坤泰胶囊在改善卵巢功能中的临床应用

坤泰胶囊在改善卵巢功能中的临床应⽤用80后是⽣生育主⼒力军,但⾼高龄⼥女性⽣生育⼒力的问题不容忽视2017年6⽉月复旦⼤大学《80后的世界》调查报告⾮非官⽅方统计,70后拟⽣生育⼆二胎的⽐比例⼩小于20%80后拟⽣生育⼆二胎的⽐比例67.67%卵巢功能!卵巢的功能包括产⽣生卵⼦子以及分泌甾体激素!卵巢功能低下是指卵⺟母细胞质量和数量下降或者⽣生殖潜能下降,且甾体激素分泌异常• 卵泡数⺫⽬目---卵巢储备功能• 卵泡质量---⽣生育能⼒力卵巢储备功能:经过⾃自然选择卵巢产⽣生卵⼦子的数量和质量的潜能（即能够发育形成卵⺟母细胞的始基卵泡数）卵巢功能------卵泡质量与年龄!年龄与卵巢功能是最直接也是关系最密切的因素!1.BroekmansFJ,etal.EndocrineReviews.2009;30(5):465-493.2.曹云霞.中国计划⽣生育和妇产科.2014;6(8):8-12.随着年龄的增加,卵泡数量减少,且优质卵⺟母细胞⽐比例下降1卵泡数低质量卵⺟母细胞⽐比例卵泡数低质量卵⺟母细胞⽐比例(%)• ⾼高龄⼥女性⽣生殖⼒力随年龄衰退的过程主要是由卵⼦子质量的下降决定的2• 线粒体是卵⼦子质量的主要因素卵巢功能不全的疾病进程WeltCK.ClinEndecrinol(Oxf),2008隐匿性阶段⽣生化异常阶段临床异常阶段卵巢衰竭FSH正常,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH正常,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH正常,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH正常,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH正常,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH正常,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH正常,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经规律,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH升⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降FSH⾼高,⽉月经稀发或闭经,⽣生育能⼒力下降POI的发病率POI的发病率与年龄相关ØPOI的发病率⼤大约为1%，可能受⼈人群种族影响；Ø中国⼥女性的发病率约为2.8%。闭经相关Ø原发性闭经患者中:10％~28％；Ø继发性闭经患者中:4％~18％POI的发病机制—卵泡功能障碍原因POI的发病机制—卵泡耗竭原因原始卵泡数量不⾜足先天性染⾊色体异常⾃自发加速性卵泡损失环境毒素诱导卵泡损失医源性损伤等⼯工业接触2-溴丙烷影响卵⼦子质量的关键因素卵⼦子质量卵泡液微环境颗粒细胞妊娠率 流产率POI的临床表现及危害1,RafiqueS,SterlingWE,NelsonLM,ObstetGynecolClinNAm39(2012)567–5862,中华医学会妇产科分会绝经学组.中华妇产科杂志.2016,51（12）:881-63,JinM,YUYandHuangH.August2012Vol.55No.8:677–686⽉月经异常低雌激素状态不孕不育多有:⽉月经稀发,⽉月经频发,功⾎血；偶有:⽉月经突然停⽌止不来/停服避孕药、怀孕分娩后⽉月经不恢复1潮热、盗汗、睡眠不佳、情绪障碍、注意⼒力不集中、乏⼒力、尿频、阴道干涩、性欲低下、性交不适等2⽣生育能⼒力降低,但是约50%的POI患者有不同的、难以预测的残存卵巢功能3；POI影响⼥女性⻓长期⾝身⼼心健康✓✗乳腺癌⻛风险降低⾎血管舒缩等更年期症状性功能障碍不孕不育早期⾻骨质流失⼼心⾎血管疾病⼼心理症状相关疾病（例如甲状腺病,阿狄森⽒氏病,糖尿病,多内分泌腺病症)✗✗✗✗✗✗POI的治疗原则激素替代治疗（HRT）仍然是POI的主要治疗⼿手段➢⽆无⽣生育需求者对症处理,缓解绝经症状调整⽉月经周期预防远期危害中医药疗法➢有⽣生育需求者激素补充,期待⾃自发排卵及早采取诱导排卵等辅助助孕⽅方案联合中医药治疗HRT的重要性•激素补充治疗(HRT)有助于:–残留卵泡的功能抑制状态的解除，FSH和LH的下降1；–衰退卵巢内残留卵泡FSH受体的功能复苏，恢复排卵1；–缓解低雌症状，如:⾎血管舒缩症状，阴道萎缩症状2；–保持⾻骨密度，降低⼼心⾎血管疾病的⻛风险2；1.WangY,QiaoJ.JournalofPracticalObstricsandGynecology,2010,26(9):649-6532.2013IMSRCLIMACTERIC2013;16:316–337*美国⽣生殖医学学会和国际绝经学会:推荐POI妇⼥女进⾏行HRTØ雌⼆二醇的剂量需要⽐比提前绝经⽼老年⼥女性还要⾼高Ø继续治疗直到正常绝经年龄Ø如果有⼦子宫，需要添加孕激素Ø个体化治疗:剂量、孕激素类型、给药⽅方式Ø注意:HRT没有避孕效果，所以要留意可能出现意外怀孕POI患者HRT治疗的原则当前治疗⼿手段的局限POI患者的综合治疗与管理是最佳治疗原则01激素禁忌及安全性02标与本的问题03⽣生育⼒力低下问题04绝经症状问题激素缺乏只是卵巢功能衰退的结果,卵巢功能的正常依赖于整个HPO轴的协调有序；单纯补充激素并⾮非能完美解决所有POI给患者带来的问题与威胁表现为⾃自然妊娠率低,对药物的反应性低,获卵数低,胚胎质量较差,周期取消率⾼高,妊娠结局不良；仅有5~8%的患者在雌激素治疗期间或之后发⽣生妊娠激素替代治疗仍然存在禁忌症,患者顾虑,副作⽤用明显,定期监测依从性差等问题POI引发的绝经症状往往要⽐比正常绝经症状更为严重,尤其是医源性因素导致者WangY,QiaoJ.JournalofPracticalObstricsandGynecology,2010,26(9):649-653共识指南及教科书对中医药的推荐《中成药临床应⽤用指南—妇科疾病分册》“卵巢早衰”推荐坤泰胶囊⺫⽬目前中医治疗POR常⽤用⽅方法有中药、针灸、中医外治等,已经取得了⼀一定的临床疗效——2015卵巢低反应中国专家共识《绝经期管理与激素补充治疗临床应⽤用指南（2012版）》《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识（2016版）》推荐及引⽤用“坤泰胶囊”POI,归属中医学中“⽉月经后期”“⽉月经过少”“⽉月经先后⽆无定期”“不孕”“绝经前后诸症”等范畴中医认为POI70%以上是以肾阴虚为主,⽓气⾎血失调是其重要病因肾主⽣生殖,“肾阴虚”是卵巢储备功能降低的主要病理机制之⼀一“⼥女⼦子七岁肾⽓气盛,齿更发⻓长；⼆二七⽽而天癸⾄至,任脉通,太冲脉盛,⽉月事以时下,故有⼦子……七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏⽽而⽆无⼦子也”——《素问上古天真论篇》“经⽔水全赖肾⽔水施化,肾⽔水既乏则经⽔水⽇日以干涸”——《医学正传》中医学对POI的认识肾阴虚B⾆舌红少津、脉细数头晕⽿耳鸣A腰膝酸痛咽干颧红失眠多梦D潮热盗汗,五⼼心烦热FEC肾阴虚主要的临床表现传承经典的纯中药-组⽅方熟地⻩黄（河南焦作）⽩白芍（杭州）⻩黄连（四川）阿胶（⼭山东东阿）茯苓（云南）⻩黄芩（河北）补肾阴,养⾎血清

热

泻

⽕火滋阴清热,交通⼼心肾,调节阴阳平衡POI中医药治疗机理的现代医学研究Ø中药有多系统、多环节的整体调节作⽤用，中药本⾝身虽不是激素，但具有明显的内分泌调节能⼒力，特别是能提⾼高卵巢对性腺激素的反应性，进⽽而恢复和改善卵巢的排卵功能。Ø提⾼高卵巢储备功能（提⾼高AFC.促进卵泡发育及排卵、减少Gn、提⾼高卵巢反应性）Ø改善⼦子宫内膜容受性（改善⾎血清⻩黄体酮⽔水平、改善⼦子宫内膜厚度、改善⼦子宫内膜A型率、改善PSV)HuangS.T.andChenA.P.CurrentOpinioninObstetricsandGynecology.2008,20:211–215和颜®坤泰胶囊⽤用于卵巢功能衰退的治疗思路病因病理肝肾不⾜足阴虚冲任虚弱,⾎血海空虚不能滋养精（卵）闭经/⽉月经稀发/不孕治疗思路益肾填精养⾎血坤泰补肾阴养⾎血精充⾎血旺精卵得以滋养调节、促进卵泡发育成熟Ø针对⽆无⽣生育需求的患者• 联合激素更显著改善绝经症状• 联合激素有效调整⽉月经周期Ø针对有⽣生育需求的患者• 联合激素更有效改善卵巢储备及反应性• 改善卵泡微环境,提⾼高卵泡质量及妊娠率和颜®坤泰胶囊对肾阴虚型POI患者的益处坤泰胶囊改善肾阴虚型POI患者的实验与临床机制研究华中科技⼤大学同济医学院附属同济医院⺩王世宣

教授 团队和颜®坤泰胶囊对卵巢衰⽼老加速模型⼩小⿏鼠卵巢功能保护作⽤用的机制探讨Protective

effects

and

mechanism

investigationofKuntaicapsule

ontheovarianfunction

ofa

novelmodel

withacceleratedaging

ovary民族药理学杂志ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary,JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181影响因⼦子:• ⼀一般状态情况（体⼒力、体重、卵巢重量、⽑毛⾊色及秃斑情况）• 卵巢储备（卵泡计数和AMH检测）• 卵巢内分泌功能（动情周期、E2.P）• 卵巢⽣生殖功能（妊娠率、产仔率、产仔间隔、存活率）颗粒细胞•超微结构、•抗氧化损伤能⼒力•细胞凋亡作⽤用机制观察治疗疗效评价ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary,JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181⽅方法结果显⽰示所有坤泰组SOD2的表达均超过NC组和模型对照（Mod）组#与Mod组相⽐比,#P<0.05,##P<0.01改善卵泡微环境—抗氧化ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary,JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181改善卵泡微环境—抗凋亡结果显⽰示坤泰胶囊治疗组凋亡颗粒细胞（TUNEL阳性细胞）及凋亡蛋⽩白（Bax）表达显著低于模型对照（Mod）组,抗凋亡蛋⽩白（Bcl2）表达⾼高于Mod组*与NC组相⽐比,*P<0.05,#与Mod组相⽐比,#P<0.05,##P<0.01ProtectiveeffectsandmechanisminvestigationofKuntaicapsuleontheovarianfunctionofanovelmodelwithacceleratedagingovary,JournalofEthnopharmacology195（2017）173-181临床研究和颜®坤泰胶囊治疗卵巢储备功能降低（DOR）不孕HeyanKuntaicapsuleversusdehydroepiandrosterone(DHEA)inthetreatmentofChineseinfertilitypatientswithdiminishedovarianreserve(DOR)前瞻、多中⼼心、随机、对照研究临床试验注册号:ChiCTR-TRC-13004085天津中医药⼤大学第⼀一附属医院不孕不育科天津医科⼤大学总医院⽣生殖中⼼心河北医科⼤大学第⼆二医院⽣生殖中⼼心GaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted)和颜®坤泰治疗DOR可显著提升AMH⽔水平DOR⽤用坤泰预处理3个⽉月经周期AMH显著提升本研究DOR标准:双侧窦卵泡数<5-7个或AMH⽔水平<0.5-1.1ng/mLGaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted)和颜®坤泰治疗DOR可显著提升AFC⽔水平HYKT组（n=43）:4粒/TidP<0.01DOR⽤用坤泰预处理3个⽉月经周期AFC显著提升治疗前治疗后本研究DOR标准:双侧窦卵泡数<5-7个或AMH⽔水平<0.5-1.1ng/mLGaoHui,XiaTian,MaRuihongetal.JournalofTraditionalChineseMedicine(Accepted)和颜®坤泰治疗DOR可有效提升E2⽔水平单⽤用坤泰预处理3个⽉月经周期E2⽔水