第2章 药物代谢动力学课件

总论第2章药物代谢动力学(2)第2章药物代谢动力学Chapter2Pharmacokinetics

药理学药物代谢动力学(pharmacokinetics，简称药动学)，研究机体对药物的作用，即主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。

第2章药物代谢动力学(2)第1节药物的体内过程

游离型药物

结合型药物组织Bindingandstorage给药部位肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代谢物MetabolismExcretion循环系统Distribution第2章药物代谢动力学(2)一、药物的跨膜转运其它转运方式(简单扩散)(滤过)第2章药物代谢动力学(2)主动转运高低低高需要载体需要消耗能量有饱和现象有竞争性抑制被动转运不需要载体不消耗能量无饱和现象无竞争性抑制被动转运主要受药物的分子量、溶解性和解离性等的影响第2章药物代谢动力学(2)解离性和离子障(iontrapping)现象解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型的特性。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(iontrapping)现象。第2章药物代谢动力学(2)弱酸性药物弱碱性药物pKa为药物50%为离子型时所在溶液的pH值第2章药物代谢动力学(2)

pH药物

酸性环境碱性环境弱酸性药物不易解离易解离弱碱性药物易解离不易解离

体液pH对药物解离的影响

第2章药物代谢动力学(2)解：由于胃液pH值约为1.4例某弱酸性药物pKa=3.4，问药物在胃液(pH=1.4)和血浆(pH=7.4)中的解离比例各为%？第2章药物代谢动力学(2)解：由于血浆pH值约为7.4例某弱酸性药物pKa=3.4，问药物在胃液(pH=1.4)和血浆(pH=7.4)中的解离比例各为%？第2章药物代谢动力学(2)1.口服给药2.舌下给药、直肠给药3.注射给药（肌内、皮下注射）4.吸入给药5.经皮给药二、药物的吸收(Absorption)第2章药物代谢动力学(2)二、药物的吸收(Absorption)静脉给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下>

口服>皮肤贴剂第2章药物代谢动力学(2)影响因素2.体内屏障（1）血脑屏障（2）胎盘屏障3.其他(如器官血流量)（3）血眼屏障1.血浆蛋白结合率三、药物的分布(Distribution)第2章药物代谢动力学(2)AChEP-4501.代谢方式Ⅰ相：氧化、还原、水解Ⅱ相：结合2.代谢酶（1）专一性酶（2）非专一性酶肝药酶（P-450）↑诱导↓抑制四、药物的生物转化(Metabolism)第2章药物代谢动力学(2)肝药酶诱导剂能够增强肝药酶活性的药物肝药酶抑制剂能使肝药酶活性降低的药物第2章药物代谢动力学(2)影响肝药酶活性的因素1．年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。2．遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。3．病理状态

第2章药物代谢动力学(2)药物的排泄途径２.消化道排泄(胆汁、肠道)

肝肠循环3.其他：乳腺、汗腺、呼吸、唾液、泪水１.肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收五、药物的排泄(Excretion)第2章药物代谢动力学(2)体液pH对药物被动转运的影响体液pH弱酸性药弱碱性药

酸性解离（）解离（）扩散（）扩散（）吸收（）吸收（）排泄（）排泄（）碱性解离（）解离（）扩散（）扩散（）吸收（）吸收（） 排泄（）排泄（）少易多慢少易多慢多难少快多难少快第2章药物代谢动力学(2)

时间Cmax最小中毒浓度最小有效浓度Tmax血药浓度(mg/L)时-量曲线一、药物浓度－时间曲线第2节药物代谢动力学吸收分布相代谢排泄相潜伏期持续期残留期第2章药物代谢动力学(2)一级速率(恒比消除)零级速率(恒量消除)单位时间内体内药物按恒定比例消除单位时间内体内药物按恒定的量消除t1/2恒定t1/2不定二、药物的转运速率过程C-t为指数衰减曲线，lgC-t为直线单次给药经5个t1/2基本消除，定时定量多次给药经5个t1/2达稳态浓度C-t为直线药物剂量过大时呈零级速率消除，血药浓度降至某点转为一级速率消除。增加剂量可超比例增加血药浓度。第2章药物代谢动力学(2)周边室体内D0ke中央室D0k12k21k10三、药动学房室概念和房室模型房室模型有：一室模型和二室模型第2章药物代谢动力学(2)lgCtke/2.303****一室模型与二室模型的时量曲线的比较

一室模型二室模型Blgct消除相分布相-β/2.303A-α/2.303第2章药物代谢动力学(2)四、药动学参数及其意义是描述速率过程的一组重要的动力学参数，它使转运过程用的一个简单的数字表示，单位为(1/h、1/min)。可定量地比较药物转运的速度快慢，速率常数越大，转运过程越快。(一)速率常数(rateconstant，K)第2章药物代谢动力学(2)四、药动学参数及其意义2.血浆半衰期(half-lifetime，t1/2)：血浆药物浓度下降一半所需要的时间(二)生物半衰期和血浆半衰期1.生物半衰期

(biologicalhalf-life)：药物效应下降一半时所需的时间(1)反映药物消除的能力与速度(2)确定给药间隔时间(3)预计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间第2章药物代谢动力学(2)(三)表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。Vd的生理意义及应用：用来估算血容量及体液量反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度根据药物分布容积调整剂量反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算。四、药动学参数及其意义第2章药物代谢动力学(2)Vd用于给药方案设计及调整

对于某一具体药物而言，Vd为已知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。第2章药物代谢动力学(2)Vd用于给药方案设计及调整在另外某些情况下，需要增加药量（Dn）使目前血药浓度（Cr）提高到某一更加满意的血药浓度（Cd，此时体内药量应为Dd），需要追加药量Dn的计算过程为：第2章药物代谢动力学(2)

(四)血浆清除率(plasmaclearance，CL)是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。

CL=Ke·Vd四、药动学参数及其意义第2章药物代谢动力学(2)

(五)达峰时间与达峰浓度四、药动学参数及其意义达峰时间：药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。达峰浓度：药物在吸收过程中的最大浓度第2章药物代谢动力学(2)(六)曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)：由时-量曲线与坐标横轴围成的面积，它与药物吸收的总量成正比。

时间血药浓度(mg/L)四、药动学参数及其意义第2章药物代谢动力学(2)绝对生物利用度相对生物利用度(七)生物利用度(bioavailability，F)是指药物经血管外(extravascular,ev)给药后其中能被吸收进入血液循环的药物相对分量或百分数。四、药动学参数及其意义第2章药物代谢动力学(2)第2章药物代谢动力学(2)ctCss.maxCss.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2五、多次给药的药-时曲线和稳态血药浓度第2章药物代谢动力学(2)

当需要立即达到有效血药浓度时可采用首剂加倍以恒速恒量给药，经过5个半衰期后，此时消除速度与给药速度相等，血药浓度可出现一个稳态水平，即称稳态血药浓度(Css)维持量：能使有效血药浓度维持恒定的剂量负荷剂量：凡使首次剂量达到稳态水平的剂量第2章药物代谢动力学(2)ct(css)max(css)minτττττMECMTC首剂给负荷剂量第2章药物代谢动力学(2)1.药物、毒物、药理学、药效学和药动学的概念2.体液pH值对弱酸性或弱碱性药物转运的影响。3.肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂对药物作用有何影响？4.一级速率和零级速率的概念和特点5.首过效应、t1/2、生物利用度、Vd、Css的概念学习参考第2章药物代谢动力学(2)1图乙醇的消除与血浆药物浓度动态曲线的关系第2章药物代谢动力学(2)表药物半衰期与其在体内存留量及蓄积量的关系经过t1/2数一次静脉给药后体内存留量(%)

每隔一个

t1/2给药一次给药前存留量(%)给药后蓄积量(%)iv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%第2章药物代谢动力学(2)根据半衰期设计给药方案①半衰期小于30min的药物：TI高的药物，增大维持量，延长给药间隔，例如PG。②半衰期在30min～8h的药物：TI高的药物，每1～3个半衰期给药1次，TI低的药物，每1个半衰期给药1次。③半衰期在8h～24h的药物：每1个半衰期给药1次。④半衰期大于24h的药物：每天给药1次。第2章药物代谢动力学(2)药物被代谢后：①多数可能转化为无活性物质；②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物(如环磷酰胺)；③有时生成不同活性的代谢物(如地西泮)；④甚至有时可能生成有毒物质(如异烟肼)。代谢过程并不等于解毒过程第2章药物代谢动力学(2)图1一级速率的时量曲线图2零级速率的时量曲线ll第2章药物代谢动力学(2)口服主要吸收部位在小肠首过效应(firstpasseffect)或首