陈功-2010 CRC治疗进展盘点(福建会议稿件new)

2010结直肠癌

治疗进展(jìnzhǎn)盘点陈功中山大学(zhōnɡshāndàxué)肿瘤医院结直肠科2010.12共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子标志物研究进展辅助化疗(huàliáo)新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展共八十一页mCRC抗EGFR靶向治疗(zhìliáo)疗效的预测：从KRAS到BRAFAdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007B-Raf突变(tūbiàn):CRC(10%)，90％为V600E突变黑色素瘤(70%)K-Ras突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)EGFR过度表达:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasEGF-αGrb2SosEGFR*细胞增生KRAS或BRAF基因突变将导致RAS/RAF蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效KRAS与BRAF一般不同时突变共八十一页指南(zhǐnán)推荐如果KRAS基因没有突变，考虑进行BRAF基因检测共八十一页存在BRAFV600E突变的患者(huànzhě)不太可能从抗EGFR单抗中获益，尽管数据还有一些不一致共八十一页KRAS野生型患者中，BRAF突变

对西妥昔单抗联合(liánhé)伊立替康治疗具有预测作用87例KRAS基因野生型，评估BRAF

V600E突变对于西妥昔单抗联合伊立替康疗效的预测作用：无一例BRAF突变的患者对西妥昔单抗联合伊立替康的治疗有反应BRAF突变患者显示(xiǎnshì)出PFS缩短的趋势，突变患者的OS显著下降(p=0.037)RichmanSD.etal.JClinOncol2009,27:5931-5937,共八十一页BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据(shùjù)更新Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一页BRAF的疗效预测价值：CRYSTAL/OPUS数据(shùjù)更新Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一页BRAF的疗效(liáoxiào)预测价值：CRYSTAL/OPUS数据更新Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一页BRAF的疗效预测(yùcè)价值：研究Meta分析结论基于CRYSTAL/OPUS研究数据的Meta分析：BRAF是预后不良的指标：突变者疗效（OS、PFS、ORR)均显著差于野生型；BRAF不是一个很强的疗效预测因子：不应该使用BRAF来筛选(shāixuǎn)是否接受抗EGFR治疗；Bokemeyer.etal.,ASCO2010:Ab3506共八十一页共八十一页KRAS状态(zhuàngtài)与西妥昔单抗疗效：13密码子突变KRAS基因突变类型密码子突变类型12GGT→GTTGGT→AGTGGT→GATGGT→TGT13GGC→GAC61CAA→CAT肿瘤患者中KRAS突变主要(zhǔyào)发生在12和13密码子；12密码子突变最常见1：结直肠癌：79%胰腺癌：75-95%NSCLC：90%小部分KRAS突变患者对EGFR单抗治疗有效；体外实验发现13密码子突变者其细胞转化活性较12密码子突变者弱2；Catalogueofsomaticmutationsincancer.http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/.AccessedJanuary15,2010.GuerreroS,etal.CancerRes.2000;60(23):6750-6756.共八十一页CRC患者(huànzhě)KRAS13密码子突变：p.G13Dp.G13D：GGC→GAC（甘氨酸→天门冬氨酸移位突变）荟萃分析(fēnxī)资料：7个临床实验的化疗耐药的CRC患者774例CO.17,BOND,MABEL,EMR202600,EVEREST,BABEL,SALVAGE±CetuximabKRAS总突变率40%，其中14.5%为p.G13DW.D.Roock,JAMA.2010;304(16):1812-1820共八十一页CRC患者(huànzhě)KRAS13密码子突变：p.G13DW.D.Roock,JAMA.2010;304(16):1812-1820KRAS突变治疗nOS(m)HRPPFS(m)HRPp.G13D+Cetuximab327.60.5.0054.00.51.004-Cetuximab135.71.9其他突变+Cetuximab1955.71.070.711.90.930.96-Cetuximab694.71.8野生型+Cetuximab34510.10.60<.0014.20.42<.001-Cetuximab1135.01.9共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展年龄(niánlíng)与疗效XELOX获认可抗EGFR靶向治疗在辅助化疗中的价值：N0147直肠癌治疗进展晚期治疗新进展共八十一页老年人的辅助(fǔzhù)化疗：ACCENT数据JacksonMcCleary,etal.ASCO2009.Ab.40106个试验，12,669例，17%>70岁辅助治疗(zhìliáo)新方案vs5-FU/LV共八十一页MOSAIC:不同年龄(niánlíng)患者的DFSMOSAIC最终结果

FOLFOX4vs.LV5FU2的疗效优势(yōushì)并未在年龄≥65岁的患者身上体现Andréetal.JClinOncol2009;27:3109–3116预测因子(n)危害比(95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4总体年龄≥65(463)<65(884)治疗推荐的更改：70岁以上老年人辅助化疗不应使用奥沙利铂？法国、德国，PETACC-8共八十一页NO16968基于年龄(niánlíng)的DFS亚组分析3年DFSHR(95%CI)XELOX5-FU/LV<65vs.≥65岁<65岁,n=114272%69%0.80(0.65,0.98)≥65岁,n=74468%62%0.81(0.64,1.03)<70vs.≥70岁<70岁,n=147772%69%0.79(0.66,0.94)≥70岁,n=40966%60%0.87(0.63,1.18)年龄和治疗交互分析,p值0.6222ITT人群(rénqún)Haller,etal.ASCOGI2010分析与解读

亚组分析表明，年龄与治疗交互分析P＝0.6222，表明XELOX疗效和年龄无关，老年患者同样可以从XELOX治疗中明显获益≥65岁和≥70岁的老年患者3年DFS的风险比（HR）均小于1。共八十一页MOSAIC：≥70岁亚组分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一页MOSAIC：≥70岁亚组分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一页MOSAIC：≥70岁亚组分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一页MOSAIC：≥70岁亚组分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一页MOSAIC：≥70岁亚组分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522共八十一页NO16968与ACCENT的比较(bǐjiào):2010ASCOHR(95%CIs)*DFSOSACCENT分析<70岁,n=38770.77(0.68,0.86)0.81(0.71,0.93)≥70岁,n=7031.04(0.80,1.35)1.18(0.90,1.57)年龄和治疗交互分析,p值0.0160.037NO16968<70岁,n=14770.79(0.66,0.94)0.86(0.69,1.08)≥70岁,n=4090.87(0.63,1.18)0.94(0.66,1.34)年龄和治疗交互分析,p值0.62220.7065分析与解读

从两个(liǎnɡɡè)研究的对比分析中可以看出，ACCENT分析P值有意义表明年龄和治疗之间具有相关性，而NO16968研究P值无意义表明年龄和治疗之间不具有相关性，老年患者同样可以从XELOX治疗中明显获益。Haller,etal.ASCO2010Ab3521共八十一页老年人辅助(fǔzhù)化疗：小结在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用(shǐyòng)奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用FOLFOX还是使用XELOX）确实值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子标志物研究进展辅助化疗新进展年龄与疗效XELOX获认可抗EGFR靶向治疗(zhìliáo)在辅助化疗中的价值：N0147直肠癌治疗进展晚期治疗新进展共八十一页XELOX带来的生存(shēngcún)获益得到维持并岁时间推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年Δ3年DFS改善(gǎishàn):4.5%XELOX 5-FU/LV 3-年

DFSITT人群Halleretal.ESMO/ECCO200970.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFSΔ4DFS改善:6.1%5-年

DFS59.8%66.1%Δ5年DFS改善:6.3%共八十一页FOLFOX:首选(shǒuxuǎn);FLOX:1类;XELOX:2A类;XELOX:结肠癌辅助化疗(huàliáo)的新标准，NCCN推荐共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子标志物研究进展辅助(fǔzhù)化疗新进展年龄与疗效抗EGFR靶向治疗在辅助化疗中的价值：N0147直肠癌治疗进展晚期治疗新进展共八十一页靶向治疗：正在(zhèngzài)进行的辅助化疗试验抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+Cetuximab共八十一页NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一页NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一页NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一页NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一页NO147:Cetuximab在Ⅲ期结肠癌AT中的价值(jiàzhí)Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507共八十一页抗EGFR治疗(zhìliáo)在AT中的价值：错误的标靶？！早期肿瘤的生物学特性不同于晚期疾病；Cetuximab对微转移(zhuǎnyí)病灶的作用机制和活性也许不同于Ⅳ期疾病；CRC细胞转移过程中存在EMT(上皮间质迁移)，使得EGFR不是此过程的主要标靶Weiner.ASCO2010.Discussion共八十一页细胞进入EMT状态(zhuàngtài)时，EGFR还是靶点吗?癌细胞EMT原发瘤转移过程形成转移灶EGFR药物(yàowù)治疗靶点共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子(fēnzǐ)标志物研究进展辅助化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展共八十一页术前CRT：短程(duǎnchénɡ)/长程无区别N=326，澳大利亚/新西兰25个中心距肛缘≤12cm，ERUS/MRI:T3Nx术前CRT：短程：RT25Gy/5F,1周内；次周手术(shǒushù)；术后6个月辅助化疗；长程：RT50.4Gy,1.8Gy/F,5.5周内；同期5-FU225mg/m2/天；4-6周手术；术后4个月辅助化疗；3年局部复发率5年无远处复发生存率

5年总生存%△LRP%HRP%HRP短程7.53.1%0.24720.960.85740.560.89长程4.46970Ngan,etal.ASCO2010Ab#3509共八十一页uT2直肠癌，CRT后局部切除(qiēchú)：Z6041试验N=90，美国试验(shìyàn)ERUS:T2N0术前CRT：RT:5d/w×5w;共54Gy（后减为50.4Gy）CT：Xeloda825mg/m2,Bid,d1-d14,d22-d35；（后减为725）奥沙利铂50mg/m2mW1,W2,W4,W5局部切除Garcia-Aguilar,etal.ASCO2010Ab#3510Week1Week2Week3Week4Week5放疗卡培他滨奥沙利铂共八十一页uT2直肠癌，CRT后局部切除(qiēchú)：Z6041试验疾病特征(tèzhēng)：原发瘤大小：2.9cm±0.8距肛缘距离：5.0cm±2.0结果pCR:44%(36/87)(原方案46%vs减量方案40%)降期(ypT0-1)：64%(52/87)进展(ypT3)：6%(5/87)Garcia-Aguilar,etal.ASCO2010Ab#3510共八十一页局部进展(jìnzhǎn)期直肠癌：哪些不需要术前CRT？病例特征：ERUS/MRI:T2N0,T3N0/+；未接受术前CRT而直接手术者目的：术前CRM（环周切缘）能否甄别(zhēnbié)不需新辅助治疗的患者群体？Roda,etal.ASCO2010Ab#3512直肠系膜筋膜精囊腺闭孔内肌共八十一页局部(júbù)进展期直肠癌：哪些不需要术前CRT？病例特征：ERUS/MRI:T2N0,T3N0/+；未接受术前CRT而直接手术者结果(jiēguǒ)：术前CRM是独立预后指标CRM>2mm者，LR<5%，可以考虑直接手术，无需CRTRoda,etal.ASCO2010Ab#3512共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子(fēnzǐ)标志物研究进展辅助化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展靶向治疗维持治疗/间歇治疗XELIRI渐受关注肝转移的局部治疗共八十一页COIN研究(yánjiū)(III期)：Cetuximab±

XELOX/FOLFOX主要终点(zhōngdiǎn):OS优效性（K-ras野生型患者）Continuous*XELOX

orFOLFOXArmARFirst-linemCRC

(n=2445)ArmBContinuousXELOX

orFOLFOX+

cetuximabArmCIntermittent**

XELOXorFOLFOXMRC-sponsoredstudysupported

byMerck(109UK/IrishHospitals)65%XELOX;35%FOLFOX

(patient/physicianchoice)Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)共八十一页COIN试验(shìyàn)：OS/PFS无获益Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502共八十一页COIN试验(shìyàn)：部分亚组有获益Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502共八十一页COIN试验：CapeOx化疗(huàliáo)组毒性增加Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502共八十一页COIN试验(shìyàn)：结论Maughan,etal.ASCO2010Ab#3502Maughan教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案。新型的生物制剂需要与合适(héshì)的基础化疗方案联合才能有临床获益。共八十一页COIN研究(yánjiū)中，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX或XELOX)未能达到主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用化疗方案，这也许是2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因。共八十一页NORDICVII:FLOX±西妥昔单抗III期研究(yánjiū)持续性FLOX(n=156)[KRASWT=97]间断性FLOX+

西妥昔单抗(n=184)

[KRASWT=109]持续性FLOX+

西妥昔单抗(n=194)[KRASWT=97]既往未曾(wèicéng)治疗的转移性结直肠癌患者

(n=566)RA组B组C组Tveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)主要研究终点PFS次要研究终点ORR,OS,QoL,安全性等共八十一页NORDICVII研究(yánjiū):ITT患者PFS和OSTveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20) 0 6 12 18 241.00.80.60.40.20OSestimateTime(months) 185 135 68 15 194 143 59 12

187 133 64 14BvsA:HR=1.06;p=0.67CvsA:HR=1.03;p=0.79A组(没有(méiyǒu)cet);中位:20.4

B组(cet);中位:19.7

C组(cet);中位:20.3A组(没有cet);中位:7.9

B组(cet);中位:8.3

C组(cet);中位:7.3PFSestimate 0 12 24 36 48 185 124 46 15 9 194 137 62 20 2

187 120 37 12 2Time(months)1.00.80.60.40.20BvsA:HR=0.89;p=0.31PFSOS共八十一页NORDICVII:不同(bùtónɡ)KRAS状态的OSTime(months) 0 12 24 36 48Time(months)Tveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)OSestimateOSestimate1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20 58 47 23 5 72 55 23 4

65 51 20 5 97 72 38 9 97 70 29 7

109 73 44 9 0 12 24 36 48BvsA:HR=1.14;p=0.66CvsA:HR=1.08;p=0.67KRASWTKRASMTBvsA:HR=1.03;p=0.89CvsA:HR=1.04;p=0.84A组(没有(méiyǒu)

cet);中位:20.4

B组(cet);中位:21.1

C组(cet);中位:20.5A组(没有cet);中位:22.0

B组(cet);中位:20.1

C组(cet);中位:21.4KRAS野生型患者使用西妥昔单抗治疗相对于化疗单用，OS未见延长，数值上甚至缩短。共八十一页A组(nocet)B组(cet)NORDICVII:不同(bùtónɡ)KRAS状态的PFSTime(months)Time(months) 0 6 12 18 24PFSestimate1.00.80.60.40.20PFSestimate1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 58 41 12 6 3 72 55 26 11 2 97 70 29 9 6 97 65 34 9 0

KRASWTKRASMTTveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)组A(nocet)组B(cet)HR=1.07p=0.66HR=0.71p=0.077.98.77.89.2共八十一页NORDICVII:分析(fēnxī)与解读研究表明西妥昔单抗联合FLOX治疗时，未获得额外的临床获益，KRAS状态未能预测西妥昔单抗联合FLOX治疗的疗效。这是继COIN研究之后，第二个西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案的III期研究，研究依然(yīrán)未能达到主要终点。NORDICVII研究提示转移性结直肠癌治疗中，奥沙利铂可能不是西妥昔单抗一个很好的联合药物。Tveit,etal.ESMO2010(AbstractLBA20)共八十一页西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010;4.Douillard,etal.JCO2010NORDICVII:分析与解读(jiědú)

EGFR抑制剂的一线疗效共八十一页HORIZONIII:cediranibvs安维汀III期研究(yánjiū)试验(shìyàn)组:mFOLFOX6+cediranib

(n=709)对照组:

mFOLFOX6+安维汀

(n=713)既往未曾治疗的转移性结直肠癌患者(n=1,422)RSchmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)主要研究终点PFS(非疗效性)次要研究终点OS,ORR,安全性等共八十一页HORIZONIII:PFSSchmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)709591454296132592210771360147231914064221240PFSestimate00.20.40.60.81.06121824mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安维汀Time(months)9.910.3391521非劣效性评价:HR=1.10(95%CI0.97–1.25);p=0.1190,需要(xūyào)达到<1.2边缘，未达到

共八十一页HORIZONIII:OSSchmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)Time(months)0OSestimate00.20.40.60.81.036912152127331824307097136606125594142419328414760146666185613892257729213958521.322.8mFOLFOX6+cediranibmFOLFOX6+安维汀HR=0.94

p=0.5459共八十一页HORIZONIII:安全性结果(jiēguǒ)Grade≥3AEsoccurringin

>5%ofpatients,%mFOLFOX6+cediranib

(n=705)mFOLFOX6+安维汀

(n=704)中性粒细胞减少31.823.6腹泻13.85.8乏力7.84.8高血压7.04.1神经病变7.29.7感觉神经病变5.85.3Schmoll,etal.ESMO2010(Abstract580O)共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子标志物研究进展辅助(fǔzhù)化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展靶向治疗维持治疗/间歇治疗XELIRI渐受关注肝转移的局部治疗共八十一页维持/持续化疗(huàliáo)：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一页维持/持续(chíxù)化疗：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一页维持(wéichí)/持续化疗：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一页维持/持续化疗(huàliáo)：MACRO试验Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一页维持/持续化疗(huàliáo)：MACRO试验最终未达非劣效性终点(zhōngdiǎn)值不值？3周的PFS受损毒性减轻、QOL提高Tabennero,etal.ASCO2010Ab#3501共八十一页间歇(jiànxiē)/持续化疗：COIN试验Adams,etal.ASCO2010Ab#3525共八十一页间歇/持续化疗(huàliáo)：COIN试验间歇化疗(huàliáo)并未带来明显的OS受损；19.6vs19.010周的CFIAdams,etal.ASCO2010Ab#3525共八十一页间歇(jiànxiē)/持续化疗：COIN试验Adams,etal.ASCO2010Ab#3525亚组分析(fēnxī)：基线血小板计数升高者不适合CFI；17.9vs13.3可能原因是细胞因子活化增强了疾病侵袭性，而该群体对治疗更敏感；共八十一页讲座(jiǎngzuò)提纲分子标志物研究进展辅助(fǔzhù)化疗新进展直肠癌治疗进展晚期治疗新进展靶向治疗维持治疗/间歇治疗XELIRI应用渐受关注肝转移的局部治疗共八十一页含FU的方案(fāngàn)5-FUXELODAOxaliplatinFOLFOX√XELOX√IrinotecanFOLFIRI√XELIRI?共八十一页mCRC一线治疗XELIRI方案研究(yánjiū)总结研究方案分期EORTC40015（提前终止）XELIRI±celecoxibFOLFIRI±celecoxibIII期BICC-CFOLFIRI±安维汀mIFL±安维汀XELIRIIII/II期CAIRO希罗达(1st)→依立替康（2nd）→XELOX(3rd)XELIRI(1st)→XELOX(2nd)III期AIO0604/ML18405XELIRI＋安维汀XELOX＋安维汀II期ACCORD13(MEXICO