第二章 口服药物的吸收2课件

第二章口服药物的吸收1第二章口服药物的吸收2第四节剂型因素对药物吸收的影响一、固体制剂的崩解与溶出2第二章口服药物的吸收2(一)

崩解试验

崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，但固体制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。介质崩解时间普通片水≤15min薄膜衣片0.1NHCl≤30min糖衣片水≤1h肠溶衣片0.1NHCl2h不能裂缝、崩解或软化pH6.8磷酸盐缓冲液≤1h3第二章口服药物的吸收2(二)

溶出试验1、溶出度的测定

溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的一个手段。(1)测定方法转篮法(RotatingBasket)缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。桨法

(RotatingPaddle)缺点：样品可能上浮，结果重现性较差。小杯法适用于测定低剂量药品的溶出度。4第二章口服药物的吸收2(2)

溶出介质首选新鲜蒸馏水为溶出介质；其次是选择类似胃肠液的介质，如0.1NHCl，pH6.8磷酸盐缓冲液等；对一些水溶性较差的药物，有时可加适量表面活性剂，如SDS；或选择一些适宜的有机溶剂与水的复合介质。(3)

操作条件5第二章口服药物的吸收26第二章口服药物的吸收2二、剂型对药物吸收的影响

药物的剂型对药物的吸收和生物利用度有很大影响。

在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为：溶液剂>

混悬剂>

颗粒剂>胶囊剂>

片剂>

包衣片7第二章口服药物的吸收2(一)

液体制剂1、溶液剂

药物以分子或离子状态分散，在口服制剂中吸收最快，且较完全。影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用；络合物的形成以及药物的稳定性等。8第二章口服药物的吸收22、乳剂

生物利用度高，原因：乳剂中油脂可促进胆汁分泌；乳化剂可改变胃肠粘膜性质；乳剂中药物的分散程度大，这些均促进药物吸收。3、混悬剂

水性混悬剂是一种高效剂型。影响吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。9第二章口服药物的吸收2(二)

固体制剂1、散剂

散剂比表面积大，易分散，服用后不经过崩解和分散过程，吸收快，生物利用度较高。贮存中要防止吸湿。2、胶囊剂

服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较片剂，药物吸收更快。影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空胶囊的质量及贮存条件等。10第二章口服药物的吸收23、片剂

由于制备过程中加入了较多辅料以及压片时减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放-溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较大。影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗粒大小、晶型、pKa及脂溶性等。11第二章口服药物的吸收2三、制剂处方对药物吸收的影响(一)

辅料的影响

辅料不仅会改变药物的理化性质，且直接影响到制剂中药物的吸收速度和程度。1、粘合剂

注意粘合剂的用量和种类选择阿拉伯胶浆可延缓崩解溶出，而低粘度HPMC、PVP则有利于片剂的崩解溶出。12第二章口服药物的吸收213第二章口服药物的吸收22、填充剂如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物的润湿性，促进药物的溶解吸收；填充剂如对药物产生吸附作用，则可能延缓药物释放与吸收而使疗效降低。14第二章口服药物的吸收215第二章口服药物的吸收23、崩解剂

崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩解溶出效果最好。崩解剂崩解时间氢氧化铝片5%淀粉29min5%CMS-Na<1min16第二章口服药物的吸收24、润滑剂

润滑剂多为疏水性的物质，能阻止药物与胃肠液的接触，妨碍药物的润湿，延缓药物的崩解、释放和吸收。注意制剂中加入的量。17第二章口服药物的吸收218第二章口服药物的吸收25、增粘剂

溶液剂和混悬剂中常加入一些增粘剂来改善制剂的性质，当溶液粘度增加时，溶出、扩散减慢，药物的吸收降低。例：大鼠体内吸收水杨酸钠溶液>含2%MC

的水杨酸钠溶液19第二章口服药物的吸收26、表面活性剂

表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，可促进或延缓药物吸收。促进吸收：降低表面张力，

疏水药物粒子表面的润湿性溶解消化道上皮细胞膜脂质，

上皮细胞通透性延缓吸收：形成胶束，药物难以释出，

药物通过生物膜20第二章口服药物的吸收221第二章口服药物的吸收2(二)药物间及药物与辅料间的相互作用1、胃酸调节

如同时服用其他药物引起胃肠道pH改变，将影响弱酸、弱碱性药物的吸收。2、络合作用药物＋络合剂⇋药物络合物通常只有游离药物才能透过生物膜，如药物与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。例：Ca2+与四环素→难溶性络合物22第二章口服药物的吸收23、吸附作用

物理吸附(溶液中药物⇌吸附药物，可逆)吸附

化学吸附

(不可逆，对药物吸收影响大)

例：活性炭、白陶土23第二章口服药物的吸收24、固体分散作用亲水性材料作载体，↑药物溶出和吸收不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放5、包合作用

包合物是一种分子被包藏在另一分子的空穴结构内的复合物，这种结合属于物理过程(如疏水键、氢键、范德华力等作用)。24第二章口服药物的吸收225第二章口服药物的吸收2四、制备工艺对药物吸收的影响(一)混合与制粒1、混合

混合方法不同，会对药物分散表面积产生不同影响，从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药物。例：地高辛-乳糖，研磨粉碎法>溶剂分散法2、制粒不同制粒方法所得颗粒的形状、硬度等均不同，致使药物的崩解存在较大差异。26第二章口服药物的吸收2(二)压片与包衣1、压片压力大小影响片剂的孔隙率，从而影响片剂的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。有些药物的溶出速率不受压力影响，如水杨酸、阿司匹林等；有些药物的溶出速率随压力增大而减小，如苯巴比妥片剂；有些药物的溶出速率随压力增大而增大直至最大，然后又减小。27第二章口服药物的吸收228第二章口服药物的吸收22、包衣

药物吸收快慢与包衣层的厚度、包衣材料的种类以及药物的溶解性有密切关系。29第二章口服药物的吸收230第二章口服药物的吸收2第五节口服药物吸收与制剂设计一、药物的吸收特征与制剂设计三个参数描述药物的吸收特征：吸收指数剂量指数溶出指数31第二章口服药物的吸收21、吸收指数(absorptionnumber,An)

预测口服药物吸收的基本变量Peff：有效渗透系数；R：肠道半径；Tsi：药物在肠道中的滞留时间；Tabs：肠道内药物的吸收时间对某一个体，Peff和Tsi决定了An的大小。Peff<2，药物吸收不完全；Peff>2，药物能完全吸收32第二章口服药物的吸收2对于口服溶液剂

F：吸收分数

当An=1，约86%药物吸收

An>1时，吸收较完全33第二章口服药物的吸收22、剂量指数(dosenumber,Do)

评价水溶性药物口服吸收的参数M：药物剂量；V0：溶解药物所需体液体积，通常设为250ml；Cs：药物的溶解度

Do值小，吸收好，当服用相同剂量药物时，饮用较多水时吸收佳。34第二章口服药物的吸收2

如吸收过程不受溶出的限制，则

An大、Do小，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好。35第二章口服药物的吸收23、溶出指数(dissolutionnumber,Dn)

主要用于评价难溶性药物的吸收D：扩散系数；r：粒子半径；

：药物密度；Tdis：药物溶出的时间

Dn越大，药物吸收越好36第二章口服药物的吸收2综合分析这三种参数，可判断药物被吸收的可能性。当Dn值高、Do值小，吸收取决于An；当Dn、Do值均很小，溶出控制药物吸收；当Dn、Do值均很大，则Do值控制药物吸收总之：较大的An和Dn值，或较小的Do，F值较高37第二章口服药物的吸收2结论： 高通透性、较小的粒子、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在胃肠道的滞留时间等均可增加药物的吸收。38第二章口服药物的吸收2二、促进药物吸收的方法(一)提高药物溶出速度改善药物的溶出是设计速效药物制剂，提高生物利用度的主要方法。1、增加药物的溶解度(1)制成盐类(2)制成无定型药物39第二章口服药物的吸收2(3)加表面活性剂应注意其使用浓度，通常在CMC以下为宜。2、增加药物的比表面积(1)微粉化技术(2)固体分散技术40第二章口服药物的吸收2(二)加入口服吸收促进剂吸收促进剂(permeationenhancer)：是一些特异或非特异性增强药物胃肠道透过性的物质。41第二章口服药物的吸收2促药物跨细胞膜转运机制：①降低粘液粘度和弹性；②提高膜的流动性；③膜成分的溶解作用；④与膜蛋白相互作用。42第二章口服药物的吸收2促进药物细胞旁路转运机制：①增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过；②引发紧密连接处的肌动蛋白、肌球蛋白环的收缩，导致该部位空间扩展而增加通透性。43第二章口服药物的吸收244第二章口服药物的吸收2三、释药调节与剂型设计

利用制剂学手段可改变药物的释放特征而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。在设计调节释药的剂型时，首先要了解药物的胃肠道吸收特征及吸收部位，其次是剂量及临床治疗要求等因素。45第二章口服药物的吸收2(一)速释制剂

immediate-releasepreparation

指采用特殊辅料和方法制备出比普通制剂释药速率还要快的制剂。例：口崩片、口溶片、分散片46第二章口服药物的吸收2(二)缓控释制剂sustained-releaseandcontrolled-releaseprepration设计时需考虑：(1)药物的油/水分配系数应适宜，过大、过小均影响吸收(2)药物的稳定性对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的药物不适于设计口服缓控释给药系统。47第二章口服药物的吸收2(3)药物体内吸收特性主动转运或只在某一特定部位吸收的药物不宜制成普通的缓控释制剂。(4)昼夜节律

结合临床疾病发生的昼夜节律设计脉冲给药。(5)药物的运行状态通常药物服用后9~12h到达大肠，如药物在胃和小肠吸收，宜设计每12h服1次，若在大肠也有一定吸收，则可考虑设计24h服1次。48第二章口服药物的吸收2下列药物通常不适宜制成缓控释制剂：t1/2很短(<1h)或很长(>24h);一次剂量大(>0.5g)；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；临床应用时剂量需精密调节等抗生素类药物49第二章口服药物的吸收2(三)定位释药制剂为了改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下灭活或避免缓控释制剂因受胃肠道运动影响而导致吸收不完全，或为了治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降低毒副作用等，需将药物口服后直接输送到某一特定部位吸收的制剂称为口服定位给药系统。50第二章口服药物的吸收21、口服胃滞留制剂

使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长，与胃粘膜接触面积增大，提高药效。胃内漂浮型密度：释药系统<胃内容物常选亲水胶体为骨架材料，如HPMC、EC、PVP与PVA联用，制成片剂或胶囊剂。其它辅料：疏水性、密度小的酯类、脂肪醇类等受食物影响大，作用不肯定。51第二章口服药物的吸收2胃内膨胀型

胃壁粘附型

具生物粘附性的聚合物材料与胃粘液中的粘蛋白结合，使释药系统粘附在胃壁表面。材料：聚丙烯酸(Carbopol)，壳聚糖等52第二章口服药物的吸收22、口服小肠迟释制剂pH敏感型

选用不同类型的肠溶材料包衣(如EudragitL100，pH>6溶解)时控型结构：①里面为药芯(小丸)，在处方中添加有机酸；②外用非pH依赖性成膜材料包衣(如

EudragitRS)

包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对释药系统的时滞起调节作用。53第二章口服药物的吸收254第二章口服药物的吸收23、口服结肠迟释制剂与胃和小肠相比，结肠的转运时间较长，且酶的活性较低，这种生理环境对结肠定位给药较有利。应用：①局部治疗作用；②提高大分子多肽、蛋白药物的口服生物利用度。55第二章口服药物的吸收2口服结肠定位给药系统的几种类型：(1)pH敏感型

利用对pH敏感的聚合物材料包衣(如Eudragit