reductioningrowthofhuman

colorectalcancerxenograftsinmice3Tumourvolume(mm3)小结抑制VEGF及其受体的策略可以分为：降低有活性的游离VEGF浓度和破坏受体信号系统抑制VEGF可阻止肿瘤血管生成，并诱导血管退化和肿瘤休眠，促使肿瘤血管结构正常化，促进化疗药物的传递，最终抑制肿瘤原发和转移病灶的生长。贝伐单抗生物标记物研究

医学部

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生物标志物生物标志物的定义Biomarkerscanbemeasuredintumourtissue

orotherbodyfluids,suchasplasma疗效预测因子

predicttherateof

responsetoa

particulartherapy预后评价因子

areassociatedwiththeriskofdevelopingadisease,

theriskofspreadoraggressivenessor

survivalrates生物标志物是反应正常生理过程、病理过程或治疗的药理学反应的生物因子生物标记物研究背景肿瘤医学的基础和趋势循证医学个体化治疗

生物标志物对疗效的预测对预后的预测血管生成：多种信号通路共同作用AcevedoVDetal.CellCycle2009Ang=angiopoietin;FGF=fibroblastgrowthfactor;

MMPs=matrixmetalloproteinases;TNF=tumournecrosisfactor;VEGFR=VEGFreceptorTumourcellFGF2IL-8IL-8IL-8IL-8IL-8IL-8ECMMMPsVEGFreleaseInflammatorycellCelladhesionproteinsVEGFAng-2TNFαTNFαRNF-kBAng-1StabilisedmaturebloodvesselTie-2VEGFR1EndothelialcellproliferationBloodvessel/endothelialcellsCRC关键研究：疗效预测标志物Thistrialhasanextensivebiomarkerevaluationinasubgroupofpatients267outof813patients(33%)ProposedbiomarkerOutcomePlasmaVEGFNotpredictivePrimarytissueVEGF(ISH,IHC)NotpredictiveUpstreammediatorsofVEGFKRAS,BRAF,

p53mutationstatus,p53overexpressionIHCNotpredictiveOtherangiogenicmediators(TSP-2)NotpredictiveJubb,etal.JCO2006;Ince,etal.JNCI2005Holden,etal.ASCO2005(abstract3555);Hurwitz,etal.Oncologist2009IHC=immunohistochemistry;ISH=insituhybridisation1.00.80.60.40.20.005 10 15 20 25Proportionsurviving

5.59.37.413.5HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 20 25Proportionsurviving

IFL+AvastinIFL+placebop=0.008p=0.0001Hurwitz,etal.Oncologist2009无论K-Ras状态，Avastin治疗皆可体现生存获益

13.619.917.6>27.7

HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)05 10 15 20 25 3005 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)Hurwitz,etal.Oncologist2009无论K-Ras状态，Avastin治疗皆可体现生存获益

Ince,etal.JNCI2005Placebo+IFLAvastin+IFL

BiomarkerTotal

n

nMedian(months)

nMedian(months)

HR

(95%CI)Allsubjects267120

17.4514726.350.57(0.39–0.85)K-Rasmutationstatus Mutant

Wild-type

78

152

34

67

13.6

17.64

44

85

19.91

27.7

0.69

0.58

(0.37–1.31)

(0.34–0.99)b-rafmutationstatus Mutant

Wild-type

10

217

3

97

7.95

17.45

7

120

15.93

26.35

0.11

0.53

(0.01–1.06)

(0.34–0.82)K-Rasandb-rafmutationstatus

Mutant

Wild-type

88

125

37

57

13.6

21.72

51

68

19.91

27.7

0.67

0.57

(0.37–1.20)

(0.34–0.82)p53mutationstatus

Mutant

Wild-type

139

66

63

31

21.72

16.36

76

35

27.7

NR

0.54

0.67

(0.30–0.95)

(0.32–1.42)P53overexpression

Positive

Negative

191

75

92

28

17.45

16.26

99

47

26.35

25.07

0.70

0.32

(0.45–1.10)

(0.15–0.70)

0.2 0.5 1 2 5HRAvastin疗效与B-raf,P53状态无关Avastin疗效与VEGF，THBS-2状态无关Jubb,etal.JCO2006小结：Avastin结直肠癌生物标志物研究目前研究表明无疗效预测作用：K-ras,B-raf,组织VEGF,血浆VEGF,THBS-2,P53,MVD

目前研究尚不能肯定有疗效预测作用：HGF,bFGF,PIGF目前进行中的疗效预测研究：CECs,VEGFR-2,新生血管密度（CD105标记）等肺癌抗血管生成相关生物标记物研究肿瘤血液胸水来源VEGFMVDCEC种类方法学便利性相关性灵敏性特异性重复性经济性省时性肺癌抗血管生成相关生物标记物研究疗效预测性候选因子基线VEGF水平ICAME-selectin研究较少，尚需证实肺癌抗血管生成相关生物标记物的研究疗效预测疗效预测性生物标记物：研究较少，目前尚无肯定的结果E4599进行了预先设计的相关生物标记物研究基线血VEGF水平较高(>35.7pg/ml，P=0.04)的患者中，联合Avastin治疗比单纯化疗显示更高的缓解率（33.3%v7.7%，P=0.01），但与生存期的关系无统计学意义基线血ICAM水平较低的患者，经Avastin治疗后无进展生存风险比下降53％血E-selectin水平下降<5.35ng/ml的患者，经Avastin治疗后死亡风险比下降45％肺癌抗血管生成相关生物标记物的研究

疗效预测E4599相关研究结果Dowlati,etal.ClinCancerRes2008:14(5)有研究发现治疗前后血VEGF水平可能与对化疗的反应相关基线血VEGF水平：化疗缓解组509.7pg/ml，无缓解组382.8pg/ml，具有统计学差异化疗缓解组在治疗后血VEGF水平下降，而化疗无缓解组治疗后血VEGF水平上升，组间水平的变化具有统计学差异(P=0.006)例数少，需更多前瞻性研究证实肺癌抗血管生成相关生物标记物的研究疗效预测KidoY.KurumeMedJ2001;48(1):43-7未来展望：Avastin的疗效预测性标记物需要进行更多前瞻性设计的抗血管生成相关疗效预测性生物标记物的研究以证实(YO25404)同时发展更多具有临床应用价值的检测方法肺癌抗血管生成相关生物标记物的研究疗效预测安维汀®非小细胞肺癌

临床试验数据简介医学部

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比较含铂双药方案疗效的ECOG1594试验未经治疗的晚期NSCLC,PS0-1,n=1155紫杉醇135mg/m2d1顺铂75mg/m2d1,q3wn=288吉西他滨1000mg/m2d1,8,15,顺铂100mg/m2d1,q4wn=288多西他赛75m/m2,顺铂75mg/m2,d1,q3wn=289紫杉醇225mg/m2d1,卡铂AUC

6.0mg/ml/min,q3w,n=290ECOG1594：BigLungTrialSchilleretal,NEJM,2002(346):92主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性197019801990中位OS(月)~8-10~6~2-4最佳支持治疗铂类单药含铂双药卡铂*

1989长春瑞滨1994顺铂*

1978贝伐珠单抗

200612+紫杉醇

吉西他滨

1998ECOG4599:研究设计主要研究终点:OS其他研究终点:PFS,ORR,耐受性等Sandleretal.NEJM2006**不允许交叉未经治疗的复发性/

IIIb（湿性）/IV期非鳞型NSCLC(n=878)CP*

6(n=444)贝伐珠单抗(15mg/kg)每3周+CP

6(n=434)PD**PD贝伐珠单抗维持

15mg/kgq3w*CP:卡铂AUC=6mg/ml/min,紫杉醇200mg/m2,d1,q3wECOG4599:Avastin用于NSCLC一线化疗的首个III期临床研究：联合卡铂紫杉醇病理组织学排除鳞癌或混合细胞型以鳞状细胞为主病史咯血史（大于1/2茶匙/次）未控制高血压脑转移抗凝治疗有临床意义的心血管疾病ECOG4599:关键排除标准病例数(%)CP

(n=444)Avastin+CP

(n=434)性别

男253(58)210(50)

女180(42)207(50)年龄≥65岁189(44)177(42)种族

白人378(91)352(90)

黑人23(6)22(6)

其他14(3)17(4)ECOGPS

0170(40)167(40)

1260(60)247(60)可测量疾病392(91)381(91)治疗前体重减轻≥5%121(28)117(28)ECOG4599:基线特征Sandler,etal.NEJM2006病例数(%)CP

(n=444)Avastin+CP

(n=434)IIIB期55(13)50(12)IV期337(78)310(74)复发性40(9)57(14)之前接受过放疗37(9)33(8)腺癌380(88)366(88)大细胞癌29(7)17(4)BAC11(3)12(3)其他组织学类型11(3)22(5)

累及>2部位229(53)216(52)

累及胸膜111(26)112(27)

累及肝脏73(17)90(22)

累及骨149(34)118(28)

累及肾上腺72(17)53(13)ECOG4599:基线特征（续）Sandler,etal.NEJM2006Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344个事件)

ECOG4599:总体人群OS首次延长至超过一年Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599疗效:总体人群PFS显著延长

0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;374个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;405个事件) Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599疗效:总体人群ORR显著提高E4599疗效：客观缓解率提高一倍以上P<0.00115%35%0%10%20%30%40%Avastin15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)客观缓解率（％）ECOG4599

安全性:特别关注的治疗相关AE

*高血压和蛋白尿总体可控，不需终止贝伐珠单抗治疗;NS=无显著性SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542–50

CP

(n=440)

Grade(%)Avastin+CP

(n=427)

Grade(%)

3级4级5级3级4级5级p值白细胞减少–16.8––25.5–0.002贫血–0.9––0–NS(>0.05)粒缺性发热1.8–0.24.0–1.20.02高血压*0.50.2–6.80.2–<0.001蛋白尿*–––2.60.5–<0.001CP(n=440)贝伐珠单抗

+CP(n=427)

级别

(%)级别

(%)

345345p值所有出血事件0.74.4<0.001

CNS出血––––0.7–鼻衄0.2––0.7––呕血–––––0.5咯血0.2––0.50.21.2黑便/GI出血0.2–0.20.70.2–其它–––0.20.2–Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599安全性:3级以上出血事件发生率前瞻性的亚组分析显示腺癌亚组OS的明显受益CP

(n=444)贝伐珠单抗+CP

(n=434)

基线特征总体

n

n中位月)n中位(月)HR*

(95%CI)所有患者87844410.343412.30.80(0.69–0.93)组织学类型

腺癌未分化大细胞鳞癌

支气管肺泡

NSCLC,NOS

其它602483231653430230211861110.38.712.317.710.012.630018112792314.210.022.410.09.58.40.691.150.001.481.160.92(0.58–0.83)(0.60–2.24)(0.00–)(0.57–3.89)(0.84–1.61)(0.43–1.98)0.210.525HR‡贝伐珠单抗为基础的治疗降低腺癌组死亡风险

31%*风险比按未分层模型计算;‡每个圆圈代表分层风险比的估计值，圆圈大小代表样本量的大小，直线长度代表95％可信限Sandler,etal.JTO2008生存期(月)OS概率1.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42 48Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2OS长达14.2个月死亡风险下降达31%Sandler,etal.JTO2008贝伐珠单抗为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益前瞻性的亚组分析显示腺癌亚组的OS为目前最长Sandler,etal.NEJM2006Scagliotti,etal.JCO2008Pirker,etal.ASCO2008腺癌亚组的OS分析比较贝伐珠单抗:E4599培美曲塞:JMDB西妥昔单抗:FLEXCP+B(n=300)CP(n=302)C＋Pem(n=436)GC(n=411)CV+C(n=256)CV(n=278)OS(月)14.210.312.610.912.010.2OS改善(月)3.91.7*1.7HR0.690.840.82均为关键性III期临床试验贝伐珠单抗、培美曲塞为腺癌亚组，西妥昔单抗为EGFR表达阳性的白种人腺癌亚组均为基于铂类的两药化疗方案OS均为主要终点*无显著性差异ECOG4599小结贝伐珠单抗在一线治疗中证实提供最长的总生存期并显著延长无进展生存期贝伐珠单抗提供超越传统化疗的生存获益贝伐珠单抗为基础的疗法在腺癌病人中达到前所未有的总生存期

14.2个月精确抑制

VEGF

对化疗的副反应影响小贝伐珠单抗联合CP方案与单用化疗方案相比增加的毒性很小未发现新的安全信号Recketal.JCO2009顺铂

80mg/m2D1+吉西他滨1,250mg/m2D1D8+贝伐珠单抗或安慰剂

i.v.D1(每3周一次共6周期);方案未规定交叉至贝伐珠单抗;分层因子：疾病分期、体力状态评分、地区、性别

贝伐珠单抗贝伐珠单抗PDPDPD贝伐珠单抗15mg/kg+CG贝伐珠单抗7.5mg/kg+顺铂/吉西他滨(CG)安慰剂+CG未经治疗IIIB,IV期或复发非鳞型NSCLCN=1,043随机安慰剂+CG2211主要研究终点：PFS次要研究终点:OS

缓解率

缓解期

治疗失败时间

生活质量(FACT-L)

安全性AVAiL:研究设计AVAiL:Avastin用于NSCLC一线化疗的第二个III期临床研究：联合顺铂+吉西他滨病理组织学排除鳞癌或混合细胞型以鳞状细胞为主病史咯血史（大于1/2茶匙）未控制高血压脑转移抗凝治疗有临床意义的心血管疾病肿瘤侵犯大血管AVAiL:关键排除标准Recketal.JCO2009Placebo

+CG

(n=347)Bev7.5mg/kg

+CG

(n=345)Bev15mg/kg

+CG

(n=351)中位年龄,岁(范围)59(29–83)57(26–81)59(20–83)

<65岁687471性别男(%)646562ECOGPS0/1(%)41/5938/6241/59吸烟从不(%)242226分期IIIB期不伴胸水(%)IIIB期伴胸水(%)IV期(%)复发(%)887778678879777基线时体重减轻>5%262829组织学腺癌(%)大细胞癌(%)混合型以腺癌成分为主其他(%)8211258581685815中位用药周期化疗贝伐/安慰剂*556655*第6周期后，94%合适的病人(即未进展的病人)继续接受了贝伐珠单抗维持治疗AVAiL:基线特征AVAiL:总体人群PFS显著延长

Placebo

+CGBev

7.5mg/kg

+CG

Bev

15mg/kg

+CGHR

(95%CI)0.75

(0.64–0.87)0.85

(0.73–1.00)pvalue0.00030.0456MedianPFS(months)6.26.86.6

347 178 34 12 3 0

345 214 63 18 5 0

351 200 57 12 0 0Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGNo.atriskBev15mg/kg+CG1.00.80.60.40.20Time(months)

0 6 12 18 24 30ProbabilityofPFSManegoldetal.ESMO2008AVAiL:两组缓解率均显著提高客观缓解率(%)403020100贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG

(n=323)贝伐珠单抗15mg/kg+CG

(n=332)安慰剂+CG

(n=324)p=0.0023p<0.0001342030Recketal.JCO2009AVAiL:晚期NSCLC的III期研究中最长的OS之一Manegoldetal.ESMO20081.00.80.60.40.20ProbabilityofOSTime(months)

0 6 12 18 24 30 36

347 272 182 100 36 3 0

345 286 182 107 34 3 0

351 264 177 92 33 2 0Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGNo.atriskBev15mg/kg+CG

安慰剂+CGBev

7.5mg/kg

+CG

Bev

15mg/kg

+CGHR

(95%CI)0.93

(0.78–1.11)1.03

(0.86–1.23)pvalue0.420.76中位OS(月)13.113.613.4后续治疗

(至少接受一种后续治疗的病人数)安慰剂组%(n)Bev7.5mg/kg%(n)Bev15mg/kg%(n)所有后续治疗65(224)61(210)61(214)各种治疗

(百分比指占此种治疗所有接受后续治疗病人的比例)

TKI

化疗

血管生成抑制剂

外科、介入等*41(92)

73(164)

<1(2)

26(60)48(100)

65(137)

<1(2)

34(71)42(90)

69(147)

<1(3)

27(57)*包括但不限于放疗、激光治疗和放置支架等AVAiL各组都有2/3的病人接受了各种不同的后续抗癌治疗，迄今同类试验中比例最高，可能导致AVAiL的各组OS差异难以区分在一线治疗中，PFS更干净，且OS是AVAiL试验的次要终点Reck,etal.JCO2009Leighl,etal,IASLC,2008AVAiL试验中接受了不同种类的后续治疗的病人AVAiL:

晚期NSCLC研究中最长的OS之一探索性分析：AVAiL中未接受后续治疗病人的OS1.00.80.60.40.20生存概率A+CG无二线安慰剂+CG无二线0 10 20 30 40时间(月)n=123n=272mOS

(95%CI)A+CG无二线治疗8.7(7.8–9.9)安慰剂+CG无二线治疗7.3(5.9–8.9)HR(P值)贝伐珠单抗vs

安慰剂0.84(0.20)去除后续治疗因素后，OS的改善趋势更为明显生存曲线早期分离的趋势显示一线治疗的改善更有可能转化为总生存的改善Leighl,etal,IASLC,2008AVAiL安全性:3级以上AE发生率安慰剂+CG

(n=327)Avastin15mg/kg

+CG

(n=329)Avastin7.5mg/kg

+CG

(n=330)发生1次以上严重不良事件(

3级)的患者例数758176 中性粒细胞减少

发热性中性粒细胞减少(%)321%362%402% 贫血(%)13%10%10% 高血压(%)2%9%6% 出血(%)2%4%4% 蛋白尿(%)–1%<1%

GI穿孔(%)<1%<1%– 缺血性事件†

532 静脉栓塞事件(%)6%7%7%咯血(所有级别)(%)5.2%9.7%7.0%

≥3级的肺出血(%)0.6%0.9%1.5%致命性的肺出血(%)0.3%0.9%1.2%†事件包括报告的心肌缺血或梗死，脑梗死，脑血管事件，脑缺血，缺血性中风，外周动脉血栓事件Manegoldetal.ESMO2008AVAiL小结AVAiL研究达到主要研究终点和所有缓解率相关的研究终点PFS显著获益缓解率显著提高缓解期显著延长高剂量组和低剂量组均取得显著获益AVAiL研究中未发现新的安全信号，耐受性良好PFS阳性结果未能转化为OS阳性结果，主要可能是日益发展的后续治疗的影响与E4599一起，AVAiL研究是第二个大型III期临床，证实贝伐珠单抗与标准的化疗方案联用能为晚期NSCLC

患者带来显著的临床获益主要终点：安全性次要终点：疾病进展时间(TTP)、OS、六个月内发生CNS转移患者的安全性单组、大样本量研究，更接近于临床应用的真实环境一线化疗＋贝伐珠单抗7.5或15mg/kg贝伐珠单抗维持至PD未经治疗的晚期非鳞NSCLCECOG=0-2N=2,166SAiL:研究设计SAiL:国际多中心/单组/IV期临床研究(40个国家和地区，2006-2010)SAiL:入组标准关键入组标准不可手术的局部晚期、转移性或复发性非鳞NSCLCECOGPS0–2足够的血液学、肝和肾功能关键排除标准混合型非小细胞肺癌或小细胞癌或混合型腺癌以鳞癌成分为主咯血史(≥2.5mL红色血液)CNS转移

肿瘤侵犯大血管基线状态非强制性筛查CNS转移允许预防性应用抗凝剂SAiL:基于不同化疗方案的OSMedianOS(months)20151050Overall

SAiL

population114.615.38.714.7Avastin+

single-

agentCT2Avastin+

non-platinumdoublets2Avastin+

carboplatindoublets2Avastin+

cisplatindoublets2SAiL:efficacybychemotherapyregimen14.6n=1,067n=815n=13n=42n=2,1721.Dansin,etal.ECCOESMO2009;2.Laskin,etal.WCLC2009缓解率(%)1005002.848.037.988.7DCRSDCRPR总体人群疾病控制率达88.7%SAiL:疾病控制率Laskin

J,etal.WCLC2009SAiL研究中特别关注的不良事件发生率安全性人群(N=2,166)AEs(%)所有级别≥3级出血鼻衄

咯血

肺出血CNS出血

其它出血43.426.17.60.30.39.11.80.70.40.20.20.3高血压26.80.4蛋白尿24.20.1血栓栓塞11.94.8充血性心力衰竭

4.81.0胃肠道穿孔

1.20.9Laskin

J,etal.WCLC2009贝伐珠单抗一线治疗的疗效被反复证实SAiL研究中总体人群TTP

达7.8个月，OS达15.3个月SAiL

研究显示的疗效与E4599和AVAiL一致，在大规模真实临床应用环境下证实了贝伐珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的获益1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO20093.Manegold,etal.ESMO2008;4.Crinò,etal.ASCO2009中位PFS(月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)中位OS(月)15105012.313.413.615.3SAiL4AVAiL3

(7.5mg/kg)E45991AVAiL3

(15mg/kg)PFSOS7.8SAiL41Johnson,etal.JCO20042SandlerAB,etal.NEJM20063ReckM,etal.JCO20094DancinE,etal.ASCO2008AVF0757gAVF0757g为9.1%1包括所有的组织学类型E4599为1.9%2排除:鳞癌和基线咯血史

≥2.5mL(½茶匙)红色血液AVAiL为

1.5%3进一步排除:

肿瘤侵犯大血管的患者SAiL为0.2%

4患者特征和AVAiL一致理性的患者选择E4599未经治疗的复发性或进展期(IIIB或IV期)NSCLC患者AVAiLSAiL选择合适的患者显著降低≥3级咯血的发生率SAiL中国研究SAiL试验方案比较国际中国未经治疗的晚期非鳞NSCLCECOG=0-1N=201卡铂＋紫杉醇＋Avastin15mg/kg

Avastin维持至PD一线化疗＋Avastin7.5/15mg/kgAvastin维持至PD未经治疗的晚期非鳞NSCLCECOG=0-2N=2,267主要终点：安全性次要终点：PFS、CNS转移的安全性等SAiL中国数据：基线疾病特征IV期139例，70%III期59例，30%ITT人群198例从局部晚期或转移病灶收集肿瘤样品193例，其中腺癌191例，大细胞癌1例，其他1例6例有CNS症状或体征的患者通过CT/MRI排除了CNS转移

SAiL中国:疗效结果从2007年7月研究开始，至2009年6月30日为临床截止日154例患者出现疾病进展（77.8%），ITT人群中位TTP

估计值8.8月100例患者死亡（50.5%），ITT人群中位OS估计值18.5月PFS生存曲线

OS生存曲线

8.8

18.5

SAiL中国:疗效结果研究SAiL中国人群E4599AVAiLAE类型Bv15+CPN=198No.（%）Bv15+CPN=427No.（%）Bv15+CGN=329No.（%）所有

AE196（99.0%）NC326（99.0%）≥3度的

AE128（65.0％）327（77.0%）265（81.0%）严重

AE23（12.0%）NC147（45.0%）造成死亡的

AE2（1%）23（5.0%）20（6.0%）特别关注的

AE147（74%）NC207（63.0%）≥3度的

AE26（13%）86（20.0%）76（23.0%）

出血5（3%）19（4.0%）14（4.0%）

高血压7（3%）32（8.0%）29（9.0%）

血栓栓塞事件1（<1%）30（7.0%）33（10.0%）

充血性心力衰竭0（0.0%）0（0.0%）3（<1%）

胃肠穿孔1（<1%）4（<1%）1（<1%）

蛋白尿17（9%）13（3.0%）12（4.0%）

伤口愈合并发症0（0.0%）2（<1%）0（0.0%）SAiL中国:安全性结果的比较SAiL研究中严重不良事件和导致死亡的不良事件的发生率与全球关键性研究E4599和AVAiL

相似SAiL

研究中

3特别关注的不良事件的发生率也与两项关键性研究中的发生率相似，尤其是中国患者中的血栓栓塞事件罕见中国人群显示安全性较欧美人群更好的趋势，未出现新的安全信号SAiL中国：安全性结果小结AVAiL研究亚洲人群AVAiL亚洲:研究设计贝伐珠单抗贝伐珠单抗PDPDPD贝伐珠单抗15mg/kg+CG贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG安慰剂+CG未经治疗IIIB,IV期或复发非鳞型NSCLCN=1,043随机安慰剂+CG2211主要研究终点：PFS；次要研究终点：OS、ORR等AVAiL研究中入组亚洲患者105例，其中：中国台湾65例，中国香港14例，泰国12例，加拿大11例，德国1例，比利时1例，澳大利亚1例

AVAiL:国际多中心/双盲/随机对照/III期临床研究(20个国家和地区，2005-2007)

Pl+cis/gemBv7.5+cis/gemBv15+cis/gem

N=33N=38N=34女

15(45%)19(50%)16(47%)男

18(55%)(64%)

19(50%)(65%)18(53%)(62%)年龄中位值

56.857.157.2ECOG-015(45%)18(47%)18(53%)ECOG-118(55%)20(53%)16(47%)从不吸烟19(58%)(24%)25(66%)(22%)19(56%)(26%)曾吸烟

11(33%)10(26%)13(38%)当前吸烟

3(9%)3(8%)2(6%)腺癌

30(91%)(84%)36(95%)(86%)30(88%)(86%)复发疾病3(9%)2(5%)1(3%)IIIB

期疾病

3(9%)3(8%)3(9%)IV期疾病

25(76%)31(82%)28(82%)最长瘤径之和：中位值

(mm)6669.564最长瘤径之和：范围

11-29919-22524-189AVAiL亚洲:基线状态*绿色数值代表全球总体人群相应的对照值AVAiL亚洲人群与总体人群疗效的比较亚洲人群

(n=105)总体人群

(n=1043)*Pl+c/gN=33Bv7.5+c/gN=38Bv15+c/gN=34Pl+c/gN=347Bv7.5+c/gN=345Bv15+c/gN=351中位PFS

(月)6.18.88.76.26.86.6HR

(95%CI)0.49

(0.29;

0.83)0.61(0.36;1.04)0.75(0.64-0.87)0.85(0.73-1.00)pvalue0.00680.6280.00030.0456中位OS(月)17.428.225.813.113.613.4HR(95%CI)0.46(0.22;

0.97)0.79(0.40;

1.57)0.93(0.78;1.11)1.03(0.86;1.23)pvalue0.03700.50280.420.76总缓解率15.2%47.4%41.2%21.6%37.8%34.6%pvalue0.00380.0181<.00010.0002CR0000.3%1.2%0.9%PR15.2%47.4%41.2%21.3%36.5%33.7%

SD57.6%42.1%50.0%46.0%41.5%35.2%

PD21.2%0016.4%9.6%15.1%*各组计入总缓解率统计的患者数分别为324,323和332AVAiL亚洲人群生存曲线Pl+GCBev15+GCBev7.5+GC亚洲人群贝伐珠单抗组OS超过2年亚洲人群(n=99)总体人群(n=986)Pl+c/gBv7.5+c/gB