吡仑帕奈治疗成人癫痫的中国专家共识2024（附图表）

吡仑帕奈治疗成人癫痫的中国专家共识2024(附图表)癫痫是世界最常见的神经系统疾病之一，影响全世界各个年龄段的患者约5000万[1],而中国至少有1000万左右的癫痫患者，每年新发患者约50万[2]。2017年调查结果显示我国11家三级综合医院门诊的癫痫患者中74.9%为成人，平均年龄为27.5岁，最常见的病因是160万伤残调整生命年(Disability-adjustedlifeyear,DALY),占全球的12%,东亚地区的95%[4]。癫痫患者每年经济负担5253元，占中国人均国民生产总值的31.4%[5]。癫痫患者死亡的风险约为药物治疗依然是癫痫首选和主要的治疗策略。根据发作类型和综合征分类选择抗癫痫发作药物(Antiseizuremedications,ASMs)是目前在中国有近20种ASMs。传统药物如卡马西平、丙戊酸等不良反应明显(如皮肤过敏、肝损伤、心血管不良反应等)[10]。第二代-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid,AMPA)AcademyofNeurology,AAN)/美国癫痫协会(AmericanEpilepsySociety,AES)癫痫指南[13]所述证据评级方法(表1)对研究证据进价值观与偏好、成本与资源耗费等因素，并参考国际抗癫痫联盟会、苏格兰学院间指南网络(ScottishIntercollegiateGuidelines经两轮专家组面对面讨论修改后，结合Delphi法，由102位中国抗家投票完全同意+同意比例>75%表示对该推荐意见达成共识。最终16I级同，或者对差异进行适当的统计调整。符合a.隐蔽分配；b.明确定义的主要终点；c.明确定义的排除/纳入标准；d.充分考虑脱落的情况(至少80%的入组受试者完成研究),具有足够低的交又数量以减少可能的偏倚；e.对于非劣效性或等效性试验需要证明一种或两种药物的有效性，则还需要以下内容：1.作者通过定义等效性或非劣效性的阀值明确说明要排除的具有临床意义的差异；量调整与之前证明有效的方法相似);3.入排标准以及终点与之前确定标准治疗疗效的研究终点相4.对研究结果的闲释基于方案分析，该分析需考结果测量独立得出的“1、Ⅱ或Ⅲ类研究以外的研究，包括共识或专家意见中枢神经系统兴奋性/抑制性神经递质不平衡是癫痫的主要发病机基丁酸(Gamma-aminobutyricacid,GABA)和谷氨酸(Glutamate,Glu)[17]。Glu受体的表达和/或功能上调被认为与癫痫发作有关。Glu受体分为离子型和代谢型，前者又包括AMPA受体、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体和红藻氨酸(Kainate,受体拮抗剂，通过非竞争性结合突触后膜AMPA受体，阻断Glu递质的兴奋作用，发挥抗癫痫发作的作用[20]。2012年，吡仑帕奈在全球成人和4岁及以上儿童癫痫局灶性发作(伴有或不伴有进展为双侧强直阵挛发作)的单药或添加治疗、成人和12岁及以上儿童癫痫原发性全多项国内外真实世界研究均证实吡仑帕奈可以作为初始单药治疗 (NCT03201900)为一项单臂Ⅲ期研究，观察89例吡仑帕奈单药治疗局灶性发作或局灶起源进展为双侧强直-阵挛发作(Focaltobilateraltonic-个月的癫痫无发作率分别为63.0%(4mg/d)和74.0%(4mg/d或真实世界观察性研究中，70例FOS患者(56例成人)经吡仑帕奈单药治疗6、12个月的保留率分别为78.6%和70.0%,癫痫无发作率分别为69.84%和65.08%[25](Ⅲ级证据)。吡仑帕奈作为成人FOS添加治疗药物在2018年AAN/AES指南难治性FOS患者50%有效率[RR=1.67,95%CI(1.43,1.95)]75%有效率以及无发作率分别可达59.5%、45.3%、和18.4%[27](Ⅱ级证据)。中国开展一项IV期研究显示，在≥12岁的159例FOS伴达67.9%,无发作率达30.5%,FBTCS无发作率达76%[28](Ⅲ级证据)。盲安慰剂对照研究(304/305/306)的事后分析显示在1480例≥12岁FOS患者中，基线时服用1种ASMs的患者比基线时服用3种ASMs的患者更有可能减少癫痫发作频率(P<0.02),并提高50%有效率(P<0.02)[29](Ⅱ级证据)。专家共识意见一：推荐吡仑帕奈可作为FOS,尤其是伴有FBTCS患者的初始单药基于多项I级证据，吡仑帕奈被2022年NICE指南推荐作为GTCS研究)共纳入162例≥12岁GTCS患者，吡仑帕奈组癫痫发作次数减少50%以上的比例显著高于安慰剂组(64.2%vs.39.5%,P=0.0019),并且在维持治疗期间，吡仑帕奈组GTCS达到无发作的比例也显著高于安慰剂组(30.9%vs.12.3%,P=0.0042)[30](I级证据)。中国人群的Ⅲ期双盲开放标签研究显示：吡仑帕奈治疗后GT频率下降的中位百分率和下降50%以上的患者比例均显著优于安慰剂组，分别为61.1%vs.33.3%和82.6%vs.37.9%[31](Ⅱ级证据)。3.2.2肌阵挛发作和/或失神发作成人肌阵挛发作及失神发作发生率较低，部分参考青少年人群研究挛发作[32]。PERMIT研究为来自17个国家44项研究汇总的真实世界研究，共包含156例有肌阵挛发作的患者，对142例患者的有效性治疗12个月时缓解率和癫痫无发作率分别为89.5%和68.8%,最后一次随访时分别为85.9%和63.4%[33](Ⅲ级证据)。一项事后分析显示163例年龄≥12岁有肌阵挛和/或失神发作的特发性全面性癫率分别为16.7%和13.0%(肌阵挛发作)及22.2%和12.1%(失神发作)[34](Ⅱ级证据)。虽然，成人癫痫综合征并不常见，但伴海马硬化的内侧颞叶癫痫性海马区AMPA受体表达增强，因此AMPA受体拮抗剂可能对内侧颞帕奈作为首个添加药物对MTLE-HS的疗效：在治疗3个月时，20例患者中有14例癫痫发作频率降低≥50%,其中6例达到无发作；6例患者改为吡仑帕奈单药治疗后有5例未再发作；而将吡仑帕奈作为晚期添加治疗的17例患者中仅23.5%达到癫痫发作频率降低≥50%,且没有患者达到无发作[36](Ⅲ级证据)。推荐吡仑帕奈可以作为MTLE-HS患者术前治疗药物使用。睡眠相关癫痫(Sleeprelatedepilepsy,SRE)可增加癫痫患者死亡风险，充分控制睡眠期间的癫痫发作，特别是GTCS,可降低癫痫不痫综合征，以睡眠期间发生“过度运动”为主要特征[38]。一项回顾性研究纳入经吡仑帕奈添加治疗的14例耐药SHE患者，结果显示10例对吡仑帕奈治疗有效，其中6例(60%)无发作时间超过6个月，吡仑帕奈使用的平均时长为(24.6±15.7)个月[39](Ⅲ级证据)。一项意大利多中心研究纳入了49例年龄在(36.6±15.6)岁的各疗无效的患者仍然有效[41](Ⅲ级证据)。癫痫持续状态(Statusepilepticus,SE)的发病率为每年10/10万～20/10万，其中12%～48%的病例会形成难治性癫痫持续状态治性癫痫持续状态(Super-refractorystatusepilepticus,SRSE)[42,43]。SRSE的3个月死亡率高达36%[44]。一项纳入21项研究系统评价，共涉及368例11月龄～99岁的SE患者。大多数为RSE(n=220)和SRSE(n=70),病因(n=218)相关，在吡仑帕奈之前使用的ASMs和/或麻醉剂的数量为1～13种，汇总结果显示共有119例(36.6%)经吡仑帕奈(2~36mg)治疗后有效(达到≥50%有效率)[45](Ⅲ级证据)。推荐吡仑帕奈用于SE/RSE的添加治疗，对于多种ASMs治疗失进行分类有助于个体化地针对病因选择更合适ASMs治疗。与其它ASMs不同的是，吡仑帕奈作为非竞争性AMPA受体拮抗剂，除了对3.5.1脑肿瘤相关癫痫统评价纳入8项吡仑帕奈添加治疗脑肿瘤相关癫痫(Brain50%的患者比例为86.4%(89/103),所有患者中45%(50/111)BTRE患者，在12个月随访结束时，50%有效率(癫痫发作频率降低≥50%)为66.6%,其中25%患者达到癫痫无发作，纳入符合方案分析集中的21例患者50%有效率为90.4%,其中33.3%无癫痫发event,SAE),总体耐受性良好[48](Ⅲ级证据)。目前相关研究主梗死体积、脑水肿、神经元凋亡以及促炎细胞因子表达等，并通过证据)。2024年发表的一项回顾性研究纳入了58例卒中后癫痫 (Post-strokeepilepsy,PSE)患者，其中13例接受了吡仑帕奈单药治疗，45例接受了添加治疗。6个月的随访结果显示：吡仑帕奈在3、6个月时的保留率分别为94.8%和84.5%。其中添加治疗组中，3、6个月有效率分别为66.7%和78.6%,而单药治疗组的有效率分别为80.0%和85.7%。总体癫痫发作频率降低≥50%的比率在3、6个月分别为69.1%和79.6%[54](Ⅲ级证据)。癫痫发作。两篇病例分别报道了一例26岁抗NMDA受体脑炎女性患者及一例62岁抗AMPA受体脑炎男性患者添加吡仑帕奈后癫痫发作和异常行为迅速消失[56,57](IV级证据)。推荐吡仑帕奈用于AE相关癫痫发作。引起突触损伤和功能障碍。Ca2+通透性AMPA受体亚型的过度激活能数目和功能异常可能是导致AD发生的重要环节之一[59,60]。但应道一例患有严重AD痴呆、伴精神症状和难治性肌阵挛性癫痫的89岁[61](IV级证据)。吡仑帕奈可能有助于控制AD相关癫痫，但有必要随着对癫痫的不断了解，癫痫共患病也成为了关注的重点，69.9%的癫痫患者有一种或多种共病，癫痫患者的共病率是一般人群的8倍癫痫的发作可导致患者出现睡眠结构紊乱与睡眠前瞻性真实世界研究显示：吡仑帕奈单药治疗SRE患者的癫痫无率显著高于非SRE组，治疗依从性也更高[65](Ⅲ级证据)。一项评示：与其它ASMs相比吡仑帕奈可以降低失眠发生率[66,67](Ⅲ级证据)。2020年发表的一项前瞻性开放标签研究发现：吡仑帕奈添加开始后的苏醒时间和N3睡眠阶段的持续时间均得到显著改善[68](Ⅲ级证据)。推荐吡仑帕奈作为共病睡眠障碍或伴有夜间发作的癫痫患者的一线3.6.2癫痫共病认知障碍认知功能障碍是癫痫常见并发症。临床实践中应尽量选用不损害认知功能的ASMs。一项RCT评价了添加吡仑帕奈对FOS患者认知功能[69](I级证据)。一项系统综述纳入9项研究241例添加吡仑帕奈治疗的癫痫患者(54%为成人),通过客观标准化神经心理学测量评估认知恶化或改善[70](Ⅲ级证据)。吡仑帕奈对总体认知功能的影响是中性的，没有系统性认知恶化或3.6.3癫痫共病偏头痛偏头痛与癫痫两者都和神经递质介导的神经元过度兴奋、突触传递中兴奋性(Glu释放过多)和抑制性(GABA水平降低)信号之间的不平衡以及离子通道功能障碍有关。吡仑帕奈通过非竞争性拮抗AMPA究观察了吡仑帕奈对癫痫合并偏头痛的影响，27例使用吡仑帕奈联合治疗的患者在6、12个月随访时不仅癫痫发作显著减少，而且偏头痛发作和每月使用止痛药物次数也显著减少[72](Ⅲ级证据)。仑帕奈可引起剂量相关的不良反应。Ⅲ期临床研究304/305/306汇应为头晕(4、8和12mg组分别为16%、32%和43%,安慰剂组为9%)、嗜睡(9%、16%和18%,安慰剂组为7%)、疲劳(8%、8%和12%,安慰剂组为5%)、易激惹(4%、7%和12%,安慰剂组为3%)、恶心(3%、6%和8%,安慰剂组为5%)和跌倒(2%、5%和10%,安慰剂组为3%)[73](Ⅱ级证据)。不良反应多出现在滴定良反应导致停用的患者比例为0.4%[74](Ⅲ级证据)。因此，美国FDA在2016年5月19日更新吡仑帕奈说明书，增加了接和停药后注意监测[75]。对3项注册研究(304/305/306)进行开放标签长期随访发现(307研究),1216例患者随访3年共有47例(3.9%)患者发生精神SAE(其中10例患者有超过一种不同精神SAE);12例 (1.0%)患者发生攻击行为(包括攻击行为和攻击行为加重),6例(0.5%)出现精神障碍和自杀意念；情感性障碍、抑郁和自杀企图各发生4例(0.3%),妄想症3例(0.2%);2例(0.2%)患者出现异常行为、及12例出现攻击行为SAE的患者中，分别有20例(42.6%)及6例(50%)既往均存在精神疾病史[74](Ⅲ级证据)。头晕、嗜睡、易激惹是吡仑帕奈的常见不良反应，建议低起始剂量(≤2mg)、缓慢加量(间隔≥2周),以降低不良临床医生决定使用吡仑帕奈时，应充分评估患者既往是否存在任何诱导或抑制肝细胞色素P450酶(CytochromeP450),导致有害的肝CYP3A4(CytochromeP4503A4)和CYP3A5(CytochromeP4503A5)酶代谢，其代谢产物70%经肠道排泄，30%经肾排泄，血浆半衰期约为105h,每日一次的使用方法可以提高老年患者治疗依从性入394例(5.9%)≥65岁老年癫痫患者，在老年FOS人群中的12个月有效率优于总体人群[74.2%(112/151)vs.54.6%(998/1829)];不同年龄组不良事件发生率无统计学差异，但随着晕、嗜睡及站立不稳/共济失调比例更高(>5%)[77](Ⅲ级证据)。回顾性观察性研究(FYDATA)同样发现年龄≥65岁的患者(n=25)比年龄≤65岁的患者(n=439)有效率更高[78](Ⅲ级证据)。较男性患者降低17%(0.605L/hvs.0.730L/h),使女性患者中数据[80,81]。由欧洲发起的国际妊娠登记中截至2023年11月共登记2例吡仑帕奈单药及36例吡仑帕奈添加治疗的妊娠女性，但未报的数据，截至2018年8月31日90例接受吡仑帕奈治疗过的女性共产生96次怀孕，其中71例已报告结局：43例达到足月妊娠，28例未足月[人工流产18例、自然流产6例、不完全自然流产2例、早产1例、死产1例(法洛四联症)],失访18例，仍在进行中7例。其中5例出现不良事件，两名婴儿Apgar评分低(没有同时使用其它