药物化学第二章 化学结构与药理活性课件

第二章化学结构与药理活性（Chemicalstructureandpharmacologicactivity）Section0概述Section1、药物动力相的构效关系Section2、药效相的构效关系Section3、定量构效关系药物化学第二章化学结构与药理活性Section0概述药物从给药到产生药效的三个阶段：药剂相（PharmaceuticalPhase）药物动力相（PharmacokineticPhase）药效相（PharmacodynemicPhase）药物化学第二章化学结构与药理活性1、药剂相：主要包括剂型的崩解，有效物质的释放或溶出。给药剂量可被吸收的部分，是衡量药物利用度的尺度，它与药物的剂型、配方、剂量和给药途径有关。2、药代动力相：包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。给药剂量，进入总循环的部分，是衡量生物利用度的尺度。3、药效相：包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程，由此产生的生化和生物物理的变化，最终导致药物的效应，即其生物活性。生物利用度——药物到达靶组织的浓度.该过程主要取决于药物的理化性质药物化学第二章化学结构与药理活性药物作用过程的三个阶段过程分类药剂相药物动力相药效相发生的过程药物的吸收、分布药物－受体（药物的变化）释放和消除（代在靶组织的 谢和排泄）相互作用研究目的优化处优化生物利优化所需的方和给用度生物效应

药途径Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion药物化学第二章化学结构与药理活性Section1、药物动力相的构效关系1.1药物的转运1.1.1药物动力相ü药物分子的化学结构→理化性质→药物动力 学行为→吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、 重吸收、肝肠循环、代谢ü范畴：药物从用药部位经随机运行到达最终作用部位的全过程。药物化学第二章化学结构与药理活性药物的体内过程

组织分布蛋白结合肌注或皮下注射血液

药静脉注射 物消化道 肝

吸收 代谢胃肠道、皮下、 肌肉等部位

药[游离型]

排泄

尿、胆汁 肺等部位物

[结合型]

重吸收

肾小管、 肝肠循环作用部位（受体）药理作用药物化学第二章化学结构与药理活性1.1.2药物的转运药物到达受体部位的能力主要依赖于药物能否扩散透过生物膜，能否在脂/水相间的隔室中转运以达到受体作用部位。药物的转运实际上是药物通过生物膜的过程，既跨膜转运生物膜:药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）必须通过各种组织的细胞所组成的膜。如：胃肠道黏膜、毛细血管壁、肾小管壁、肾小球、血脑屏障等。药物化学第二章化学结构与药理活性1、生物膜的结构特点：A、细胞膜均由含量各占一半左右的脂质和蛋白质组成，还有少量的糖、核酸、金属离子等；B、膜中的脂质主要是磷脂，呈双分子层，起支架作用，头部为亲水性，为磷酸甘油基团，向（膜）外表；未部为两条尾巴的疏水性，为脂肪酸链，向（膜）内部；C、蛋白质镶嵌在脂质分子中，有亲水性基团（极性），向外表；有疏水性集团（非极性），向内部；D、膜上有孔道，贯穿膜内外；E、药物可以通过脂质、蛋白质或孔道而进行转运。药物化学第二章化学结构与药理活性细胞膜结构图药物化学第二章化学结构与药理活性2、药物的跨膜转运：外脂溶性XX膜内非脂溶性Y ZCY CC1Z

X CYC1Z C1XY Z被动转运

易化扩散

主动转运药物化学第二章化学结构与药理活性A、被动转运：脂溶性物质X从浓度高的一侧经脂质双分子层向浓度低的另侧转运，是通过简单的扩散或滤过作用通过生物膜的，不消耗能量。B、易化扩散：非脂质性物质Y从浓度高的一侧向浓度低的另侧转运有赖于细胞膜内一定物质C的帮助。C、主动转运：为逆流转运，必须有细胞膜的载体，且消耗能量，有饱和现象药物化学第二章化学结构与药理活性1.2影响药物到达作用部位的因素Ø药物分子因素（药物的化学结构及由结构所

决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电 离度、电子等排、官能团间距和立体化学Ø药物运行的生物学因素：药物分子↔细胞间及细胞内体液、生物聚合物药物化学第二章化学结构与药理活性1.药物的吸收2.药物的分布3.药物的蛋白结合4.药物的消除药物化学第二章化学结构与药理活性药物的吸收1)药物的分配系数对药物吸收的影响2)药物的解离度对药物吸收的影响药物化学第二章化学结构与药理活性¹

药物的分配系数对药物吸收的影响

分配系数P（Partitioncoefficient）：药物的亲脂性和 亲水性的相对大小¹主要取决于化学结构¹疏水性：芳香基、脂肪基、卤素； 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加X，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4

倍；引入OH，lgP下降5~150倍。P＝C生物相

C水相药物化学第二章化学结构与药理活性药物的解离度对药物吸收的影响分子型离子型比例药物的酸碱强度药物吸收时所处环境的pH值药物化学第二章化学结构与药理活性-+-

pH分配假说（Handerson公式）酸性药物:碱性药物:HAH2OKaH3O+ABH2OKaHB+OH-Ka[H3O][A] [HA]Ka[BH+][OH-] [B]pKapHlg[HA] [A-]pKapHlg[BH+] [B]药物化学第二章化学结构与药理活性弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa–pH 3 2 1 0 -1 -2 -3[HA]%or[BH+]% 99.91 99.01 90.91 50.0 9.09 0.99 0.09[A-]%or[B]% 0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91药物化学第二章化学结构与药理活性结论

弱酸¡外界pH低于pKa2个 单位，则该药99％为 分子态，沉淀完全¡外界pH高于pKa2个 单位，则该药99％为 离子态，溶解完全

弱碱¡外界pH低于pKa2个 单位，则该药99％为 离子态，溶解完全¡外界pH高于pKa2个 单位，则该药99％为 分子态，沉淀完全药物化学第二章化学结构与药理活性由Handerson公式得出的经验规律1)胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3~7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收；2)肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5~10）在肠道吸收。如可待因（pKa8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收；3)酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱 或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃 肠道用药或外用。药物化学第二章化学结构与药理活性酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系药物化学第二章化学结构与药理活性JI.II.

药物的分布定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。JIII.特点：药物在CNS的分布取决于脂溶性和解离常数；药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；体液pH的影响生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服NaHCO3使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。药物化学第二章化学结构与药理活性♣%%

药物的蛋白结合

结合方式：可逆和不可逆两种♣大多数药物为可逆结合，一般服从质量定律 中性分子（烷烃类、甾体类）：范德华力、疏水相互 作用、氢键 离子型药物（青霉素类、巴比妥类）：静电为主。白 蛋白：pI4.9，在生理pH7.4时，有100个负电荷和84个 正电荷基团DSDS药物化学第二章化学结构与药理活性♣蛋白结合物：不易通过细胞膜，不具备药理活性。故药物作用的强弱只取决于游离药物的浓度而不是总浓度。♣药物的蛋白结合率越高，游离药物浓度越低，释放时间越长，作用时间亦长。药物化学第二章化学结构与药理活性药物的消除³肾排泄：水溶性药物和已被生物转化的药 物。包括肾小球过滤、肾小管重吸收和分 泌3个过程。³胆汁排泄：一些有机阴离子和阳离子，且不被重吸收。³生物转化：其结果可使药物极性和水溶性变大而利于排泄。药物化学第二章化学结构与药理活性分子结构的变化Y吸收的速度和级数Y分布容积Y代谢的速度和类型Y血清蛋白等的亲和常数、解离常数Y消除的速率类型和消除率药物化学第二章化学结构与药理活性1.Section2、药效相的构效关系¯作用方式：

结构非特异性药物：生物活性通常不依赖于化 学结构2.结构特异性药物：依赖于药物分子内化学基团 的一种精确结合与空间排列¯药物－受体的相互作用 受体：包括激素和神经递质的受体、酶、其它 的蛋白质和核酸等生物大分子。¯化学结构与药理活性药物化学第二章化学结构与药理活性¡

2.1药物－受体的相互作用2.1.1.亲和力（Affinity）RDk1k2[RD]k3EKk1k2

k1复合物缔合速度常数¡k2复合物解离速度常数¡k3内在活性常数¡K药物－受体的亲和力。可用实验方法测得—用药物和受 体相互作用的键的类型来评估亲和力的强弱。药物化学第二章化学结构与药理活性药物－受体相互作用的第一步是形成药物－受体复合物，这一复合物可被药物与受体之间形成的各种共价键、非共价键稳定下来，然后才发挥作用。O+ δCN受体R4NN受体偶极－偶极键离子－偶极键XHY疏水作用：药物的非极性基团和受体的非极性基团互相靠拢，将界面间的极性液体排开，氢键此时界面减小，能量释放药物化学第二章化学结构与药理活性药物-受体非极性链的疏水作用（∇表示水分子）药物化学第二章化学结构与药理活性乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶的结合药物化学第二章化学结构与药理活性

2.1.2内在活性 （Intrinsicefficacy）å激动剂：较大的内在活性å拮抗剂：没有内在活性å部分激动剂：较小的内在活性平滑肌+药物1→收缩药物1为激动剂平滑肌+药物2→未收缩+药物1→收缩药物2为无活性剂平滑肌+药物3→未收缩+药物1→未收缩药物3为拮抗剂平滑肌+药物4→不完全收缩+药物1→不增强收缩药物4为部分激动剂药物化学第二章化学结构与药理活性一组胆碱模拟物与蕈毒碱受体的构效关系药物化学第二章化学结构与药理活性影响药效强弱的因素：一为内在活性，二为受体数量。当受体数量减少，内在活性较低的激动剂或部分激动剂的作用降低得更明显。药物化学第二章化学结构与药理活性药物化学第二章化学结构与药理活性受体数量下调对不同药物所产生效应的影响药物化学第二章化学结构与药理活性•酶2.1.3药物作用的靶和机理（自学）膜和受体神经递质、激素和自体有效物质的受体肽能受体离子通道和膜免疫系统的淋巴因子和细胞因子•酶和其他分子靶代谢过程细胞壁核酸药物化学第二章化学结构与药理活性I.II.2.2化学结构与药理活性2.2.1.药效团（Pharmacophore）¡¡定义： 某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度结构特异性。类型：具有相同药理作用的类似物，一般都有其基本结构；化学结构完全不同，与受体键合机理相同，药理作用亦相同。药物化学第二章化学结构与药理活性¡受体选择的是与受体相互作用所相关的配 体的理化性质，即分子上官能团的静电、 疏水和大小等性质，官能团在三维空间的 位置和方向。药物化学第二章化学结构与药理活性i.2.2.2影响药物与受体作用的因素a立体因素光学异构（Opticalisomerism）ii.几何异构（Geometricisomerism）iii.构象异构（Conformationalisomerism）a生物电子等排药物化学第二章化学结构与药理活性光学异构对药理活性的影响（Opticalisomerism）♦具有同等的活性强度♦活性强弱不同♦异构体无药理活性♦活性截然相反♦呈现不同类型的活性药物化学第二章化学结构与药理活性

几何异构对药理活性的影响（Geometricisomerism）药理活性强度差别很大OH不同类型的药理活性

S ClHOHCCH2CH2N(CH3)2

E－构型物

己烯雌酚（Diethylstilbestrol）

泰尔登（Chlorprothixene）药物化学第二章化学结构与药理活性构象异构对药理活性的影响（Conformationalisomerism）CH2CH2NH2NNHHistamine组胺药物化学第二章化学结构与药理活性+++ImImHHHHHH+NH3HHtransNH3

ImHImHHHNH3HH

NH3HgancheH药物化学第二章化学结构与药理活性生物电子等排（Bioisosterism）¡狭义：具有相似的外层电子、理化性质，并产生相似生物活性的基团或分子。¡广义：

具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布,可产生相似、相近或相反生物活性的基团或分子。药物化学第二章化学结构与药理活性经典的生物电子等排

一价 等排体-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3

二价 等排体-O-,-S-,-NH--CH2-,-Se--Te-

三价 等排体-CH=,-N=-P=,-As=-Sb=

四价 等排体=C==N+==Si=

环内 相当体-O-,-S-,-NH--CH2--CH=CH-药物化学第二章化学结构与药理活性

非经典的生物电子等排¡可交换基团：-O-,-S-,-NH-,-CH2-,-CH=CH-¡环与非环替代：NNH2HONH2NHOH药物化学第二章化学结构与药理活性Section3、定量构效关系（自学）药物化学第二章化学结构与药理活性

具有基本结构的药效团OArCX(CH2)nNHNSO2NH局麻药

OH磺胺药

CCNAr(OCH2)nCHCH2NHRβ－受体阻滞剂拟肾上腺素返回药物化学第二章化学结构与药理活性具有同等的活性强度

SNCH2CH CH3NCH3CH3

异丙嗪Promethazine

返回药物化学第二章化学结构与药理活性

活性强弱不同Cl

OCH3FCOOH

CHCH2CH2NNCH3CH3NNONHCH3扑尔敏

左氧氟沙星（Levofloxacin）(Chlorphenamine)

返回药物化学第二章化学结构与药理活性异构体无药理活性HNHCONHCl2CH3O2NCCCH2OHCH3*COOH

OHH 1R,2R(－)氯霉素(Chloramphenicol)H3C

布洛芬(Ibuprofen)返回药物化学第二章化学结构与药理活性*活性截然相反

N O N CH3O2NCOOCH3H3CNHCH3BAYK8644

返回药物化学第二章化学结构与药理活性呈现不同类型的活性

O CCH2CH3CH3CH3O

NCH2CHCCH2CH3

右丙氧芬(Dextroproxyphene)返回药物化学第二章化学结构与药理活性

一价等排体