ACE抑制剂在心血管病的应用

ACE抑制剂在心血管病应用三0一医院心血管内科张威ACE抑制剂在心血管病的应用第1页ACEI同时作用于RAS和KKS系统发挥双系统保护作用肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管担心素原肾素血管担心素IAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素

EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACE-I抑制抑制阻断ARBACE抑制剂在心血管病的应用第2页ACEI可依据其与ACE分子表面锌原子相结合活性基因而分成巯基类、羧基类和膦酸基三类。ACE抑制剂在心血管病的应用第3页各种ACEI吸收率改变很大（25%～75%）,口服后血药浓度达峰值时间为1～10小时,大多数ACEI及其代谢产物主要经肾排泄,故肾功效异常时（肌酐去除率≤30ml/min）需要调小剂量,而福辛普利、贝那普利等主要由肝排泄,在肾脏中排泄仅为一小部分,故普通无须调整剂量。ACE抑制剂在心血管病的应用第4页各种ACE制剂作用机制相同，故在总体上可能有类效应。ACEI作用有：1.降低总体外围血管阻力，促进尿钠排泄。对心率无显著影响，对正常人群心排出量和肺毛细血管楔压几乎没有影响，能逆转高血压患者心脏肥厚。在慢性心力衰竭中，可降低左心室充盈容量和压力，并增加心排出量。ACE抑制剂在心血管病的应用第5页2、长久应用ACEI时，除了血管担心素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、肾上腺素、去甲肾上腺素和垂体后叶素水平下降外，还也能增加缓激肽，可使其扩张血管、抗血栓作用更长久。3、抗增生作用，能减轻心肌梗死后心室重构、对肥厚心脏，ACEI能够减轻肥厚程度，并改进舒张功效。4.对肾脏作用，主要扩张肾小球出球小动脉，使肾小球滤过率保持不变或者轻度下降，ACEI可预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿，并延缓肾功效损害进展，对其它肾病患者也有类似作用。ACE抑制剂在心血管病的应用第6页不良反应：1、咳嗽常见，发生率5～10%，多为干咳，通常发于用药1周至数月之内，非剂量依赖性，停药后1周消失。2、低血压。3.高钾血症。ACE抑制剂在心血管病的应用第7页4、急性肾功效衰竭，部分ACEI可在用药初2个月引发肾功效损害加重，值得注意。5、蛋白尿，ACEI可改进肾小球内高压、高灌注和高滤过，可降低蛋白尿，但有报导ACEI也可引发蛋白尿。6.血管内水肿，罕见，但有致命危险，从轻度胃肠功效紊乱（恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛）到发生喉水肿、呼吸困难及死亡，多发生在治疗第1个月内，停用ACEI后几个小时内消失。7、胎儿畸形，妊娠中晚期服用ACEI可引发胎儿畸形，包含羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍等，同时也有报导，妊娠初3个月服用也可引发胎儿畸形。ACE抑制剂在心血管病的应用第8页内容ACEI在心衰治疗中作用ACEI在冠心病治疗中作用ACEI在高血压治疗中作用ACEI在糖尿病治疗中作用ACEI在肾脏病治疗中作用ACEI在房颤治疗中作用ACE抑制剂在心血管病的应用第9页♦是第一类证实能降低心衰死亡率药品♦是心衰治疗基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,)♦是从阶段A【前心衰(pre-HF)阶段】~D每一阶段都推荐应用药品ACEI在心力衰竭治疗中应用ACE抑制剂在心血管病的应用第10页EffectofACEInhibitorsonMortalityReductioninPatientsWithLVDorHeartFailureTrialACEIControlsRR(95%CI)CONSENSUSISOLVD(Treatment)SOLVD(Prevention)ChronicCHFPostMISAVETRACEAIRE39%54%0.56(0.34–0.91)40%35%0.82(0.70–0.97)15%16%0.92(0.79–1.08)25%20%0.81(0.68–0.97)17%23%0.73(0.60–0.89)SMILE6.5%8.3%0.78(0.52–1.12)Average0.78(0.67–0.91)35%42%21%25%MortalityGargRetal.JAMA.1995;273:1450–1456.ACE抑制剂在心血管病的应用第11页ACEI用于心力衰竭患者提议I类适应证:全部左室收缩功效异常有症状心力衰竭患者（证据水平A）心肌梗死后左室收缩功效异常患者（证据水平A）其它左室收缩功效异常患者（证据水平A）IIa类适应证:有心力衰竭高发危险患者（证据水平A）舒张性心力衰竭（证据水平C）血管担心素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国教授共识，中华心血管病杂志，35（2）:97-106ACE抑制剂在心血管病的应用第12页ACC/AHA成人慢性心衰治疗指南

神经内分泌抑制剂I类ACE-I、β-受体阻滞剂新列I类

ARBACE抑制剂在心血管病的应用第13页起始剂量目标剂量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10~20mg,bid福辛普利5~10mg/d40mg/d赖诺普利2.5~5mg/d30~35mg/d培多普利2mg/d4~8mg/d喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利2.5mg/d5mgbid或10mg/d群多普利1mg/d4mg/d治疗心力衰竭ACEI及其剂量注:表中所列为被美国FDA同意、ACC/AHA心衰指南推荐ACEIACE抑制剂在心血管病的应用第14页内容ACEI在心衰治疗中作用ACEI在冠心病治疗中作用ACEI在高血压治疗中作用ACEI在糖尿病治疗中作用ACEI在肾脏病治疗中作用ACEI在房颤治疗中作用ACE抑制剂在心血管病的应用第15页急性心肌梗死CONSENSUS2GISSI3ISIS4SMILE高危患者死亡率再次心梗

房颤

糖尿病急性心肌梗死后CCS1SAVETRACEAIRE急性心肌梗死ACE抑制剂在心血管病的应用第16页ACEI用于STEMI:早期干预试验Oddsratio(95%CI)220/3044

(7.23%)570/9682

(5.89%)2035/29,028

(7.01%)676/7460

(9.06%)CONSENSUS-II（依那普利）TestforHeterogeneity:

25.8(2p=0.1)df=3Deaths(n)/Randomized(n)GISSI-3（赖诺普利）ISIS-4（卡托普利）CCS-1（卡托普利）TotalControlO-EVariance1.01.251.50.750.5727/7489

(9.71%)650/9712

(6.69%)192/3046

(6.30%)2171/29,022

(7.48%)3501/49,214

(7.11%)3740/49,269

(7.59%)14.07–39.06–68.22–24.14–117.3596.05285.83975.33317.851675.06ACEIACEIbetterControlbetterOddsreduction(±SD)7±2TreatEff:

2(2p=0.004)ACE抑制剂在心血管病的应用第17页All-CauseMortalityYearsProbabilityofEvent00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACE-I299522501617 892 223 Placebo 2971 2184 1521 853 138OR:0.74(0.66~0.83,p<0.0001)Toavoid1death,15ptswouldhavetobetreatedfor30months ACE-I:702/2995(23.4%) Placebo:866/2971(29.1%)TRACE

Echocardiographic

EF£35%AIRE

Clinicaland/orradiographicsignsofHFSAVE

Radionuclide

EF£40%ACE抑制剂在心血管病的应用第18页ACEI用于AMI患者提议I类适应证:AMI最初24h内高危患者（心力衰竭、左室功效异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（证据水平A）AMI超出24h心力衰竭或无症状左室功效异常患者（证据水平A）AMI超出24h糖尿病或其它高危患者（证据水平A）全部心肌梗死后患者带药出院并长久使用（证据水平A）IIa类适应证:AMI最初24h内全部患者（证据水平A）血管担心素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国教授共识，中华心血管病杂志，35（2）:97-106ACE抑制剂在心血管病的应用第19页ACEI用于NSTEMI患者提议I类适应证:伴有左室收缩功效异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和ß-受体阻滞剂后仍有高血压NSTEMI患者（证据水平B）伴有糖尿病NSTEMI患者（证据水平B）伴心力衰竭、左室收缩功效异常、高血压或糖尿病NSTEMI患者出院时带药及出院后长久使用（证据水平A）IIa类适应证:全部NSTEMI患者（证据水平B）全部NSTEMI患者出院时带药及出院后长久使用（证据水平B）血管担心素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国教授共识，中华心血管病杂志，35（2）:97-106ACE抑制剂在心血管病的应用第20页ESC稳定性心绞痛指南ACEI改进预后:I类推荐A类证据ARB仅用于ACEI不耐受时替换ACE抑制剂在心血管病的应用第21页ACE抑制剂在心血管病的应用第22页ACEI用于慢性冠心病和其它动脉粥样硬化性

血管疾病患者提议I类适应证:伴有左室收缩功效异常或有使用ACEI其它适应证如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病患者（证据水平A）IIa类适应证:全部确诊冠心病或其它动脉粥样硬化性血管疾病患者（证据水平B）LVEF正常低危患者，若其各种心血管疾病危险原因得到良好控制，接收了当前最正确治疗包含适当血管重建治疗，使用ACEI可作为一个选择（证据水平B）III类适应证:左室功效正常患者冠状动脉搭桥术后7天内（证据水平B）血管担心素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国教授共识，中华心血管病杂志，35（2）:97-106ACE抑制剂在心血管病的应用第23页内容ACEI在心衰治疗中作用ACEI在冠心病治疗中作用ACEI在高血压治疗中作用ACEI在糖尿病治疗中作用ACEI在肾脏病治疗中作用ACEI在房颤治疗中作用ACE抑制剂在心血管病的应用第24页高血压STOP2ABCDCAPPPUKPDSALLHATASCOTANBPPROGRESS

血压控制器官保护ACE抑制剂在心血管病的应用第25页ACE抑制剂:囊括全部六项强适应证利尿剂

-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭

心肌梗死后

冠心病高危

糖尿病

慢性肾病

预防再发中风

TheJNC7ReportACE抑制剂在心血管病的应用第26页ACEI用于高血压患者提议I类适应证:控制血压（证据水平A）伴有心力衰竭、左室收缩功效异常、糖尿病、慢性肾病、心肌梗死或脑卒中病史、冠心病高危患者和糖尿病患者（证据水平A）血管担心素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国教授共识，中华心血管病杂志，35（2）:97-106ACE抑制剂在心血管病的应用第27页HeartfailureLVdysfunctionPost-myocardialinfarctionDiabeticnephropathyNon-DiabeticnephropathyLVHypertrophyCarotidatherosclerosisProteinuria/MicroalbuminuriaAtrialfibrillationMetabolicsyndromeESH–ESCGuidelines.JHypertens;25:1105–1187Conditionsfavouringtheuseof

ACEIs(ESH–ESC)ACE抑制剂在心血管病的应用第28页内容ACEI在心衰治疗中作用ACEI在冠心病治疗中作用ACEI在高血压治疗中作用ACEI在糖尿病治疗中作用ACEI在肾脏病治疗中作用ACEI在房颤治疗中作用ACE抑制剂在心血管病的应用第29页ACE抑制剂在心血管病的应用第30页New-onsetdiabetesmellitusNumberatriskAmlodipine

perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618 Atenolol

thiazide 9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0Amlodipineperindopril(No.ofevents=567)Atenololthiazide(No.ofevents=799)HR=0.70(0.63­0.78)p<0.0001%ASCOTstudyACE抑制剂在心血管病的应用第31页HOPE-TOO:Additionalreduction

innew-onsetdiabetesHOPE/HOPE-TOOStudyInvestigators.Circulation.;112:1339-46.1262401234810567PlaceboRamiprilYearsRRR31%P=0.0006HOPE-TOObeginsMainHOPE

studyends2883

28372803

27632704

26722600

25872392

24311813

18531269

13241021

1092New-onset

diabetes

(%HOPE-TOOpatients)Placebo

Ramipriln

ACE抑制剂在心血管病的应用第32页内容ACEI在心衰治疗中作用ACEI在冠心病治疗中作用ACEI在高血压治疗中作用ACEI在糖尿病治疗中作用ACEI在肾脏病治疗中作用ACEI在房颤治疗中作用ACE抑制剂在心血管病的应用第33页ManciaGetal.JHypertens;25:1105-1187.Antihypertensivetreatment:PreferreddrugsaspernewEuropeanguidelines

Subclinicalorgandamage

TreatmentLVHACEinhibitors,calciumantagonists,angiotensinreceptorblockersESRD/proteinuriaACEinhibitors,angiotensinreceptorblockers,loopdiureticsMicroalbuminuriaACEinhibitors,angiotensinreceptorblockersRenaldysfunctionACEinhibitors,angiotensinreceptorblockersACE抑制剂在心血管病的应用第34页ACEI治疗肾脏病临床研究ACEI疗效:ACEI试验（1993，Lewis等，DN1）AIPRI试验（1996，Maschio等）REIN试验（1997-99，3篇）ACEI比CCB:AASK试验（，Wright等，高血压肾病）ESPIRAL试验（,Marin等）J-MIND试验（,Baba等，DN2）ACE抑制剂在心血管病的应用第35页AIPRI试验

全部入组患者实际肾存活—

KAPLANMEIER预计贝那普利31/300抚慰剂57/283年0

123未到达终点患者百分数P<0.01危险性降低53%100%80%60%40%20%0%ACE抑制剂在心血管病的应用第36页AIPRI试验:结论贝那普利可改进各种病因肾脏疾病肾存活贝那普利对伴蛋白尿肾脏病患者效果更加好贝那普利保护肾功效同时能够降低血压及蛋白尿轻、中度肾功效不全（CrCI30-60ml/min）患者使用贝那普利很安全ACE抑制剂在心血管病的应用第37页AIPRI延展试验研究目标:对AIPRI试验中病人继续进行随诊，观察CRF进展及死亡率入组病例数:504例研究时间:从AIPRI试验3年延长至6.6年。终点:采取综合终点指标—透析、肾移植、与肾脏疾病相关死亡。ACE抑制剂在心血管病的应用第38页AIPRI延展试验结果对洛汀新®治疗组病人与抚慰剂组病人主要疗效指标（透析治疗、移植和肾脏疾病相关死亡）比较Kaplan-Meier曲线。两组肾脏事件发生率自随机分组后第15个月开始出现差异,洛汀新®组疗效显著（P<0.013)。未达综合终点病人百分数

01234567危险性降低31%洛汀新